ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування
лікарського засобу

TAСИГНА

(TASIGNA®)

Склад:

діюча
речовина: 1 капсула містить
165,45 мг нілотинібу гідрохлориду моногідрату, що відповідає 150 мг  нілотинібу безводної основи; або 220,6 мг
нілотинібу  гідрохлориду моногідрату, що
відповідає 200 мг нілотинібу безводної основи;

допоміжні речовини: лактози
моногідрат, кросповідон, полоксамер 188, кремнію діоксид колоїдний безводний,
магнію стеарат, желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий
(Е 172), для капсул по 150 мг – заліза оксид червоний (Е 172), заліза
оксид чорний (Е 172).

Лікарська
форма. Капсули
тверді.

Основні
фізико-хімічні властивості:

капсули по 150 мг
– червоні непрозорі  капсули із чорним
аксіальним написом «NVR» і «BCR», що містять порошок від білого до жовтуватого
кольору;

капсули по
200 мг – світло-жовті непрозорі капсули із червоним аксіальним написом
«NVR» і «TKI», що містять порошок від білого до жовтуватого кольору.

Фармакотерапевтична
група. Антинеопластичні
засоби. Інгібітори протеїнкінази.

Код АТX L01X E08.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм
дії.

Нілотиніб –
потужний і селективний інгібітор активності тирозинкінази Abl онкопротеїну      Bcr-Abl, що діє в клітинних лініях і в
первинних позитивних за філадельфійською хромосомою лейкемічних клітинах.
Препарат міцно зв’язується в ділянці зв’язування АТФ, формуючи таким чином
потужний інгібітор дикого типу Bcr-Abl, і зберігає активність проти 32 із 33
резистентних до іматинібу мутуючих форм Bcr-Abl. Унаслідок такої біохімічної
активності нілотиніб вибірково інгібує проліферацію і індукує апоптоз у
клітинних лініях і в первинних позитивних за філадельфійською хромосомою
лейкемічних клітинах, отриманих у пацієнтів з хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ).
На моделі ХМЛ у мишей після перорального введення тільки нілотинібу спостерігалося
зменшення пухлинної маси і подовження тривалості життя.

Фармакодинамічні
ефекти.

Нілотиніб впливає
трохи або не впливає на більшість інших досліджених протеїнкіназ, включаючи
серинпротеїнкіназу (Src), за винятком тромбоцитарного чинника росту (PDGF),
рецептора тирозинкіназної активності (Kit CSF-1R, DDR) і ефринрецепторних
кіназ, які препарат інгібує при концентраціях, що досягаються після
перорального застосування в терапевтичних дозах, рекомендованих для лікування
ХМЛ (див. таблицю нижче).

Кіназний
профіль нілотинібу (фосфорилювання IC50 нМ)

Bcr-Abl

PDGFR

KIT

20

69

210

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Після перорального застосування нілотинібу пікова концентрація
досягається протягом 3 годин; абсорбція становить приблизно 30 %. При застосуванні  разом з їжею Сmax і площа під
кривою залежності концентрації нілотинібу в сироватці від часу (AUC) порівняно
з такими при застосуванні натще збільшується на 112 % та 82 % відповідно. При
застосуванні нілотинібу через 30 хвилин або 2 години після їди біодоступність
нілотинібу збільшується на 29 % та 15 % відповідно. Абсорбція нілотинібу
(відносна біодоступність) може знижуватися приблизно на 48 % і на         22 % у пацієнтів, які перенесли,
відповідно, тотальну гастректомію або часткову резекцію шлунка.

Розподіл.

Співвідношення нілотинібу в крові/плазмі становить 0,71. Зв’язування з
білками плазми крові, виходячи з даних, отриманих в експериментах in vitro, становить приблизно 98 %.

Біотрансформація.

Основними шляхами метаболізму є окислення та гідроксилювання. Основний
циркулюючий в сироватці крові компонент представлений нілотинібом. Жоден з
метаболітів не відіграє істотної ролі у фармакологічній активності нілотинібу. Нілотиніб
головним чином метаболізується CYP3A4, можливо частково – CYP2C8.

Виведення.

Після разового застосування здоровим добровольцям нілотинібу, міченого
радіоактивним ізотопом, більше 90 % дози виводилось протягом 7 днів, переважно
з калом (94 % дози). Вихідний препарат становив 69 % дози.

Уявний період напіввиведення, що розраховувався для фармакокінетики
багатократної дози при щоденному застосуванні, становив близько 17 год.
Вираженість варіабельності фармакокінетики нілотинібу у різних пацієнтів
коливається від помірної до високої.

Лінійність/нелінійність.

Експозиція нілотинібу
в рівноважному стані дозозалежна з менше ніж дозопропорційним підвищенням
системної експозиції при дозуванні, що перевищує 400 мг один раз на добу.
Добова сироваткова експозиція нілотинібу при застосуванні в дозі 400 мг
двічі добу в рівноважному стані була на 35 % вища, ніж за умови застосування
800 мг один раз на добу. Системна експозиція (AUC) нілотинібу в рівноважному
стані при дозуванні 400 мг двічі на добу була приблизно на 13,4 % вище,
ніж при застосуванні 300 мг двічі на добу. Середня залишкова  і
максимальна  концентрації  нілотинібу
впродовж  12  місяців
були  приблизно  на 15,7 % і на 14,8 % вищими після
застосування 400 мг двічі на добу порівняно з такими при застосуванні
300 мг двічі на добу. Значущого збільшення експозиції нілотинібу при
підвищенні дози з 400 мг двічі на добу до 600 мг двічі на добу не
відмічалось.

Рівноважний стан
досягався переважно на 8-й день. Підвищення плазмової експозиції нілотинібу між
першою дозою та рівноважним станом було приблизно 2-кратним при застосуванні 1 раз
на добу та 3,8-кратним при застосуванні препарату 2 рази на добу.

Дослідження
біодоступності/біоеквівалентності

Доведено, що
однократна доза 400 мг нілотинібу, 2 капсули по 200 мг, за умови, що вміст
кожної капсули був висипаний в одну чайну ложку яблучного пюре, була
біоеквівалентною однократній дозі двох закритих капсул по 200 мг.

Доклінічні
дані з безпеки.

Нілотиніб вивчали
в ході досліджень фармакологічної безпеки, токсичності повторних доз,
генотоксичності, репродуктивної токсичності, фототоксичності і канцерогенності
(миші, пацюки).

Дослідження
фармакологічної безпеки.

Нілотиніб не
впливав на центральну нервову систему або функцію дихання. In vitro дослідження кардіологічної безпеки показали подовження
інтервалу QT та збільшення тривалості потенціалу дії на моделі ізольованого
серця кроля під впливом нілотинібу. Не спостерігалося впливу на показники ЕКГ у
собак або мавп при введенні препарату протягом 39 тижнів або в ході спеціальних
телеметричних досліджень на собаках.

Дослідження
токсичності повторної дози.

Дослідження
токсичності повторної дози на собаках тривалістю до 4 тижнів і на яванських
макаках тривалістю до 9 місяців виявили, що печінка є основним цільовим органом
для токсичності нілотинібу. Зміни включали підвищення активності АЛТ і лужної
фосфатази, а також патогістологічні зміни (головним чином
гіперплазію/гіпертрофію синусоїдальних клітин або куперівських клітин,
гіперплазію жовчної протоки і парапортальний фіброз). У більшості випадків
зміни біохімічних показників були оборотними протягом чотиритижневого періоду
відновлення, а оборотність патогістологічних змін виявилася лише частковою.
Експозиція при найнижчих рівнях дозування, при яких спостерігався вплив на
печінку, була нижчою, ніж експозиція у людини при дозі 800 мг/добу. У мишей
і щурів, яким вводили препарат протягом 26 тижнів, відмічені тільки незначні
зміни в печінці. У щурів, собак і мавп у більшості випадків спостерігалося
оборотне підвищення рівня холестерину.

Дослідження
генотоксичності.

Дослідження
генотоксичності з використанням бактеріальних систем in vitro і систем in vitro та in vivo систем ссавців, із
застосуванням і без застосування метаболічної активації, не виявили доказів
мутагенного потенціалу нілотинібу.

Дослідження
канцерогенності.

Під час 2-річного дослідження канцерогенності
у щурів основним органом-мішенню непухлинних уражень була матка (розширення,
судинна ектазія, гіперплазія ендотеліальних клітин, запалення та/або
епітеліальна гіперплазія). Ознак канцерогенності при введенні нілотинібу у
дозах 5, 15 та 40 мг/кг/д не було. Вплив (за AUC) найвищої дози
представляв собою 2-3-кратний вплив на людину у стані спокою (800 мг/д
нілотинібу).

Під час 26-тижневого дослідження
канцерогенності у мишей Tg.rasH2, де нілотиніб вводили в дозах 30, 100 та 300 мг/кг/д, папіломи
шкіри/карциноми були виявлені при дозі 300 мг/кг, що представляє
собою 30-40-кратний
вплив на людину (на основі AUC) у максимальній затвердженій дозі 800 мг/д (що вводиться по
400 мг двічі на добу). Рівень, що не викликає видимих негативних ефектів
(щодо пухлинних уражень шкіри), становив 100 мг/кг/д, що представляє собою
приблизно від 10-20-кратний
вплив на людину у максимальній затвердженій дозі 800 мг/д (що вводиться по
400 мг двічі на добу). Основними органами-мішенями непухлинних
уражень були шкіра (епідермальна гіперплазія), зуби у процесі росту (дегенерація/атрофія
емалевого органа верхніх різців і запалення ясен/одонтогенного епітелію різців)
і тимус (збільшення частоти та/або тяжкості зниження рівня лімфоцитів).

Дослідження
токсичної дії на репродуктивну функцію та фертильність.

Нілотиніб не був
тератогенним, але проявляв ембріо- і фетотоксичність при дозах, що також є
токсичними для матері. Підвищена частота випадків втрати зародка у
післяімплантаційний період спостерігалась під час досліджень фертильності при
введенні препарату самцям і самкам, а також у ході дослідження
ембріотоксичності при введенні препарату самкам. У ході досліджень
ембріотоксичності спостерігалися ембріолетальність і вплив на плід (переважно
зниження маси плода, зміни внутрішніх органів і скелета) у щурів і підвищена
резорбція плода і відхилення з боку скелета у кролів. У дослідженнях до- та
післяпологового розвитку у щурів при введенні матерям нілотиніб викликав
зниження маси тіла у потомства з відповідними змінами фізичних параметрів
розвитку, а також зниження індексів спаровування і фертильності у потомстві.
Експозиція нілотинібу у самок при рівнях, що не викликають побічних реакцій,
була переважно нижчою або дорівнювала експозиції у людини при застосуванні дози
800 мг/добу.

Впливу на
кількість/рухливість сперматозоїдів або фертильність у самців і самок щурів, що
отримували максимальні протестовані дози, які приблизно в 5 разів перевищують
рекомендовану дозу для людини, не відзначено.

Дослідження
на ювенільних тваринах.

У ході дослідження
нілотиніб вводили за допомогою перорального зонда статевонезрілим щурам
починаючи з першого тижня після народження і до дозрівання (70 днів після
народження) в дозах 2, 6 і 20 мг/кг/добу. Крім стандартних параметрів
дослідження, оцінювали основні етапи розвитку, впливу на ЦНС, спаровування і
фертильності. Виходячи зі зниження маси тіла у обох статей та уповільнений
розвиток крайньої плоті у самців (що може бути пов’язано зі зменшенням ваги),
вважається, що у  щурів рівень дози, при
якому не спостерігалося побічних ефектів, становив 6 мг/кг/добу. Загалом
профіль токсичності у статевонезрілих щурів був співставним з профілем, що
спостерігався у дорослих щурів.

Дослідження
фототоксичності.

Доведено, що нілотиніб поглинає
світло в діапазонах UV-B і UV-A, а також розподіляється в шкірі, проявляючи
фототоксичний потенціал in vitro. При
цьому подібних ефектів in vivo не
спостерігалося. Таким чином, є підстави вважати, що ризик фотосенсибілізації у
пацієнтів, які застосовують нілотиніб, є дуже низьким.

Клінічні
характеристики.

Показання.

Капсули
по 150 мг:

Лікування уперше діагностованої хронічної фази хронічної мієлоїдної
лейкемії (Ph+ ХМЛ), у дорослих пацієнтів з філадельфійською хромосомою.

Капсули по 200 мг:

Лікування уперше діагностованої хронічної фази хронічної мієлоїдної
лейкемії (Ph+ ХМЛ), у дорослих пацієнтів з філадельфійською хромосомою.

Лікування хронічної та прискореної фази (ФА) хронічної мієлоїдної лейкемії
(Ph+ ХМЛ) у дорослих пацієнтів з філадельфійською хромосомою, у разі
резистентності або непереносимості попередньої терапії, включаючи терапію
іматинібом.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до нілотинібу та інших компонентів препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій.

Тасигну можна застосовувати за клінічними показниками у комбінації з
гематопоетичними факторами росту, такими як еритропоетин або
колоній-стимулюючий фактор гранулоцитів     (G-CFS). При клінічній необхідності його можна застосовувати з гідроксисечовиною або
анагрелідом.

Нілотиніб переважно
метаболізується в печінці, та очікується, що CYP3A4 виступає
основним фактором окисного метаболізму. Нілотиніб є
субстратом для ефлюксного насоса багатьох препаратів, Р-глікопротеїну (Pgp).
Отже, на абсорбцію і подальше виведення системно абсорбованого нілотинібу
можуть впливати препарати, що інгібують CYР3A4 і/або Pgp.

Препарати,
що можуть підвищувати концентрацію нілотинібу у сироватці крові.

Одночасне
застосування нілотинібу з іматинібом (субстрат і модератор Pgp і CYP3A4
спричинювало слабку інгібуючу дію на CYP3A4 і/або Pgp. При одночасному
застосуванні обох препаратів, AUC іматинібу збільшувалось на 18-39 %, а AUC
нілотинібу – на 18-40 %.

Біодоступність
нілотинібу у здорових добровольців підвищувалася в 3 рази при одночасному
застосуванні із сильним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом. Таким чином, слід
уникати супутнього лікування із застосуванням сильних інгібіторів CYP3A4
(включаючи кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, ритонавір, кларитроміцин і
телітроміцин, але не обмежуючись тільки ними). Слід розглянути можливість
застосування альтернативного супутнього лікування з мінімальною інгібуючою дією
на CYP3A4 або з відсутністю такої дії.

Препарати,
що можуть знижувати концентрацію нілотинібу у сироватці крові.

Ріфампіцин, потужний індуктор CYP3A4, підвищує на 64 % Смакс та
скорочує на 80 % AUC нілотинібу.
Ріфампіцин та нілотиніб не повинні застосовувати одночасно.

Одночасне
застосування індукторів CYP3A4 (наприклад фенітоїну, рифампіцину,
карбамазепіну, фенобарбіталу і звіробою) може зменшити експозицію нілотинібу. У
разі коли пацієнтам показані індуктори CYP3A4, слід розглянути можливість
застосування альтернативних засобів з менш вираженою здатністю індукувати
ферменти.

Нілотинібу
властива рН-залежна розчинність з нижчою розчинністю при вищому рН. У здорових
добровольців при застосуванні 40 мг езомепразолу на добу протягом 5 днів
шлунковий рН був значно підвищеним, але абсорбція нілотинібу лише помірно
знизилася (зниження на 27 % Сmax і на 34 % AUC0-∞).
У разі потреби Тасигну можна застосовувати одночасно з езомепразолом або іншими
інгібіторами протонної помпи.

У ході проведення досліджень у здорових добровольців не спостерігали значних змін у фармакокінетиці нілотинібу, якщо дозу 400 мг
нілотинібу одноразово приймали через 10 годин після фамотидину або за 2 години
до нього. Таким чином, коли є необхідним
одночасне застосовування Н2 блокатора, останній можна приймати  приблизно за 10 годин до застосування нілотинібу
або через 2 години після цього.

У ході подібних
досліджень при застосуванні антацидних засобів (алюмінію гідроксид/ магнію  гідроксид/ симетикон) за 2 години до або
після застосування дози 400 мг одноразово не
спостерігалося значних змін у фармакокінетиці нілотинібу. Таким чином, коли є
необхідним  одночасне застосовування
антацидів, останні можна приймати
приблизно за 2 години до застосування нілотинібу або через 2 години
після цього.

Препарати,
на системну концентрацію яких може впливати нілотиніб.

Нілотиніб
визначений як конкурентний інгібітор CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 і UGT1A1 in vitro, з найбільш низьким значенням
Ki для CYP2C9 (Ki = 0,13 мікром).

У ході дослідження
взаємодії лікарських засобів з одноразовим введенням за участю здорових
добровольців застосування 25 мг варфарину, чутливого субстрату CYP2C9, та 800
мг нілотинібу не призвело до будь-яких змін фармакокінетики або фармакодинаміки
варфарину при вимірюванні протромбінового часу (PT) та міжнародного
нормалізованого відношення (INR). Дані у рівноважному стані відсутні. Дані
цього дослідження свідчать про те, що клінічно значима лікарська взаємодія між
нілотинібом та варфарином є менш імовірною при дозах варфарину до 25 мг. У зв’язку
з відсутністю даних у рівноважному стані рекомендовано проводити контроль
фармакодинамічних показників варфарину (INR або PT) після початку лікування
нілотинібом (принаймні протягом перших 2 тижнів).

У пацієнтів з ХМЛ
нілотиніб, що застосовувався у дозі 400 мг двічі на день протягом 12 днів,
підвищував експозицію мідазоламу (субстрату CYP3A4), що застосовувався
перорально, в       2,6 рази та 2 рази
відповідно. Нілотиніб є помірним інгібітором CYP3A4. Як результат, експозиція
інших препаратів, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад певні інгібітори        ГМГ-СоА редуктази), може бути підвищена
при сумісному застосуванні з нілотинібом. При сумісному застосуванні з
нілотинібом препаратів, що є субстратами CYP3A4 і які мають низький
терапевтичний індекс (наприклад, алфентаніл, циклоспорин, дигідроерготамін,
ерготамін, фентаніл, сиролімус, такролімус),
може буди необхідним належний моніторинг та коригування дози.

Антиаритмічні
препарати і інші лікарські засоби, що можуть пролонгувати інтервал QT

Слід уникати
одночасного застосування антиаритмічних препаратів (включаючи аміодарон,
дизопірамід, прокаїнамід, хінідин і соталол), а також інших лікарських засобів,
здатних спричиняти подовження інтервалу QT (включаючи хлорохін, халофантрин,
кларитриміцин, галоперидол, метадон та моксифлоксацин) (див. р. «Особливості
застосування»).

Взаємодії
з їжею

У разі
застосування разом з їжею абсорбція та біодоступність нілотинібу
підвищуються, що призводить до вищої концентрації у сироватці крові.

У будь-який час
слід уникати вживання грейпфрутового соку і інших продуктів з відомою здатністю
інгібувати CYP3A4.

Особливості застосування.

Для
дозування 150мг.

Мієлосупресія.

Лікування із
застосуванням нілотинібу часто супроводжується тромбоцитопенією, нейтропенією і
анемією (3/4 ступінь згідно з загальними критеріями токсичності Національного
інституту раку [NCI CTC]). Частота таких випадків вища у пацієнтів з ХМЛ за
наявності резистентності або непереносимості іматинібу, зокрема у пацієнтів з
ХМЛ-ФА. Розгорнутий аналіз крові слід проводити кожні два тижні протягом перших
2 місяців і потім щомісячно або за клінічними показаннями. В більшості випадків
мієлосупресія є оборотною і регулюється тимчасовим припиненням застосування нілотинібу
або зниженням дози (див. р. «Спосіб застосування та дози»).

Подовження інтервалу QT.

Отримані дані
свідчать про те, що нілотиніб може подовжувати фазу реполяризації шлуночків
серця (інтервал QT на ЕКГ) залежно від концентрації.

У ході дослідження
фази ІІІ за участю пацієнтів з уперше діагностованою ХМЛ в хронічній фазі зміна
середнього значення за часом інтервалу QTcF у стадії рівноваги, що
спостерігалося в групі нілотинібу (300 мг двічі на добу), становила 6 мсек. У   жодного
з   пацієнтів   не
зафіксовано  абсолютного  значення
QTсF,  що  перевищує 480 мсек. Явища двонаправленої
шлуночкової тахікардії (torsade de pointes) не спостерігалось.

У дослідженні за участю здорових добровольців
з експозицією, порівнянною
з експозицією у
пацієнтів, усереднене за часом
середнє значення зміни QTcF від початкового
рівня, за винятком плацебо, становило 7
мс (ДІ ± 4 мс). У жодного з
учасників тривалість QTcF не
перевищувала 450 мс. Крім того, під час дослідження
не зафіксовано випадків клінічно значущої аритмії.
Зокрема, не виявлено епізодів двобічної шлуночкової
тахікардії (тимчасової або стійкої).

Можливе значне подовження інтервалу QT у випадках, коли
нілотиніб застосовують неправильно: одночасно з сильними інгібіторами
CYP3A4 та/або з
лікарськими препаратами, які подовжують інтервал QT, та/або з їжею. Наявність гіпокаліємії та гіпомагніємії
може додатково посилювати
цей ефект. Подовження інтервалу QT
може призводити до летального наслідку.

Для
дозування 200мг.

Мієлосупресія.

Лікування із
застосуванням нілотинібу часто супроводжується тромбоцитопенією, нейтропенією і
анемією (3/4 ступінь згідно з загальними критеріями токсичності Національного
інституту раку [NCI CTC]). Частота таких випадків вища у пацієнтів з ХМЛ за
наявності резистентності або непереносимості іматинібу, зокрема у пацієнтів з
ХМЛ-ФА. Розгорнутий аналіз крові слід проводити кожні два тижні протягом перших
2 місяців і потім щомісячно або за клінічними показаннями. В більшості випадків
мієлосупресія є оборотною і регулюється тимчасовим припиненням застосування нілотинібу
або зниженням дози (див. р. «Спосіб застосування та дози»).

Подовження інтервалу QT.

Отримані дані
свідчать про те, що нілотиніб може подовжувати фазу реполяризації шлуночків
серця (інтервал QT на ЕКГ) залежно від концентрації.

У ході дослідження
фази ІІІ за участю пацієнтів з уперше діагностованою ХМЛ в хронічній фазі зміна
середнього значення за часом інтервалу QTcF у стадії рівноваги, що
спостерігалося в групі нілотинібу (300 мг двічі на добу), становила 6 мсек. У   жодного
з   пацієнтів   не
зафіксовано  абсолютного  значення
QTsF,  що  перевищує 480 мсек. Явища двонаправленої
шлуночкової тахікардії не спостерігалось.

У ході дослідження
фази ІІ у пацієнтів з ХМЛ за наявності резистентності або непереносимості
іматинібу в хронічній фазі і фазі акселерації при застосуванні нілотинібу у
дозі 400 мг 2 рази на добу зміна середнього значення за часом інтервалу QTcF в
рівноважному стані становила відповідно 5 і 8 мсек. Значення QTcF, що перевищує
500 мсек, зафіксоване у 4 пацієнтів (< 1% пацієнтів). В клінічних
дослідженнях епізоди двобічної шлуночкової тахікардії не спостерігалися.

У ході дослідження
за участю здорових добровольців при експозиції, порівнянній з експозицією у хворих,   середнє за часом значення зміни QTcF, за
винятком плацебо, становило 7 мсек. (ДІ ± 4 мсек). У жодного учасника довжина
QTcF не перевищувала 450 мсек. Крім того, під час проведення дослідження не
зафіксовано випадків клінічно значущої аритмії. Зокрема, не спостерігалося
епізодів двонаправленої шлуночкової тахікардії (тимчасової або стійкої).

Можливе значне
подовження інтервалу QT у випадках, коли нілотиніб застосовують
неправильно – разом з їжею та/або сильними інгібіторами CYP3A4 та/або
лікарськими препаратами з відомою здатністю пролонгувати QT (див. р. «Взаємодія
з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Наявність гіпокаліємії
і гіпомагніємії може додатково підсилювати цей ефект. Подовження інтервалу QT
може призводити до летального наслідку.

Для дозування
150мг та 200мг.

Тасигну слід
застосовувати з обережністю пацієнтам із пролонгованим QT або з високим ризиком
виникнення подовження QT, а саме:

- пацієнтам з вродженим
синдромом пролонгації QT;

- пацієнтам з
неконтрольованими або тяжкими захворюваннями серця, включаючи недавно
перенесений інфаркт міокарда, застійну серцеву недостатність, нестабільну
стенокардію або клінічно значущу брадикардію;

- тим, хто приймає
антиаритмічні лікарські засоби або інші речовини, що призводять до подовження
QT.

Рекомендовано
проводити ретельний контроль за впливом на інтервал QTc, а також доцільно
зробити базову ЕКГ до початку лікування препаратом Тасигна і в подальшому за
клінічними показаннями. Гіпокаліємія або гіпомагніємія потребують корекції до
призначення нілотинібу і періодичного контролю протягом лікування.

Раптова смерть.

У ході клінічних
досліджень отримано повідомлення про нечасті випадки (від 0,1 до 1%) раптової
смерті пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі або фазі акселерації за наявності
резистентності або непереносимості іматинібу, які застосовували Тасигну і мали
в анамнезі захворювання серця або істотні фактори ризику розвитку серцевих
захворювань. Часто відмічались супутні захворювання, в тому числі злоякісні
новоутворення, що вимагають одночасного медикаментозного лікування. Порушення
реполяризації шлуночків також могли бути сприяючими чинниками. Не було
повідомлень про випадки раптової смерті в ході дослідження фази ІІІ при вперше
діагностованій ХМЛ  в хронічній фазі.

Затримка
рідини та
набряки.

Тяжкі форми
затримки рідини, такі як плевральний випіт, набряк легенів та перикардіальний
випіт спостерігались нечасто (від 0,1 до 1%) у дослідженні III фази пацієнтів з
уперше діагностованою ХМЛ. Подібні явища спостерігались у постмаркетинговий
період. Слід ретельно досліджувати
непередбачене швидке збільшення ваги тіла. При появі ознак значної
затримки рідини під час лікування нілотинібом необхідно оцінити причину цього
явища та призначити пацієнту відповідну терапію (див. р. «Спосіб застосування
та дози» рекомендації з  усунення
негематологічної токсичності).

Серцево-судинні
явища.

Серцево-судинні
явища було зареєстровано в рандомізованому дослідженні нілотинібу фази III у
пацієнтів з вперше діагностованою ХМЛ та спостерігались в пост-маркетингових звітах.
При середній тривалості терапії 60,5 місяця в клінічних дослідженнях випадки
серцево-судинних явищ 3/4 ступеня включали оклюзійні захворювання периферичних
артерій (1,4% и 1,1% при застосуванні 300 мг та 400 мг два рази на день
відповідно), ішемічну хворобу серця (2,2 % и 6,1% при застосуванні 300 мг та
400 мг два рази на день відповідно) та ішемічні судинні явища (1,1% та 2,2% при
застосуванні 300 мг та 400 мг два рази на день, відповідно). Якщо виникають
гострі ознаки або симптоми серцево-судинних явищ, пацієнтам слід негайно
звернутися до лікаря. Стан серцево-судинної системи пацієнтів має бути оцінено,
і фактори ризику з боку серцево-судинної системи слід спостерігати та
контролювати під час терапії нілотинібом у відповідності із стандартами лікування.
Відповідну терапію слід призначати для усунення серцево-судинних факторів
ризику (див. р. «Спосіб застосування та дози» рекомендації з  усунення негематологічної токсичності).

Реактивація гепатиту B.

Реактивація
гепатиту B у пацієнтів, які є хронічними носіями цього вірусу, відбувалася
після того, як ці пацієнти отримували інгібітори BCR-ABL-тирокінази. У деяких
випадках це спричиняло гостру печінкову недостатність
або гепатит з фульмінантним перебігом, що призводило до трансплантації печінки
або летальних наслідків. Перед
початком лікування нілотинібом пацієнтів необхідно обстежити на наявність HBV-інфекції.

Перед початком
лікування пацієнтів з позитивною серологічною реакцією на гепатит B (включаючи
пацієнтів з хворобою в активній фазі) та пацієнтів, у яких визначена наявність
НВV-інфекції, слід направити на консультацію
до інфекціоністів та гепатологів, які мають досвід лікування гепатиту В. Носіїв
вірусу гепатиту B, які потребують лікування за допомогою нілотинібу, слід
ретельно перевіряти на предмет наявності симптомів активної інфекції гепатиту B
під час лікування та протягом декількох місяців після закінчення терапії (див.
р. «Побічні реакції»).

Спеціальний моніторинг пацієнтів з хронічною Ph+
ХМЛ, які досягли тривалої глибокої молекулярної відповіді.

Критерії для припинення лікування.

Можна зважити можливість припинення
лікування для пацієнтів, які демонструють експресію типових транскриптів BCR-ABL, e13a2/b2a2 або e14a2/b3a2. У
пацієнтів мають бути наявні типові транскрипти BCR-ABL, які дають змогу провести кількісне
визначення BCR-ABL, оцінку
глибини молекулярної відповіді та аналіз можливої втрати молекулярної ремісії
після припинення застосування нілотинібу.

Моніторинг
пацієнтів, які припинили лікування.

Частий моніторинг рівнів
транскриптів BCR-ABL у пацієнтів, які є підходящими кандидатами для припинення
лікування, має здійснюватися із використанням кількісного діагностичного тесту,
валідованого для вимірювання рівнів молекулярної відповіді, з чутливістю
щонайменше MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS). Необхідно
оцінювати рівні транскриптів BCR-ABL до та після припинення лікування (див. р. «Спосіб
застосування та дози» та «Фармакодинаміка»).

Втрата великої молекулярної відповіді (MMR=BCR-ABL/ABL
≤ 0,1 % IS) у хворих на ХМЛ,
які отримували нілотиніб як терапію першої або другої лінії, або підтверджена втрата MR4 (за результатами двох послідовних
сеансів вимірювання з інтервалом щонайменше 4 тижні, які вказують на втрату MR4
(MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) у
хворих на ХМЛ, які отримували нілотиніб як терапію другої лінії, є підставою для відновлення лікування протягом 4 тижнів після
того, як стало відомо про втрату ремісії. Під час фази без лікування можливий
молекулярний рецидив, отже, довгострокові результати поки що відсутні. Тому
дуже важливо проводити частий моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL та
загальний клінічний аналіз крові з підрахунком формених елементів з метою
виявлення можливої втрати ремісії (див. р. «Спосіб
застосування та дози»). Для
пацієнтів, які не можуть досягти MMR після трьох місяців повторного лікування,
слід провести тестування на мутацію домену кінази BCR-ABL.

Лабораторні тести та моніторинг.

Ліпідний профіль крові.

У дослідженні Фази ІІІ у пацієнтів із вперше діагностованою ХМЛ у 1,1 % пацієнтів, що отримували
400   мг   нілотинібу
двічі   на  день,
встановлено  підвищення  рівня
холестерину

3-4 ступеня; однак у групі пацієнтів, що отримували 300 мг нілотинібу двічі
на день, підвищення рівня холестерину 3-4 ступеню не відзначено. Рекомендується
визначати профіль ліпідів до початку терапії нілотинібом, та проводити
моніторинг через 3 та 6 місяців після початку лікування та, що
найменше, щорічно при тривалому лікуванні. При
виникненні необхідності лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (ліпідознижувальними
засобами), перед початком лікування слід ознайомитись із
особливостями взаємодії даних засобів, оскільки певні інгібітори ГМГ-КоА-редуктази метаболізуються тим же шляхом, що і CYP3A4.

Глюкоза крові.

У дослідженні фази ІІІ у пацієнтів із вперше діагностованою ХМЛ у 6,9 % пацієнтів, що отримували 400 мг нілотинібу двічі на день, та у
групі пацієнтів (7,2 %), що отримували 300 мг нілотинібу двічі на день,
встановлено підвищення рівня глюкози 3 – 4 ступеня. Рекомендується проводити
оцінку рівня глюкози до початку терапії нілотинібом, протягом лікування та за
відповідними клінічними показаннями. При виникненні необхідності лікування слід
застосовувати стандартні схеми лікування.

Взаємодія з лікарськими засобами.

Слід уникати
призначення нілотинібу разом із сильними інгібіторами CYP3A4 і препаратами, що
можуть подовжувати інтервал QT, такими як антиаритмічні засоби (включаючи
кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, кларитроміцин, телітроміцин, ритонавір,
але не обмежуючись ними). Якщо потрібне лікування із застосуванням одного з цих
засобів, рекомендується по можливості перервати терапію нілотинібом (див. р.
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо
тимчасове переривання застосування нілотинібу неможливе, показане ретельне
спостереження за станом пацієнта для виявлення подовження інтервалу QT (див. р.
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Спосіб
застосування та дози», «Фармакокінетика»).

Одночасне
застосування нілотинібу з препаратами, що є потужними індукторами CYP3A4 (наприклад
фенітоїном, рифампіцином, карбамазепіном, фенобарбіталом та звіробоєм),
ймовірно, призводитиме до клінічно значущого зниження експозиції нілотинібу.
Таким чином, для одночасного застосування пацієнтам, які застосовують Тасигну,
слід обирати альтернативні терапевтичні засоби з менш вираженою здатністю
індукувати CYP3A4 (див. р. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші
види взаємодій».

Вплив їжі.

Їжа підвищує
біодоступність нілотинібу. Препарат Тасигна не можна приймати разом з їжею.

Препарат слід
застосовувати через 2 години після їди. Їжу не слід приймати принаймні протягом
однієї години після прийому дози. Вживання грейпфрутового соку і інших харчових
продуктів з відомою здатністю інгібувати CYP3A4 слід уникати у будь-який час.

Пацієнти, які не
можуть проковтнути капсулу, можуть висипати вміст капсули в одну чайну ложку
яблучного пюре і відразу прийняти. Не слід використовувати більше однієї ложки
яблучного пюре або інший продукт.

Порушення функції печінки.

Вплив порушення
функції печінки на фармакокінетику нілотинібу незначний. Застосування разової
дози нілотинібу 200 мг призводило до збільшення AUC відповідно на 35 %, 35 % і
19 % у пацієнтів з легкою, помірною і тяжкою печінковою недостатністю порівняно
з контрольною групою пацієнтів з нормальною функцією печінки. Прогнозована в
рівноважному стані Сmax нілотинібу показала підвищення на 29 %, 18 %
і 22 % відповідно. З клінічних досліджень виключали  пацієнтів
з  рівнем  аланінамінотрансферази і/або  аспартатамінотрансферази,  що
більше  ніж  у
2,5  рази (або більше ніж у

5 разів, за
наявності захворювання) перевищують верхню межу норми і/або рівнем загального
білірубіну, що більше ніж в 1,5 раза перевищує верхню межу норми. Метаболізм
нілотинібу відбувається переважно в печінці, внаслідок цього пацієнти з
порушенням функції печінки можуть мати підвищену експозицію нілотинібу. Отже,
рекомендується з обережністю застосовувати препарат пацієнтам з печінковою
недостатністю (див. р. «Спосіб застосування
та дози»).

Сироваткова ліпаза.

Спостерігалося
підвищення рівня сироваткової ліпази. Рекомендується з обережністю
застосовувати препарат пацієнтам з панкреатитом в анамнезі. У випадках, коли
підвищення рівня ліпази супроводжується абдомінальними симптомами, слід
припинити застосування препарату і провести відповідні діагностичні заходи для
виключення панкреатиту.

Тотальна гастректомія.

Біодоступність
нілотинібу може бути зниженою у пацієнтів, які перенесли тотальну гастректомію.
Слід розглянути питання про частіші спостереження стану таких пацієнтів.

Синдром лізису
пухлини.

У зв’язку з можливим виникненням синдрому
лізису пухлини (TLS) рекомендується проведення корекції клінічно значущого
зневоднення і лікування високого рівня сечової кислоти до початку лікування нілотинібом
(див.
р. «Побічні реакції»).

Лактоза.

Оскільки капсули
містять лактозу, Тасигна не рекомендується пацієнтам із такими рідкісними
спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, тяжкий дефіцит лактази
або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози.

Застосування
у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Немає
відповідних даних щодо застосування Тасигни вагітним жінкам. Дослідження на
тваринах показали наявність репродуктивної токсичності. Не слід застосовувати препарат
Тасигна під час вагітності, за винятком випадків нагальної необхідності. Якщо
препарат застосовують під час вагітності, пацієнтку потрібно проінформувати про
можливий ризик для плода.

Якщо жінка, яка
отримує нілотиніб, планує вагітність, можливість припинення лікування може
розглядатися на підставі критеріїв прийнятності для припинення лікування,
описаних в розділах «Спосіб застосування та дози» та «Особливості
застосування». Дані щодо вагітності у пацієнток, які намагаються досягти
ремісії без лікування (TFR), обмежені. Якщо вагітність запланована на етапі
TFR, пацієнтка має бути поінформована про можливу потребу відновлення лікування
нілотинібом під час
вагітності.

Жінки репродуктивного віку. Жінкам
репродуктивного віку необхідно використовувати ефективні протизаплідні засоби
під час застосування нілотинібу та протягом двох тижнів після закінчення терапії.

Годування груддю. Невідомо,
чи виділяється нілотиніб у грудне молоко людини. Дослідження на тваринах
показують, що препарат екскретується в молоко. Оскільки
ризик для новонароджених/немовлят не може бути виключений, жінкам не
слід годувати груддю під час лікування препаратом Тасигна
і протягом 2 тижнів після останньої дози.

Фертильність. У дослідженнях на
тваринах не було виявлено впливу на фертильність самців та самок щурів.

Здатність
впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими
механізмами.

Препарат Тасигна
не чинить жодного або чинить незначний вплив на здатність керувати
автотранспортом або іншими механізмами. Однак пацієнтам, які відчувають
запаморочення,  стомлюваність, погіршення
зору або інші побічні реакції, що потенційно впливають на здатність безпечно
керувати автотранспортом або іншими механізмами, рекомендується утриматися від
цих видів діяльності на час, поки такі явища тривають (див. р. «Побічні реакції»).

Спосіб
застосування та дози.

Для дозування 150 мг.

Терапію повинен
призначати лікар, який має досвід діагностування та лікування пацієнтів з ХМЛ.

Дозування.

Терапію
необхідно продовжувати, доки пацієнт буде отримувати користь або до розвитку
неприйнятної токсичності.

Якщо
пацієнт пропустив прийом дози, не слід приймати додаткову дозу, а прийняти
наступну дозу відповідно до призначення.

Дозування для дорослих пацієнтів з ХМЛ з
позитивною філадельфійською хромосомою.

Рекомендована
доза становить 300 мг двічі на добу.

Для
застосування дози 400 мг один раз на добу (див. «Корекцію дози» нижче)
використовують тверді капсули  по 200 мг.

Пацієнти
з хронічною фазою ХМЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою, які
отримували препарат Тасигна як терапію першої лінії та досягли тривалої
глибокої молекулярної відповіді (MR4.5).

Слід зважити
можливість припинення лікування у пацієнтів з хронічною ХМЛ, позитивною за
філадельфійською хромосомою (Ph+), які отримували лікування нілотинібом в дозі
300 мг двічі на добу протягом щонайменше 3 років, у разі глибокої
молекулярної відповіді протягом щонайменше одного року безпосередньо до
припинення лікування. Припинення застосування нілотинібу має бути ініційоване
лікарем, який має досвід у лікуванні пацієнтів з ХМЛ (див. розділи «Особливості
застосування» та «Фармакодинаміка»).

Пацієнти, які
припинили лікування нілотинібом, мають проходити диференційний моніторинг
рівнів транскриптів BCR-ABL та загальний аналіз крові щомісяця протягом першого
року, кожні 6 тижнів протягом другого року, надалі – кожні 12 тижнів.
Моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL має здійснюватися із використанням
кількісного діагностичного тесту, валідованого для вимірювання рівнів
молекулярної відповіді за міжнародною шкалою (IS) з чутливістю щонайменше MR4.5
(BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Пацієнти, які під час фази без
лікування втратили MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS), але не
втратили MMR (MMR=BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS), мають проходити
моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL кожні 2 тижні до повернення рівнів
BCR-ABL до діапазону від MR4 до MR4.5. Пацієнти, у яких рівні BCR-ABL
варіюються між MMR та MR4 протягом щонайменше 4 послідовних сеансів обстеження,
можуть повернутися до початкового графіку моніторингу.

Пацієнти, які втратили MMR, повинні
повторно розпочати лікування протягом 4 тижнів після того, як стало відомо про
втрату ремісії. Застосування нілотинібу слід відновити в дозі 300 мг двічі
на добу або у зменшеній дозі 400 мг раз на добу, якщо до припинення терапії
пацієнт отримував засіб у зменшеній дозі. Пацієнти, які повторно розпочали
лікування нілотинібом, мають проходити моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL
щомісяця до повернення MMR, надалі – кожні 12 тижнів (див. розділ «Особливості
застосування»).

Корекція або модифікація дози

Можлива тимчасова відміна лікування
та/або зменшення дози нілотинібу для зниження гематологічної токсичності (нейтропенія,
тромбоцитопенія), яка не пов’язана
з самою лейкемією.

Корекція
дози при нейтропенії та тромбоцитопенії.

Вперше
діагностовано ХМЛ в хронічній фазі. Доза 300 мг двічі на добу

АКН1 <1,0*109/л
та/або кількість тромбоцитів <50*109/л

1.
Припинити прийом нілотинібу та контролювати формулу крові.

2. Поновити прийом протягом двох тижнів у попередній дозі, якщо АКН > 1,0*109/л
та/або кількість тромбоцитів > 50*109/л.

3. Якщо показники крові залишаються низькими, може потребуватися зменшення
дози до 400 мг один раз на добу.

1 АКН
– абсолютна кількість нейтрофілів.

Якщо виникає клінічно значуща помірна
або тяжка негематологічна токсичність, лікування препаратом слід припинити. Потрібно
обстежити пацієнта і призначити відповідне лікування. Якщо попередня доза
становила 300 мг двічі на добу у пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ у
хронічній фазі або 400 мг двічі на добу у пацієнтів з ХМЛ в хронічній фазі або прискореній
фазі  з резистентністю або
непереносимістю іматинібу, та після нормалізації стану можливе поновлення
прийому препарату в дозі 400 мг 1 раз на добу. Якщо попередня доза становила
400 мг 1 раз на добу, лікування слід припинити. Якщо
доцільно з клінічної точки зору, слід
спробувати знову підвищити дозу до 300 мг
двічі на добу.

При підвищенні сироваткової ліпази до 3–4
ступеня дозу знижують до 400 мг один раз на добу або припиняють прийом
препарату. Рівні сироваткової ліпази слід контролювати щомісяця або за
клінічними показаннями.

При підвищенні рівня білірубіну або
печінкових трансаміназ до 3–4-го ступеня слід
зменшити дозу до 400 мг один раз на добу або припинити застосування препарату. Рівень білірубіну
та печінкових трансаміназ
слід контролювати щомісячно або за клінічними показаннями.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти похилого віку.

Вік приблизно 12%
учасників клінічного дослідження
становив 65 років та більше. Суттєвих відмінностей щодо ефективності та безпеки препарату у пацієнтів віком ≥65 років у
порівнянні з дорослими пацієнтами у віці 18 – 65 років не виявлено.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Клінічних досліджень за участю пацієнтів з порушенням функції
нирок не проводили.

Оскільки нілотиніб та його метаболіти не
виділяються нирками, підстав
очікувати зниження загального кліренсу у пацієнтів з
порушенням функції нирок немає.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Вплив порушення функції печінки на
фармакокінетику нілотинібу незначний. Вважається, що
необхідності в корекції дози для пацієнтів з
порушенням функції печінки
немає, проте лікування таких пацієнтів слід
проводити з обережністю (див. р.
«Особливості застосування»).

Пацієнти з захворюваннями серця

З клінічних досліджень виключали пацієнтів
з неконтрольованими або тяжкими захворюваннями серця (наприклад,
нещодавно перенесений інфаркт міокарда,
застійна серцева недостатність,
нестабільна стенокардія або клінічно
значуща брадикардія). Слід з обережністю застосовувати
препарат пацієнтам з такими захворюваннями серця (див. р. «Особливості
застосування»).

Під час терапії нілотинібом
було
зареєстровано підвищення загального
рівня холестерину в сироватці крові (див. р. «Особливості
застосування»). Ліпідні профілі слід
визначити до початку терапії нілотинібом, оцінюючи через 3 та 6
місяців після початку терапії та принаймні 1 раз на
рік під час тривалої терапії.

Під час терапії нілотинібом
було
зареєстровано підвищення рівня глюкози
в крові (див. р. «Особливості
застосування»). Рівень глюкози
в крові слід оцінювати
до початку терапії нілотинібом та
контролювати його протягом курсу
лікування.

Спосіб
застосування.

Препарат Тасигна слід застосовувати
2 рази на добу,
з інтервалом приблизно
12 годин; препарат
не слід приймати під час їди. Тверді капсули ковтають
цілими, запиваючи водою. Не можна їсти принаймні
за 2 години до
прийому дози та
щонайменше протягом однієї
години після прийому препарату.

Для пацієнтів, які не можуть проковтнути капсулу, вміст
капсул можна висипати в одну чайну ложку яблучного пюре
та відразу прийняти.
Не слід використовувати більше однієї
ложки яблучного пюре
або інший продукт, відмінний від
яблучного пюре (див. р. «Особливості застосування» та «Фармакологічні
властивості»).

Для дозування 200 мг.

Терапію повинен призначати лікар, який має досвід діагностики та лікування
пацієнтів з ХМЛ.

Дозування.

Терапію
необхідно продовжувати, доки пацієнт буде отримувати користь або до розвитку
неприйнятної токсичності.

Якщо
пацієнт пропустив прийом дози, не слід приймати додаткову дозу, а прийняти
наступну дозу відповідно до призначення.

Дозування для дорослих пацієнтів з ХМЛ з
позитивною філадельфійською хромосомою.

Рекомендована доза становить:

-
300 мг двічі на
добу для пацієнтів з вперше діагностованим ХМЛ в хронічній фазі.

-
400 мг двічі на добу
для пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі та прискореній фазі з резистентністю або
непереносимістю попередніх терапій.

Для
застосування дози 300 мг двічі на добу
використовують тверді капсули 150 мг.

Пацієнти
з хронічною фазою ХМЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою, які
отримували нілотиніб як терапію першої лінії та досягли тривалої глибокої
молекулярної відповіді (MR4.5).

Слід зважити
можливість припинення лікування у пацієнтів з хронічною ХМЛ, позитивною за
філадельфійською хромосомою (Ph+), які отримували лікування нілотинібом в дозі
300 мг двічі на добу протягом щонайменше 3 років, у разі глибокої
молекулярної відповіді протягом щонайменше одного року безпосередньо до
припинення лікування. Припинення застосування нілотинібу має бути ініційоване
лікарем, який має досвід у лікуванні пацієнтів з ХМЛ (див. р. «Особливості
застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти, які
припинили лікування нілотинібом, мають проходити диференційний моніторинг
рівнів транскриптів BCR-ABL та загальний аналіз крові щомісяця протягом першого
року, кожні 6 тижнів протягом другого року, надалі – кожні 12 тижнів.
Моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL має здійснюватися із використанням
кількісного діагностичного тесту, валідованого для вимірювання рівнів
молекулярної відповіді за міжнародною шкалою (IS) з чутливістю щонайменше MR4.5
(BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Пацієнти, які під час фази без
лікування втратили MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS), але не
втратили MMR (MMR=BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS), мають проходити
моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL кожні 2 тижні до повернення рівнів
BCR-ABL до діапазону від MR4 до MR4.5. Пацієнти, у яких рівні BCR-ABL
варіюються між MMR та MR4 протягом щонайменше 4 послідовних сеансів обстеження,
можуть повернутися до початкового графіку моніторингу.

Пацієнти, які втратили MMR, повинні
повторно розпочати лікування протягом 4 тижнів після того, як стало відомо про
втрату ремісії. Застосування нілотинібу слід відновити в дозі 300 мг двічі
на добу або у зменшеній дозі 400 мг раз на добу, якщо до припинення терапії
пацієнт отримував засіб у зменшеній дозі. Пацієнти, які повторно розпочали
лікування нілотинібом, мають проходити моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL
щомісяця до повернення MMR, надалі – кожні 12 тижнів (див.
розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з хронічною
фазою ХМЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою, які досягли тривалої
глибокої молекулярної відповіді (MR 4.5) на фоні терапії нілотинібом після
попередньої терапії іматинібом.

Слід зважити можливість припинення лікування у
пацієнтів з хронічною ХМЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою (Ph+), які
отримували лікування нілотинібом в дозі 300 мг протягом щонайменше
3 років, у разі глибокої молекулярної відповіді протягом щонайменше одного
року безпосередньо до припинення лікування. Припинення застосування нілотинібу
має бути ініційоване лікарем, який має досвід у лікуванні пацієнтів з ХМЛ (див.
р. «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти,
які припинили лікування нілотинібом, мають проходити диференційний моніторинг
рівнів транскриптів BCR-ABL та загальний аналіз крові щомісяця протягом першого
року, кожні 6 тижнів протягом другого року, надалі – кожні 12 тижнів.
Моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL має здійснюватися із використанням
кількісного діагностичного тесту, валідованого для вимірювання рівнів
молекулярної відповіді за міжнародною шкалою (IS) з чутливістю щонайменше MR4.5
(BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Пацієнти
з підтвердженою втратою MR4 (MR4= BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS) під
час фази без лікування (два послідовних
вимірювання з інтервалом щонайменше 4 тижні показали втрату MR4) або
втратою основної молекулярної відповіді (MMR=BCR-ABL/ABL
≤0,1 % IS) мають відновити лікування протягом 4
тижнів з моменту повідомлення про втрату ремісії. Слід відновити лікування нілотинібом
в дозі 300 мг або 400 мг двічі на добу. Пацієнти, які відновили
лікування нілотинібом, мають проходити моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL щомісяця
до повернення основної молекулярної відповіді  або рівня MR4, надалі – кожні 12
тижнів (див. розділ «Особливості застосування»).

Корекція або модифікація дози

Може виникнути необхідність тимчасового припинення застосування нілотинібу та/або
зменшення дози препарату при проявах гематологічної токсичності (нейтропенія та
тромбоцитопенія), яка не пов’язана з самою лейкемією.

Корекція дози при нейтропенії і тромбоцитопенії.

Уперше діагностована ХМЛ у
хронічній фазі при дозі 300 мг двічі на добу.

ХМЛ у хронічній фазі з наявністю резистентності
або непереносимості при дозі 400 мг двічі на добу.

АКН1 <1*109/л

і/або кількість
тромбоцитів <50*109/л

Припинити застосування нілотинібу і контролювати формулу крові.

Відновити застосування препарату протягом 2 тижнів у
попередній дозі за умови, що АКН >1*109/л і/або тромбоцити
>50*109/л.

Якщо кількість клітин крові залишається низькою,
може бути потрібним зниження дози до 400 мг 1 раз на добу.

ХМЛ у прискореній фазі з наявністю резистентності
або непереносимості іматинібу при дозі 400 мг двічі на добу.

АКН1 <0,5*109/л

і/або кількість
тромбоцитів <10*109/л

Припинити застосування нілотинібу та контролювати формулу крові.

Відновити застосування препарату протягом 2 тижнів у
попередній дозі за умови, що АКН >1*109/л і/або кількість
тромбоцитів >20*109/л.

Якщо кількість клітин крові залишається низькою,
може бути потрібним зниження дози до 400 мг один раз на добу.

1АКН –
абсолютна кількість нейтрофілів.

Якщо виникає клінічно значуща помірна або тяжка негематологічна
токсичність, лікування препаратом слід припинити. Потрібно обстежити пацієнта і
призначити відповідне лікування. Якщо попередня доза становила 300 мг двічі на
добу у пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі або 400 мг двічі
на добу у пацієнтів з ХМЛ в хронічній фазі або прискореній фазі  з резистентністю або непереносимістю
іматинібу, а після нормалізації стану можливе поновлення прийому препарату в
дозі 400 мг 1 раз на добу. Якщо попередня доза становила 400 мг 1 раз на
добу, лікування слід припинити. Якщо доцільно з клінічної точки зору, слід
спробувати знову збільшити дозу до 300 мг (уперше діагностована Рh+
ХМЛ-ХФ) або до 400 мг (Ph+ ХМЛ-ХФ або ХМЛ-ФА із резистентністю до
іматинібу або непереносимістю лікування) двічі на добу.

Підвищений рівень сироваткової ліпази. При підвищенні рівня ліпази до 3-4 ступеня слід зменшити дозу до
400 мг один раз на добу або припинити застосування препарату. Рівень
сироваткової ліпази слід контролювати щомісячно або за клінічними показаннями  (див. р. «Особливості застосування»).

Підвищений рівень білірубіну і печінкових трансаміназ. При підвищенні рівня білірубіну або печінкових трансаміназ до 3-4
ступеня слід зменшити дозу до 400 мг один раз на добу або припинити
застосування препарату. Рівень білірубіну і печінкових трансаміназ слід
контролювати щомісячно або за клінічними показаннями.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку.

Вік приблизно 12 %
учасників клінічних досліджень фази III, які проводились за участю пацієнтів з
вперше виявленим ХМЛ у хронічній фазі, та приблизно 30 % учасників клінічних
досліджень фази II, які проводились за участю пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі
та фазі акселерації   за   наявності
резистентності  до  іматинібу
або  його  непереносимості,  становив

65 років або
більше. Істотних відмінностей ефективності
і безпеки застосування препарату у пацієнтів віком  ≥ 65 років порівняно з дорослими
пацієнтами віком від 18 до 65 років не спостерігалося.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Клінічних досліджень за участю пацієнтів із порушенням функції нирок не
проводилося. Із клінічних досліджень виключали пацієнтів з концентрацією креатиніну
у сироватці крові, що більш ніж у 1,5 раза перевищувала верхню межу норми.

Оскільки нілотиніб і його метаболіти не виводяться нирками, немає підстав
очікувати зниження загального кліренсу у пацієнтів з порушенням функції нирок.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику нілотинібу незначний.
Вважається, що необхідність корекції дози для пацієнтів з порушенням функції
печінки відсутня, проте лікування таких пацієнтів слід проводити з обережністю.

Захворювання серця.

Із клінічних досліджень виключали пацієнтів із неконтрольованими або
тяжкими захворюваннями серця, включаючи нещодавно перенесений інфаркт міокарда,
застійну серцеву недостатність, нестабільну стенокардію або клінічно значущу
брадикардію. Слід з обережністю застосовувати препарат пацієнтам із серйозними
захворюваннями серця (див. р. «Особливості застосування»).

Були повідомлення щодо підвищення рівня холестерину у сироватці крові при
лікуванні нілотинібом (див. р. «Особливості застосування»). Ліпідні профілі
слід визначити до початку терапії нілотинібом, оцінюючи через 3 та 6 місяців
після початку терапії та принаймні 1 раз на рік під час тривалої терапії.

Під час терапії нілотинібом було зареєстровано підвищення рівня глюкози в
крові (див. р. «Особливості застосування»). Рівень глюкози в крові слід
оцінювати до початку терапії нілотинібом та контролювати його протягом курсу
лікування.

Спосіб застосування

Препарат Тасигна слід застосовувати двічі на добу з інтервалом приблизно
12 годин; препарат не слід приймати під час їди. Капсули слід ковтати цілими,
запиваючи водою. Не можна їсти принаймні за 2 години до прийому препарату і
щонайменше протягом однієї години після прийому препарату.

Для пацієнтів, які не можуть проковтнути капсулу, вміст однієї капсули
можна висипати в одну чайну ложку яблучного пюре і відразу прийняти. Не слід
використовувати більше однієї ложки яблучного пюре або інший продукт (див.
р. «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям віком до 18 років не
встановлені.

Передозування.

Отримано окремі
повідомлення про випадки навмисного передозування нілотинібу, коли неуточнену
кількість капсул нілотинібу приймали у поєднанні з алкоголем та іншими
лікарськими препаратами. Реакції, що спостерігались у цих випадках, включали
нейтропенію, блювання і сонливість. Про зміни на ЕКГ або прояви
гепатотоксичності не повідомлялося. Про результати випадків повідомлено, як про
одужання.

У разі
передозування слід обстежити пацієнта і призначити відповідне підтримуюче
лікування.

Побічні реакції.

Дозування
150 мг.

Дані, наведені нижче,
відображають вплив нілотинібу
під час рандомізованого дослідження III фази за участю 279 пацієнтів із вперше діагностованою Ph + ХМЛ в хронічній фазі,
які отримували рекомендовану дозу препарату 300 мг двічі на добу. Також
надано інформацію з безпеки, отриману в ході дослідження припинення лікування нілотинібом
у пацієнтів з ХМЛ, які отримували Тасигну як терапію першої лінії.

Середня експозиція становила 60,5 місяця (від 0,1 до 70,8 місяця).

Найчастішими (≥10 %) негематологічними побічними реакціями на
препарат (ПРП) були висип, свербіж, головний біль, нудота, стомлюваність,
алопеція, міалгія та біль у верхніх відділах живота. Більшість із цих ПРП були
легкими або помірними за тяжкістю (ступінь 1 або 2). Запор, діарея, сухість
шкіри, астенія, м’язові спазми, артралгія, біль у животі, блювання, периферичні
набряки, диспепсія та біль у кінцівках спостерігалися менш часто     (≤ 10 % і ≥5 %) і були легкої або помірної тяжкості, контрольованими і в
більшості випадків не вимагали зниження дози.

Гематологічні
токсичні прояви, які виникають під час лікування, включають мієлосупресію:
тромбоцитопенію (18 %), нейтропенію (15 %) та анемію (8 %). Біохімічні
побічні реакції включають підвищення рівнів аланінтрансферази (24 %),
гіпербілірубінемію (16 %),
підвищення рівнів аспартатамінотрансферази (12 %),
підвищення рівня ліпази (11 %),
підвищення рівня білірубіну в крові (10 %),
гіперглікемію (4 %), гіперхолестеринемію
(3 %) та гіпертригліцеридемію (<1 %). Плевральні
і перикардіальні  випоти незалежно від
причини спостерігались у 2 % та < 1 % пацієнтів,  які застосовували препарат Тасигна у дозі 300
мг 2 рази  на  добу.
Шлунково-кишкові  кровотечі з
різних причини спостерігалися у 3 % пацієнтів.

Зміна початкового рівня тривалості усередненого за часом інтервалу QTcF у
стадії рівноваги при застосуванні нілотинібу у рекомендованій дозі 300 мг двічі
на добу становила 6 мс. У жодного з
пацієнтів усіх груп лікування абсолютна тривалість QTcF не перевищувала 500 мс.
Подовження QTcF, що перевищує 60 мс, зафіксовано у < 1 % пацієнтів. Випадків раптової смерті або двонаправленої шлуночкової
тахікардії (тимчасової або стійкої) не спостерігалося. Зниження від початкового
рівня середньої фракції викиду лівого шлуночка під час лікування не
спостерігалося. Ні в одній із груп не було пацієнтів з ФВЛШ (фракція викиду
лівого шлуночка) < 45 % під час лікування або пацієнтів з абсолютним
зниженням ФВЛШ на 15 % або більше.

Припинення
лікування внаслідок небажаних реакцій на препарат спостерігалося у 10 %
пацієнтів.

Небажані реакції впорядковані за частотою у порядку спадання з
використанням такої класифікації: дуже часто (≥1/10) або часто (≥1/100, ≤1/10),
нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10000, <1/1000); дуже
рідко (<1/10000) та частота невідома (не можна оцінити на основі доступних
даних). У межах кожної групи частоти небажані ефекти представлені у порядку
зменшення серйозності.

Побічні реакції на препарат, повідомлення про які були найбільш частими у
ході клінічних досліджень препарату Тасигна.

Негематологічні побічні реакції на препарат (за винятком відхилення від
норми лабораторних показників), повідомлення про які отримані принаймні
відносно 5 % пацієнтів, які отримували 300 мг нілотинібу двічі на добу під час рандомізованого
клінічного дослідження фази ІІІ Тасигни, представлені нижче.

Негематологічні
побічні реакції (≥ 5 % усіх пацієнтів)1)

Клас системи органів

Частота

Побічні реакції

Всі ступені

%

Ступінь

3–4

%

Порушення з боку нервової системи

Дуже часто

Головний біль

16

2

Порушення з боку

шлунково–кишкового
тракту

Дуже часто

Нудота

14

<1

Дуже часто

Біль у верхній частині живота

10

1

Часто

Запор

10

0

Часто

Діарея

9

<1

Часто

Біль у животі

6

0

Часто

Блювота

6

0

Часто

Диспепсія

5

0

Порушення
з боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто

Висип

33

<1

Дуже часто

Свербіж

18

<1

Дуже часто

Алопеція

10

0

Часто

Сухість шкіри

10

0

Порушення з боку

скелетно–м’язових
та сполучних тканин

Дуже часто

Міалгія

10

<1

Часто

М’язові спазми

9

0

Часто

Артралгія

8

<1

Часто

Біль у кістках

5

<1

Загальні
порушення

Дуже часто

Втома

12

0

Часто

Астенія

9

<1

Часто

Периферичний набряк

5

<1

1) Відсотки,
представлені в цій таблиці, округлені до цілих. Проте відсотки з одним
десятковим знаком використовуються для ідентифікації термінів з частотою не
менше 5 % та класифікації термінів відповідно до категорій частоти.

В клінічних дослідженнях фази ІІІ препарату Тасигна
спостерігалися нижче перелічені побічні реакції з частотою менше 5%.
Про відхилення лабораторних показників від норми також
повідомлялося як про дуже часті явища (³1/10), що не
включено до вищенаведеної таблиці. Ці побічні реакції
зазначено в порядку зменшення
серйозності та розподілено на групи за частотою: дуже
часто (≥1/10),
часто (≥1/100 до <1/10), рідко (≥1/1000 до <1/100), частота невідома (неможливо оцінити
за наявними даними).

Побічні
реакції, які спостерігались у пацієнтів під час проведення клінічного
дослідження фази ІІІ препарату Тасигна (<5% всіх пацієнтів)

Інфекції та інвазії

Часто

фолікуліт,
інфекції верхніх дихальних шляхів (у тому числі фарингіт, назофарингіт, риніт)

Частота невідома

інфекція вірусу герпесу, кандидоз
порожнини рота, підшкірні абсцеси, анальний абсцес, грибкове ураження шкіри
стопи, реактивація гепатиту В

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення
(включаючи кісти та поліпи)

Часто

папіломи
шкіри

Частота невідома

папіломи ротової порожнини, парапротеїнемія

Порушення з боку крові та
лімфатичної системи

Часто

лейкопенія,
еозинофілія, лімфопенія

Нечасто

панцитопенія

Частота невідома

фебрильна нейтропенія

Порушення з боку імунної системи

Частота невідома

гіперчутливість

Порушення з боку ендокринної системи

Частота невідома

вторинний гіперпаратиреоз

Порушення з боку метаболізму та
харчування

Дуже
часто

гіпофосфатемія
(у тому числі зниження рівня фосфору в крові)

Часто:

цукровий
діабет, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, гіпертригліцеридемія,
гіперглікемія, зниження апетиту, гіпокальціємія, гіпокаліємія

Нечасто

гіперкаліємія,
дисліпідемія, подагра

Частота невідома

гіперурикемія, гіпоглікемія, порушення
апетиту

Порушення з боку психіки

Часто

безсоння,
депресія, тривожність

Частота невідома

амнезія, дисфорія

Порушення з боку нервової
системи

Часто

запаморочення,
гіпоастезія, периферична нейропатія

Нечасто

ішемічний
інсульт, церебральний інфаркт, мігрень, парестезії

Частота невідома

порушення мозкового кровообігу, стеноз
базилярної артерії, синкопе, тремор, летаргія, дизестезія, синдром
неспокійних ніг, гіперестезія

Порушення з боку органів зору

Часто

свербіж у очах, кон’юнктивіт, сухість
очей (у тому числі ксерофтальмія)

Нечасто

набряк повік, фотопсія, кон’юнктивальний
крововилив, гіперемія (склери, кон’юнктиви, ока)

Частота невідома

періорбітальний набряк, блефарит, біль в
очах, хоріоретинопатія, алергічний кон’юнктивіт, захворювання поверхні ока,
розмитість зору

Порушення з боку органів слуху
та лабіринту

Часто

запаморочення

Порушення з боку серця

(спостерігалося при прийомі 300
мг двічі на добу та/або 400 мг двічі на добу в рамках дослідження фази ІІІ)

Часто

стенокардія,
аритмія (включаючи атріовентрикулярну блокаду, тахікардію, фібриляцію
передсердь, вентрикулярну екстрасистолію, брадикардію), подовжений QT-інтервал
на ЕКГ, прискорене серцебиття, інфаркт міокарда

Нечасто

серцева
недостатність, ціаноз

Частота невідома

зменшення фракції викиду,
перикардіальний випіт, перикардит, діастолічна дисфункція, блокада лівої
ніжки пучка Гіса

Порушення з боку судинної
системи

Часто:

гіпертензія,
припливи

Нечасто

переміжна
кульгавість, оклюзійні захворювання периферичних артерій, артеріосклероз

Частота невідома

гематоми, стеноз периферичних артерій

Порушення з боку дихальної
системи, органів грудної клітки та середостіння

Часто

задишка,
кашель

Нечасто

плевральний
випіт

Частота невідома

задишка при фізичному навантаженні,
плеврит, носова кровотеча, біль у ротоглотці

Порушення з боку
шлунково-кишкового тракту

Часто

здуття
живота, дискомфорт в животі, спотворення смаку, метеоризм

Нечасто

панкреатит,
гастрит, чутливість зубів

Частота невідома

виразки стравоходу, виразка шлунка, біль
у стравоході, стоматит, сухість у роті, ентероколіт, геморой, грижа діафрагми
стравохідного отвору, ректальна кровотеча, запалення ясен

Порушення з боку гепатобіліарної
системи

Дуже
часто

гіпербілірубінемія
(у тому числі підвищення рівня білірубіну в крові)

Часто

порушення
функції печінки

Нечасто

жовтяниця

Частота невідома

токсичний гепатит

Порушення з боку шкіри та
підшкірних тканин

Часто

еритема,
гіпергідроз, синці, акне, дерматит (включаючи алергічний, ексфоліативний та
вугровий), нічні потовиділення, екзема

Нечасто

лікарський
дерматит, болісні відчуття шкіри

Частота невідома

мультиформна еритема, кропив’янка, пухирі,
шкірні кісти, гіперплазія сальних залоз, набряк обличчя, атрофія шкіри,
гіпертрофія шкіри, відлущування шкіри, гіперпігментація шкіри, знебарвлення
шкіри, гіперкератоз, псоріаз

Порушення з боку скелетно-м’язової
системи та сполучної тканини

Часто

біль
у кістках, біль в спині, м’язова слабкість

Нечасто

кістково-м’язовий
біль, біль у боці

Порушення з боку нирок та
сечовивідних шляхів

Частота невідома

дизурія, полакіурія, хроматурія

Порушення з боку репродуктивної
системи і молочних залоз

Нечасто

еректильна
дисфункція

Частота невідома

гінекомастія, затвердіння в молочній
залозі, менорагія, набряклість сосків

Загальні порушення та реакцій в
місці введення

Часто

пірексія,
біль у грудях (у тому числі екстракардіальний біль), дискомфорт у грудях

Нечасто

біль,
озноб, відчуття зміни температури тіла (у тому числі почуття гарячки, озноб),
нездужання

Частота невідома

набряк обличчя, локалізований набряк

Лабораторні дослідження

Дуже
часто

підвищення
рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня аспартатамінотрансферази,
підвищення рівня ліпази, підвищення рівня холестерину ліпопротеїнів (у тому
числі низької щільності та високої щільності), підвищення рівня загального
холестерину, підвищення рівня тригліцеридів в крові

Часто

зниження
рівня гемоглобіну, підвищення рівня амілази в крові, підвищення рівня лужної
фосфатази в крові, підвищення рівня гамма-глютамілтрансферази, збільшення маси
тіла, підвищення рівня інсуліну в крові, зниження рівня глобулінів

Частота невідома

підвищення рівня паратиреоїдного гормону
в крові, зниження рівня інсуліну в крові, зниження рівня С-пептиду інсуліну,
зниження маси тіла

Клінічно значущі
або виражені відхилення від норми лабораторних показників загального та
біохімічного аналізу крові у пацієнтів, які брали участь у дослідженні,
наведені нижче.

Відхилення лабораторних показників від норми 3–4 ступеня 1)

n=279 (%)

Гематологічні показники

Мієлосупресія

- Нейтропенія

12

- Тромбоцитопенія

10

- Анемія

4

Біохімічні показники

- Підвищений рівень креатиніну

0

- Підвищений рівень ліпази

9

- Підвищений рівень СГОТ (AСT)

1

- Підвищений рівень СГФТ (AЛT)

4

- Гіпофосфатемія

8

- Підвищений рівень білірубіну (загальний)

4

- Підвищений рівень глюкози

7

- Підвищений рівень холестерину (загальний)

0

- Підвищений рівень тригліцеридів

0

1) Відсотки
використовуються з одним десятковим знаком та округлені для представлення у
даній таблиці.

Припинення
лікування у пацієнтів з Ph+ ХМЛ у хронічній фазі, які досягли тривалої глибокої
молекулярної відповіді.

Після припинення застосування нілотинібу в рамках
спроби досягти ремісії без лікування (TFR) такі симптоми з боку скелетно-м’язової
системи, як міалгія, біль у кінцівках, артралгія, біль у кістках, болі в спині
та скелетно-м’язовий біль, можуть виникати частіше, ніж до припинення
лікування.

В клінічному дослідженні фази II за участю дорослих пацієнтів
з вперше виявленою Ph+ ХМЛ у хронічній фазі (N=190) симптоми
з боку скелетно-м’язової системи спостерігалися протягом року після припинення
застосування нілотинібу у 24,7 % проти 16,3 % протягом попереднього
року лікування нілотинібом.

Опис окремих побічних реакцій.

Реактивація
гепатиту В

Повідомляється про реактивацію гепатиту В у пацієнтів
після прийому інгібітору BCR-ABL-тирозинкінази (ІТК). У деяких випадках це спричиняло
гостру печінкову недостатність або гепатит з фульмінантним перебігом, що
призводить до необхідності трансплантації печінки або летальних наслідків (див. р. «Особливості
застосування»).

Післяреєстраційний
досвід.

Наступні побічні реакції були визначені з післяреєстраційного досвіду застосування нілотинібу шляхом отримання спонтанних повідомлень, випадків, описаних в літературі,
програм розширеного доступу, та клінічних досліджень відмінних
від глобальних реєстраційних клінічних досліджень. Оскільки
ці реакції добровільно отримані з популяції невизначеного
розміру, не завжди можна достовірно оцінити їх
частоту або встановити
причинно-наслідковий зв’язок впливу нілотинібу.

Рідкі
випадки:
Випадки синдрому лізису
пухлини були зареєстровані у пацієнтів, що приймали препарат Тасигна.

Повідомлення
про небажані реакції, що підозрюються.

Повідомлення про
небажані реакції, що підозрюються, після реєстрації лікарського засобу, є дуже
важливими. Це дає можливість тривалого моніторингу співвідношення користь/ризик
для лікарського засобу. Медичні працівники також повинні повідомляти про
будь-які підозри щодо небажаних реакцій за допомогою національної системи
інформування.

Дозування
200 мг.

Дані, наведені нижче,
відображають вплив препарату Тасигна загалом у 737 пацієнтів під час рандомізованого дослідження III фази, зокрема пацієнтів із вперше діагностованою Ph + ХМЛ в хронічній фазі,
які отримували рекомендовану дозу препарату 300 мг двічі на добу (n=279),
та під час відкритого багатоцентрового
дослідження ІІ фази за участю пацієнтів з ХМЛ з
резистентністю або непереносимістю іматинібу в хронічній фазі (n=321)
та у прискореній фазі (ФА) (n=137), які
отримували рекомендовану дозу препарату 400 мг двічі на добу.

У
пацієнтів із вперше діагностованою ХМЛ в хронічній фазі.

Середня тривалість експозиції становила 60,5 місяця
(від 0,1 до 70,8 місяця).

Найчастішими (≥10 %) негематологічними побічними реакціями на
препарат (ПРП) були висип, свербіж, головний біль, нудота, стомлюваність,
алопеція, міалгія та біль у верхніх відділах живота. Більшість із цих ПРП були
легкими або помірними за тяжкістю (ступінь 1 або 2). Запор, діарея, сухість
шкіри, астенія, м’язові спазми, артралгія, біль у животі, блювання, периферичні
набряки, диспепсія та біль у кінцівках спостерігалися менш часто     (≤ 10 % і ≥5 %) і були легкої або помірної тяжкості, контрольованими і в
більшості випадків не вимагали зниження дози.

Гематологічні
токсичні прояви, які виникають під час лікування, включають мієлосупресію:
тромбоцитопенію (18 %), нейтропенію (15 %) та анемію (8 %).
Біохімічні побічні реакції включають підвищення рівнів аланінтрансферази (24 %),
гіпербілірубінемію (16 %), підвищення рівнів аспартатамінотрансферази (12 %),
підвищення рівня ліпази (11 %), підвищення рівня білірубіну в крові (10 %),
гіперглікемію (4 %), гіперхолестеринемію (3 %) та гіпертригліцеридемію
(<1 %). Плевральні і перикардіальні  випоти незалежно від причини спостерігались у
2 % та < 1 % пацієнтів відповідно,
які застосовували нілотиніб у дозі 300 мг 2 рази  на
добу.  Шлунково-кишкові  кровотечі з різних причин спостерігалися у 3
% пацієнтів.

Зміна початкового рівня тривалості усередненого за часом інтервалу QTcF у
стадії рівноваги при застосуванні нілотинібу у рекомендованій дозі 300 мг двічі
на добу становила 6 мс.

У жодного з пацієнтів усіх груп лікування абсолютна тривалість QTcF не
перевищувала 500 мс. Подовження QTcF, що перевищує 60 мс, зафіксовано у < 1 % пацієнтів. Випадків раптової смерті або двонаправленої шлуночкової
тахікардії (тимчасової або стійкої) не спостерігалося. Зниження від початкового
рівня середньої фракції викиду лівого шлуночка під час лікування не
спостерігалося. Ні в одній із груп не було пацієнтів з ФВЛШ (фракція викиду
лівого шлуночка) < 45 % під час лікування або пацієнтів з абсолютним
зниженням ФВЛШ на 15 % або більше.

Припинення
лікування внаслідок небажаних реакцій на препарат спостерігалося у 10 %
пацієнтів.

Пацієнти з ХМЛ в хронічній фазі та
прискореній фазі за наявності резистентності або непереносимості іматинібу

Дані, наведені нижче, відображають експозиції нілотинібу у 458 пацієнтів у відкритому
багатоцентровому дослідженні ІІ фази, зокрема за
участю пацієнтів з ХМЛ при наявності резистентності або непереносимості іматинібу
в хронічній фазі (n=321) та у фазі акселерації (n=137), які отримували
рекомендовану дозу препарату 400 мг двічі на добу.

Найбільш
частими (>10 % в об’єднаній популяції пацієнтів з ХМЛ-ХФ і ХМЛ-ФА)
негематологічними ПРП були висип, свербіж, нудота, стомлюваність, головний
біль, блювання, міалгія, запор і діарея. Більшість цих ПРП були легкими або
помірними за тяжкістю. Алопеція, м’язові спазми, зниження апетиту, артралгія,
біль у животі, біль у кістках, периферичні набряки, астенія, біль у верхніх
відділах живота, сухість шкіри, еритема та біль у кінцівках спостерігались менш
часто (≤ 10 % і >5 %) і були легкої і
середньої тяжкості (ступінь 1 або 2).  Припинення
лікування внаслідок небажаних реакцій на препарат спостерігалося у 16 %
пацієнтів із хронічною фазою та 10 % пацієнтів з прискореною фазою.

Гематологічні
токсичні прояви, які виникають під час лікування, включають мієлосупресію:
тромбоцитопенію (31 %), нейтропенію (17 %) та анемію (14 %). Менш ніж у 1 % пацієнтів, які застосовували Тасигну, розвивались
плевральні і перикардіальні випоти, а також затримка рідини. Застійна серцева
недостатність спостерігалася менше ніж у 1% пацієнтів. Повідомлення про
шлунково-кишкові кровотечі і про крововиливи в ЦНС отримані відносно 1% і <1 %
пацієнтів відповідно.

Інтервал QTcF, що перевищує 500 мс, зафіксований у < 1 %
пацієнтів. Випадків двонаправленої шлуночкової тахікардії (тимчасової або
стійкої) не спостерігалося.

Небажані реакції впорядковано за частотою у порядку спадання з
використанням такої класифікації: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100,
≤1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко
(≥1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000) та частота невідома (не
можна оцінити на основі доступних даних). У межах кожної групи частоти небажані
ефекти представлено у порядку зменшення серйозності.

Побічні реакції на препарат Тасигна, повідомлення про які були найбільш
частими у ході клінічних досліджень.

В таблиці нижче представлені негематологічні побічні реакції на препарат
(за винятком відхилення від норми лабораторних показників), повідомлення про
які отримані принаймні відносно 5 % пацієнтів під час клінічних досліджень нілотинібу.

Додаткові дані, отримані в ході клінічних досліджень.

Негематологічні
побічні реакції (≥ 5 % усіх пацієнтів) 1)

Вперше
виявлена

ХМЛ-ХФ

(300
мг двічі на добу), n=279

ХМЛ-ХФ
та ХМЛ-ФА за наявності

резистентності
або непереносимості

до
іматинібу (400 мг двічі на добу),  n=458

Клас
системи органів/

побічна реакція

60-місячний
аналіз

24-місячний
аналіз

Частота

Усі

ступені

%

Ступінь  3-4%

Частота

Усі ступені

%

Ступінь 3-4%

ХМЛ-ХФ

n=321

ступінь 3-4%

ХМЛ-ФА

n=137

ступінь   3-4%

Порушення
обміну речовин, метаболізму

Зниження апетиту
2)

Часто

4

0

Часто

8

<1

<1

0

Неврологічні
розлади

Головний
біль

Дуже
часто

16

2

Дуже
часто

15

1

2

<1

Шлунково-кишкові розлади

Нудота

Дуже
часто

14

<1

Дуже
часто

20

<1

<1

<1

Біль
у верхніх відділах живота

Дуже
часто

10

1

Часто

5

<1

<1

0

Запор

Часто

10

0

Дуже
часто

12

<1

<1

0

Діарея

Часто

9

<1

Дуже
часто

11

2

2

<1

Біль
у животі

Часто

6

0

Часто

6

<1

<1

<1

Блювання

Часто

6

0

Дуже
часто

10

<1

<1

0

Диспепсія

Часто

5

0

Часто

3

0

0

0

Розлади
з боку шкіри та підшкірної клітковини

Висип

Дуже
часто

33

<1

Дуже
часто

28

1

2

0

Свербіж

Дуже
часто

18

<1

Дуже
часто

24

<1

<1

0

Алопеція

Дуже
часто

10

0

Часто

9

0

0

0

Сухість
шкіри

Часто

10

0

Часто

5

0

0

0

Еритема

Часто

3

0

Часто

5

<1

<1

0

Розлади
з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

Міалгія

Дуже
часто

10

<1

Дуже
часто

10

<1

<1

<1

М’язові
спазми

Часто

9

0

Часто

8

<1

<1

0

Артралгія

Часто

8

<1

Часто

7

<1

1

0

Біль
у кістках

Часто

4

0

Часто

6

<1

<1

0

Біль
у кінцівках

Часто

5

<1

Часто

5

<1

<1

<1

Загальні
розлади та розлади, пов’язані зі способом застосування

Стомлюваність

Дуже
часто

12

0

Дуже
часто

17

1

1

<1

Астенія

Часто

9

<1

Часто

6

0

0

0

Периферичні
набряки

Часто

5

<1

Часто

6

0

0

0

1)  Відсотки,
представлені в цій таблиці, округлені до цілих. Проте, відсотки з одним
десятковим знаком використовуються для ідентифікації термінів з частотою не
менш 5% та класифікації термінів відповідно до категорій частоти.

2)  Також
включає переважний термін анорексія.

Представлені в таблиці нижче побічні
реакції спостерігались у пацієнтів під час проведення клінічних досліджень
препарату Тасигна, які є основою для затверджених показань, з частотою
виникнення менше 5%. Про відхилення
лабораторних показників від норми також повідомлялося як про дуже часті явища (³1/10),
що не включено до вищенаведеної таблиці.

Представлені в
таблиці нижче побічні реакції включені на основі клінічної доречності.

Побічні
реакції, які спостерігались у дорослих пацієнтів під час проведення клінічних
досліджень препарату Тасигна (<5 % всіх пацієнтів)

Інфекції та
інвазії

Часто

фолікуліт, інфекції верхніх дихальних шляхів (у тому числі
фарингіт, назофарингіт, риніт)

Нечасто

пневмонія, інфекції сечовивідних шляхів, гастроентерит, бронхіт,
інфекція вірусу герпесу, кандидоз (включаючи кандидоз порожнини рота)

Частота невідома

сепсис,
підшкірні абсцеси, анальний абсцес, фурункул, грибкове ураження шкіри стопи,
реактивація гепатиту В

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення
(включаючи кісти та поліпи)

Часто

папіломи шкіри

Частота невідома

папіломи ротової
порожнини, парапротеїнемія

Порушення
з боку крові та лімфатичної системи

Часто

лейкопенія, еозинофілія, фебрильна нейтропенія, панцитопенія,
лімфопенія

Нечасто

тромбоцитопенія,
лейкоцитоз

Порушення з боку імунної системи

Частота невідома

гіперчутливість

Порушення з боку ендокринної
системи

Нечасто

гіпертиреоз, гіпотиреоз

Частота невідома

вторинний
гіперпаратиреоз, тиреоїдит

Порушення
з боку метаболізму та харчування

Дуже часто

гіпофосфатемія (у тому числі зниження рівня фосфору в крові)

Часто

електролітний дисбаланс (у тому числі гіпомагнезіємія,
гіперкаліємія, гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпокальціємія, гіперкальціємія,
гіперфосфатемія), цукровий діабет, гіперглікемія, гіперхолестеринемія,
гіперліпідемія, гіпертригліцеридемія

Нечасто

зневоднення, посилення апетиту, подагра, дисліпідемія

Частота невідома

гіперурикемія,
гіпоглікемія

Порушення
з боку психіки

Часто

депресія, безсоння, тривожність

Частота невідома

дезорієнтація,
сплутаність свідомості, амнезія, дисфорія

Порушення
з боку нервової системи

Часто

запаморочення, периферична нейропатія, гіпоастезія, парестезії

Нечасто

внутрішньочерепний крововилив, ішемічний інсульт, транзиторна
ішемічна атака, церебральний інфаркт, мігрень, втрата свідомості (в тому
числі синкопе), тремор, порушення уваги, гіперестезія

Частота невідома

порушення
мозкового кровообігу, набряк мозку, неврит зорового нерва, летаргія,
дизестезія, синдром неспокійних ніг

Порушення
з боку органів зору

Часто

крововилив в око, періорбітальний набряк, свербіж у очах, кон’юнктивіт,
сухість очей (у тому числі ксерофтальмія)

Нечасто

порушення зору, нечіткість зору, кон’юнктивальний крововилив,
зниження гостроти зору, набряк повік, фотопсія, гіперемія (склери, кон’юнктиви,
ока), подразнення очей

Частота невідома

папілоедема,
хоріоретинопатія, диплопія, фотофобія, набряк очей, блефарит, біль в очах,
алергічний кон’юнктивіт, захворювання поверхні ока

Порушення
з боку органів слуху та лабіринту

Часто

запаморочення

Частота невідома

порушення слуху,
біль у вухах, дзвін у вухах

Порушення
з боку серця

Часто

стенокардія, аритмія (включаючи атрівентрикулярну блокаду,
тремтіння серця, екстрасистолію, тахікардію, фібриляцію передсердь,
брадикардію), прискорене серцебиття, подовжений QT-інтервал на ЕКГ

Нечасто

серцева недостатність, інфаркт міокарда, ішемічна хвороба серця,
серцевий шум, перикардит, ціаноз

Частота невідома

шлуночкова
дисфункція, перикардит, зменшення фракції викиду

Порушення
з боку судинної системи

Часто

артеріальна гіпертензія, припливи, стеноз периферичних артерій

Нечасто

гіпертонічний криз, оклюзійні захворювання периферичних артерій,
кульгавість, стеноз артерій кінцівок, гематоми, атеріосклероз

Частота невідома

геморагічний
шок, артеріальна гіпотензія, тромбоз

Порушення
з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Часто

задишка, задишка при фізичному навантаженні, носова кровотеча,
кашель, дисфонія

Нечасто

набряк легенів, плеврит, інтерстиціальна хвороба легенів,
плевральний біль, плеврит, біль у гортані та глотці, подразнення горла

Частота невідома

легенева гіпертензія, свист під час дихання, біль у
ротоглотці

Порушення
з боку шлунково-кишкового тракту

Часто

панкреатит, дискомфорт в животі, здуття живота, спотворення
смаку, метеоризм

Нечасто

шлунково-кишкові кровотечі, мелена, виразки ротової порожнини,
шлунково-стравохідний рефлюкс, стоматит, біль у стравоході, сухість у роті,
гастрит, чутливість зубів

Частота невідома

виразки ШКТ з
перфорацією, заочеревинна кровотеча, гематемезис, виразка шлунка, езофагіт
виразковий, часткова непрохідність кишечнику, ентероколіт, геморой, грижа діафрагми
стравохідного отвору, ректальна кровотеча, запалення ясен

Порушення
з боку гепатобіліарної системи

Дуже часто

гіпербілірубінемія (у тому числі підвищення рівня білірубіну в
крові)

Часто

порушення функції печінки

Нечасто

гепатотоксичність, токсичний гепатит, жовтяниця

Частота невідома

холестаз,
гепатомегалія

Порушення
з боку шкіри та підшкірних тканин

Часто

нічні потовиділення, екзема, кропив’янка, гіпергідроз, синці,
акне, дерматит (включаючи алергічний, ексфоліативний та вугровий)

Нечасто

ексфоліативний висип, лікарський дерматит, болісні відчуття
шкіри, екхімози, набряк обличчя

Частота невідома

мультиформна
еритема, вузлувата еритема, виразки шкіри, долонно-підошовний синдром,
еритродизестезія, петехії, світлочутливість, пухирі, шкірні кісти,
гіперплазія сальних залоз, атрофія шкіри, знебарвлення шкіри, відлущування
шкіри, гіперпігментація шкіри, гіпертрофія шкіри, гіперкератоз, псоріаз

Порушення
з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

Часто

кістково-м’язовий біль у грудях, кістково-м’язовий біль, біль в
спині, біль у боці, біль у шиї, м’язова слабкість

Нечасто

м’язово-скелетна скованість, набряклість суглобів

Частота невідома

артрит

Порушення
з боку нирок та сечовивідних шляхів

Часто

полакіурія

Нечасто

дизурія, позиви до сечовипускання, ніктурія

Частота невідома

ниркова
недостатність, гематурія, нетримання сечі, хроматурія

Порушення
з боку репродуктивної системи та молочних залоз

Нечасто

біль у грудях, гінекомастія, еректильна дисфункція

Частота невідома

затвердіння в
молочній залозі, менорагія, набряклість сосків

Загальні
порушення та реакцій в місці введення

Часто

біль у грудях (у тому числі екстракардіальний біль), біль,
пірексія, дискомфорт у грудях, нездужання

Нечасто

набряк обличчя, гравітаційний набряк, грипоподібне захворювання,
озноб, відчуття зміни температури тіла (у тому числі почуття гарячки, озноб)

Частота невідома

локалізований
набряк

Лабораторні
дослідження

Дуже часто

підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня
аспартатамінотрансферази, підвищення рівня ліпази, підвищення рівня
холестерину ліпопротеїнів (у тому числі низької щільності та високої
щільності), підвищення рівня загального холестерину, підвищення рівня
тригліцеридів в крові

Часто

зниження рівня гемоглобіну, підвищення рівня амілази в крові,
підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення рівня
гамма-глютамілтрансферази, підвищення рівня креатиніну фосфокінази в крові,
зниження маси тіла, збільшення маси тіла, підвищення рівня інсуліну в крові,
зниження рівня глобулінів

Нечасто

підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові, зниження рівня
глюкози в крові, підвищення рівня сечовини в крові

Частота невідома

підвищення рівня
тропоніну, підвищення рівня некон’югованого білірубіну в крові, зниження
рівня інсуліну в крові, зниження рівня С-пептиду інсуліну, підвищення рівня
паратиреоїдного гормону в крові

Клінічно значущі
або виражені відхилення від норми лабораторних показників загального та
біохімічного аналізу крові вказані в таблиці нижче.

Відхилення
лабораторних показників від норми 3–4 ступеня 1)

Уперше діагностована

Ph+ ХМЛ-ХФ,

300 мг двічі на добу

ХМЛ-ХФ та ХМЛ-ФА за наявності резистентності
або непереносимості

до іматинібу,

400 мг двічі на добу

n = 279

(%)

ХМЛ-ХФ

n = 321

(%)

ХМЛ-ФА

n = 137

(%)

Показники загального аналізу крові

Мієлосупресія:

- нейтропенія

12

31

42

- тромбоцитопенія

10

30

42

- анемія

4

11

27

Біохімічні показники:

- підвищення рівня креатиніну

0

1

<1

- підвищення  рівня ліпази

9

18

18

- підвищення  рівня АСТ

1

3

2

- підвищення  рівня АЛТ

4

4

4

- гіпофосфатемія

8

17

15

- підвищення  рівня
білірубіну (загального)

4

7

9

- підвищений рівень глюкози

7

12

6

- підвищений рівень холестерину (загальний)

0

**

**

- підвищений рівень тригліцеридів

0

**

**

1) Відсотки використовуються з одним десятковим
знаком та округлені для представлення у даній таблиці.

**Даних немає.

Припинення
лікування у дорослих пацієнтів з Ph+ ХМЛ у хронічній фазі, які досягли тривалої
глибокої молекулярної відповіді.

Після припинення
застосування нілотинібу в рамках спроби досягти ремісії без лікування (TFR)
такі симптоми з боку скелетно-м’язової системи, як міалгія, біль у кінцівках,
артралгія, біль у кістках, болі в спині та скелетно-м’язовий біль, можуть
виникати частіше, ніж до припинення лікування.

В клінічному
дослідженні фази II за участю дорослих пацієнтів з вперше виявленою Ph+
ХМЛ у хронічній фазі (N=190) симптоми з боку скелетно-м’язової системи
спостерігалися протягом року після припинення застосування нілотинібу у 24,7 %
проти 16,3 % протягом попереднього року лікування препаратом нілотинібом.

В
клінічному дослідженні фази II за участю дорослих пацієнтів з Ph+ ХМЛ
у хронічній фазі, які приймали препарат Тасигна та раніше отримували іматиніб
(N=126), симптоми з боку скелетно-м’язової системи спостерігалися протягом року
після припинення лікування у 42,1% проти 14,3% протягом попереднього року
лікування нілотинібом.

Опис
окремих побічних реакцій.

Раптова смерть.

У ході клінічних досліджень нілотинібу
були отримані
повідомлення про рідкісні випадки (від 0,1 до 1 %) раптової смерті пацієнтів з
ХМЛ у хронічній фазі або ХМЛ в прискореній фазі за наявності резистентності до
іматинібу або його непереносимості, які мали в анамнезі захворювання серця або
істотні фактори ризику розвитку серцевих захворювань.

Реактивація
гепатиту В.

Повідомляється про реактивацію гепатиту В у пацієнтів
після прийому інгібітору BCR-ABL-тирозинкінази (ІТК). У деяких випадках це спричиняло
гостру печінкову недостатність або гепатит з фульмінантним перебігом, що
призводить до необхідності трансплантації печінки або летальних наслідків.

Післяреєстраційний досвід.

Наступні побічні реакції виявлено на
підставі спонтанних повідомлень, літературних даних, програм розширеної оцінки
та клінічних досліджень, що не входили до загальних реєстраційних випробувань.
Оскільки про ці реакції повідомлялось для популяцій не визначеного розміру, не
завжди можливо реально встановити їх частоту або причинно-наслідковий зв’язок із нілотинібом.

Рідкі реакції: повідомлялось про випадки
синдрому лізису пухлини у пацієнтів, які застосовували Тасигну.

Повідомлення про передбачувані
побічні реакції

Після реєстрації медичного продукту важливими є
повідомлення про підозрювані побічні реакції. Це дозволяє продовжити моніторинг
співвідношення користь/ризик медичного продукту. Фахівців охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які побічні
реакції через національну систему фармаконагляду.

Термін придатності. 3 роки.

Умови
зберігання.

Зберігати при
температурі не вище 30 ºС, в оригінальній
упаковці, у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 4 капсули у
блістері, по 7 блістерів у коробці з картону пакувального (для капсул по 150
мг).

По 14 капсул у
блістері, по 2 блістери у коробці з картону пакувального. Упаковка календарна.
По 4 капсули у блістері, по 7 блістерів у коробці з картону пакувального  (для капсул по             200 мг).

Категорія
відпуску. За
рецептом.

Виробник.

Новартіс Фарма
Штейн АГ, Швейцарія / Novartis Pharma Stein AG.

Місцезнаходження.

Шаффхаусерштрассе,
4332 Штейн, Швейцарія / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.