ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського
засобу

ІНЛІТА

(INLYTA®)

Склад:

діюча
речовина:
акситиніб;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 1 мг
або 5 мг акситинібу;

допоміжні
речовини:
целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; магнію
стеарат; Opadry® II червоний 32K15441 (HPMC 2910/гіпромелоза 15сР; титану
діоксид (Е 171); лактоза, моногідрат; триацетин; заліза оксид червоний(Е 172)).

Лікарська
форма. Таблетки,
вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізичні та хімічні властивості:

таблетки Інліта 1 мг: червона овальна
таблетка, вкрита плівковою оболонкою, з гравіруванням «Pfizer» з одного боку та «1»
і «XNB» з іншого;

таблетки Інліта 5 мг: червона трикутна
таблетка, вкрита плівковою оболонкою, з гравіруванням «Pfizer» з одного боку та «5» і «XNB»
з іншого.

Фармакотерапевтична
група.

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази.
Код АТХ L01X E17.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм
дії

Було встановлено, що
акситиніб у терапевтичних концентраціях у плазмі крові пригнічує рецептори
тирозинкінази, у тому числі рецептори судинного ендотеліального фактора росту СЕФР-1,
СЕФР-2 та СЕФР-3. Ці рецептори задіяні у патологічному ангіогенезі, процесах
росту пухлини та прогресуванні злоякісних новоутворень. Акситиніб пригнічував
обумовлені впливом СЕФР проліферацію та виживання ендотеліальних клітин in vitro та на моделях мишей. На моделях
ксенотрансплантатів пухлин мишей було показано, що акситиніб пригнічує ріст
пухлин та фосфорилювання СЕФР-2.

Для оцінки впливу разової
пероральної дози препарату Інліта (5 мг) на тривалість інтервалу QTc у разі
застосування з 400 мг кетоконазолу та як монотерапії було проведено
рандомізоване сліпе перехресне дослідження з двома періодами, у якому брали
участь 35 здорових добровольців. Протягом перших 3 годин після прийому
препарату не спостерігалось помітних змін середньої тривалості інтервалу QTc
(тобто понад 20 мс) порівняно з групою плацебо. Водночас не можна виключити
ймовірність незначного подовження середньої тривалості інтервалу QTc (тобто
менше ніж на 10 мс).

Фармакокінетика

У ході популяційного
аналізу фармакокінетики було об’єднано дані 17 досліджень, у яких брали участь
здорові добровольці та онкологічні хворі. Характеристики залежності
концентрації акситинібу від часу адекватно описуються двокамерною моделлю
розподілу з першочерговим поглинанням та латентним періодом.

Всмоктування та
розподіл. Середній Tmax
після перорального прийому разової дози 5 мг коливався в межах від 2,5 до 4,1
години. Залежно від тривалості періоду напіввиведення з плазми, досягнення
рівноважного стану очікується через 2–3 дні прийому препарату. Прийом акситинібу
в режимі 5 мг двічі на день призводив до приблизно у 1,4 раза більш
інтенсивного накопичення препарату порівняно з прийомом разової дози.
Фармакокінетика акситинібу в рівноважному стані є майже лінійною в межах
діапазону доз від 1 до 20 мг. Середня абсолютна біодоступність акситинібу після
перорального прийому разової дози 5 мг становить 58 %.

Прийом препарату Інліта з
помірно збагаченою жирами їжею призводив до зниження AUC приблизно на 10 %
порівняно з такою при прийомі препарату натще зранку. Внаслідок прийому зі
збагаченою жирами висококалорійною їжею AUC препарату зростала на 19 %
порівняно з такою при прийомі препарату натще зранку. Препарат Інліта можна
приймати як з їжею, так і незалежно від прийому їжі (див. «Спосіб застосування
та дози»).

Акситиніб майже повністю
(більш ніж на 99 %) зв’язується з білками плазми крові людини, переважно
взаємодіючи з альбуміном та помірно зв’язуючись з α1-кислим
глікопротеїном. У пацієнтів з поширеною нирковоклітинною карциномою (n = 20),
які приймали препарат у

дозі 5 мг двічі на день після їди, геометричні середні значення Cmax
та AUC0-24 дорівнювали

27,8 нг/мл (79 %) та 265 нг.год/мл (77
%) відповідно. Кліренс та уявний об’єм розподілу дорівнювали 38 л/год (80 %) та
160 л (105 %)
відповідно (у дужках вказані значення КВ у %).

Метаболізм та виведення. Період напіввиведення препарату Інліта з
плазми крові коливається від 2,5 до 6,1 години. Метаболізм акситинібу
відбувається переважно у печінці за рахунок CYP3A4/5. Меншою мірою участь у
метаболізмі акситинібу беруть CYP1A2, CYP2C19 та UGT1A1. Після перорального
прийому 5 мг радіоактивно міченого акситинібу приблизно 41 % радіоактивності
виводиться з організму з калом та приблизно 23 % – з сечею. Основним
компонентом, виявленим у калі, був незмінений акситиніб у кількості, що
відповідає 12 % прийнятої дози. У сечі незмінений акситиніб відсутній. Більша
частина радіоактивності у сечі зумовлена наявністю карбоксильного та
сульфоксидного метаболітів діючої речовини. Основним радіоактивним компонентом
плазми є N-глюкуроновий метаболіт, який забезпечує   50 % циркулюючої радіоактивності плазми.
Незмінений акситиніб та сульфоксидний метаболіт забезпечують приблизно по 20 %
циркулюючої у плазмі радіоактивності.

Спорідненість
сульфоксидного та N-глюкуронового метаболітів in vitro з рецепторами СЕФР-2 приблизно у ≥400 разів нижча за
спорідненість акситинібу.

Вплив інших препаратів
на препарат Інліта. Метаболізм акситинібу відбувається у першу чергу в печінці
під дією ферменту CYP3A4/5. Крім того, розчинність акситинібу у воді залежить
від рН: з підвищенням рН розчинність знижується. Вплив потужного інгібітора
CYP3A4/5, потужного індуктора CYP3A4/5 та антациду на фармакокінетику
акситинібу відображено в таблиці 1 (див. також розділи «Спосіб застосування та
дози» та «Взаємодія з лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Таблиця 1

Вплив на
фармакокінетику акситинібу лікарських препаратів, які застосовують одночасно з
ним, та порушення функцій печінки

Характеристика популяції

ФК

Діапазон змін та 90% ДІ

Рекомендації

Потужний інгібітор CYP3A4/5:

кетоконазол

400 мг 1
р/добу протягом 7 днів

Cmax

AUC

Знизити дозу Інліти*

Потужний
індуктор CYP3A4/5:

рифампін

600 мг 1
р/добу протягом 9 днів

Cmax

AUC

Уникати призначення

Антацид:

рабепразол

20 мг 1 р/добу
протягом 5 днів

Cmax

AUC

Корекція дози не потрібна

Порушення функцій печінки

Легке/норма

Cmax

AUC

Корекція дози не потрібна

Помірне/норма

Cmax

AUC

Знизити дозу Інліти*

Тяжке/норма

Досвід відсутній

AUC – площа під кривою залежності
концентрації препарату від часу.

Cmax – максимальна концентрація.

* Див. розділ «Спосіб застосування та
дози».

ФК – фармакокінетика.

ДІ – довірчий інтервал.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

Діти. Не проводилось досліджень препарату
Інліта за участі пацієнтів віком до 18 років.

Порушення функцій
печінки. Вплив порушення
функції печінки на фармакокінетику акситинібу відображено в таблиці 1 (див.
також розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок. Було проведено популяційний аналіз
фармакокінетики за участю

590 здорових добровольців та пацієнтів на основі показників функціонування
нирок. Серед проаналізованих пацієнтів п’ятеро мали порушення функції нирок
тяжкого ступеня (кліренс креатиніну у діапазоні від 15 до <29 мл/хв), у 64
пацієнтів були порушення середнього ступеня тяжкості (від 30 до <59 мл/хв)
та у 139 пацієнтів були порушення функції нирок легкого ступеня (кліренс
креатиніну від 60 до <89 мл/хв). Порушення функції нирок від легкого до
тяжкого ступенів не виявляють суттєвого впливу на фармакокінетику акситинібу.
Дані про застосування препарату при термінальних ураженнях нирок доступні лише
для одного пацієнта.

Інші фактори індивідуального
характеру. Результати
популяційного аналізу фармакокінетики свідчать про відсутність клінічно
важливого впливу віку, статі, раси, маси та площі поверхні тіла, генотипу
UGT1A1 або генотипу CYP2C19 на кліренс акситинібу.

Клінічні характеристики

Показання.

Лікування поширеної нирковоклітинної
карциноми у разі, якщо попередній курс системного лікування виявився
неефективним.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до
акситинібу або до будь-якого іншого компонента препарату.

Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Дані досліджень in vitro свідчать, що метаболізм
акситинібу здійснюється в першу чергу за рахунок CYP3A4/5. Меншою мірою у
метаболізмі активної речовини беруть участь CYP1A2, CYP2C19 та
уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза (UGT) 1A1.

Інгібітори CYP3A4/5

Одночасне застосування
кетоконазолу (потужний інгібітор CYP3A4/5) підвищувало рівні експозиції
акситинібу у плазмі крові здорових добровольців. Слід уникати одночасного
застосування препарату Інліта з потужними інгібіторами CYP3A4/5. Вживання
грейпфрута або грейпфрутового соку також може підвищувати концентрацію
акситинібу в плазмі. Поєднання цих продуктів з акситинібом також слід уникати.
Рекомендується підбирати супутній лікарський засіб з відсутнім або мінімальним
потенційним пригніченням активності CYP3A4/5. Якщо необхідно призначати
препарат Інліта одночасно з потужним інгібітором CYP3A4/5, дозу акситинібу
необхідно знизити (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та
«Фармакокінетика»).

Інгібітори CYP1A2
та CYP2C19

CYP1A2 та
CYP2C19 беруть незначну участь (< 10%) у метаболізмі акситинібу. Вплив
сильних інгібіторів цих ізоферментів на фармакокінетику акситинібу не
досліджувався. Через ризик підвищення рівня акситинібу у плазмі крові слід бути
обережними при одночасному застосуванні сильних інгібіторів вищевказаних
ізоферментів.

Індуктори CYP3A4/5

Одночасне застосування
рифампіну (потужний індуктор CYP3A4/5) знижувало рівні експозиції акситинібу в
плазмі крові здорових добровольців. Слід уникати одночасного призначення
препарату Інліта та потужних індукторів CYP3A4/5 (таких як рифампін,
дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифабутин, рифапентин, фенобарбітал,
звіробій). Для одночасного застосування з препаратом Інліта рекомендовано
підбирати препарат з відсутнім або мінімальним потенціалом індукування
активності CYP3A4/5. Помірні
індуктори CYP3A4/5 (такі як босентан, ефавіренц, етравірин, модафініл та
нафцилін) також можуть знижувати рівні експозиції акситинібу в плазмі.
Застосування цих препаратів теж у разі можливості слід уникати.

In vitro дослідження інгібування та індукції CYP та
UGT

In vitro дослідження показали, що акситиніб не інгібує CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 та UGT1A1 у терапевтичних концентраціях у плазмі
крові.

Дослідження in vitro продемонстрували, що акситиніб може потенційно
інгібувати CYP1A2. Тому одночасне застосування акситинібу з субстратами CYP1A2 може
призвести до підвищеного рівня субстратів CYP1A2 (таких як теофілін) у плазмі
крові.

In vitro дослідження також показали, що акситиніб може потенційно інгібувати CYP2C8.
Однак одночасне застосування акситинібу з паклітакселом, відомим субстратом CYP2C8,
не призводило до підвищення концентрації паклітакселу у плазмі крові у
пацієнтів з поширеним раком, що свідчить про відсутність клінічно значущого
інгібування CYP2C8.

In vitro дослідження на гепатоцитах людини також продемонстрували, що акситиніб не
індукує CYP1A1, CYP1A2 та CYP3A4/5. Тому очікується, що одночасне застосування
акситинібу не буде знижувати рівні субстратів CYP1A1, CYP1A2 та CYP3A4/5 у
плазмі крові in vivo.

In vitro дослідження з P-глікопротеїном

In vitro дослідження показали, що акситиніб інгібує P-глікопротеїн. Проте
очікується, що акситиніб не матиме інгібуючого впливу на P-глікопротеїн у
терапевтичних концентраціях у плазмі крові. Тому передбачається, що одночасне
застосування акситинібу не буде підвищувати концентрацію дигоксину або інших
субстратів P-глікопротеїну у плазмі крові in
vivo.

Особливості застосування.

Артеріальна
гіпертензія та гіпертонічний криз

До початку лікування
препаратом Інліта артеріальний тиск пацієнта повинен бути добре контрольованим.
Необхідно спостерігати за пацієнтами для своєчасного виявлення розвитку
артеріальної гіпертензії та у разі необхідності проводити лікування
стандартними гіпотензивними препаратами. Якщо, незважаючи на застосування
гіпотензивних препаратів, у пацієнта розвивається стійка артеріальна
гіпертензія, то слід знизити дозу препарату Інліта. Якщо у пацієнта виникла
стійка артеріальна гіпертензія у тяжкій формі, незважаючи на лікування
гіпотензивними препаратами, та зниження дози препарату Інліта не дають ефекту,
слід припинити застосування препарату. Можливість остаточної відміни препарату
Інліта слід також розглянути у разі виникнення у пацієнта ознак гіпертонічного
кризу. У разі тимчасового припинення лікування препаратом Інліта необхідно
контролювати стан пацієнтів, які одночасно приймають гіпотензивні препарати, з
метою своєчасного виявлення гіпотонії (див. розділ «Спосіб застосування та
дози»).

Артеріальна тромбоемболія

У ході клінічних досліджень
із застосуванням препарату Інліта були зареєстровані випадки артеріальної
тромбоемболії (включаючи транзиторні ішемічні атаки, порушення мозкового
кровообігу, інфаркт міокарда та оклюзію артерії сітківки), у т. ч. з летальним
наслідком.

Препарат Інліта слід з
обережністю застосовувати для лікування пацієнтів, які мали в анамнезі подібні
явища або входять до групи ризику виникнення цих явищ. Застосування препарату
Інліта для лікування пацієнтів, у яких впродовж попередніх 12 місяців
спостерігалася артеріальна тромбоемболія, не досліджували.

Венозна тромбоемболія

Під час клінічних
досліджень повідомлялося про випадки венозної тромбоемболії (у тому числі
емболії легеневої артерії, тромбозу глибоких вен, оклюзії та тромбозу вен
сітківки),  у т. ч. з летальним
наслідком.

Препарат Інліта слід з
обережністю застосовувати для лікування пацієнтів, які мали в анамнезі подібні
явища або входять до групи ризику виникнення цих явищ. Застосування препарату
Інліта для лікування пацієнтів, у яких впродовж попередніх 6 місяців
спостерігалася венозна тромбоемболія, не досліджували.

Підвищення гемоглобіну або гематокриту

Під час лікування
акситинібом можливе підвищення гемоглобіну або гематокриту, що відображає
збільшення маси еритроцитів. Збільшення маси еритроцитів може збільшити ризик
емболічних і тромботичних явищ.

Гемоглобін або гематокрит
слід контролювати до початку і періодично протягом усього лікування
акситинібом. Якщо гемоглобін або гематокрит перевищують нормальний рівень,
пацієнтам слід призначити лікування відповідно до стандартної медичної практики
для зниження рівня гемоглобіну або гематокриту до прийнятного рівня.

Кровотеча

Повідомлялося про
виникнення кровотеч, таких як крововиливи у мозок, гематурія, кровохаркання,
кровотечі з нижніх відділів травного тракту та мелéна, кровотеча з
летальним наслідком.

Застосування препарату
Інліта пацієнтам, які мають ознаки наявності нелікованих метастазів у головному
мозку або нещодавньої активної кровотечі з травного тракту, не досліджували.
Таким пацієнтам не слід призначати цей препарат. За наявності будь-якої кровотечі, яка
потребує медичного втручання, слід тимчасово припинити лікування препаратом
Інліта.

Серцева недостатність

В рамках контрольованого клінічного дослідження застосування препарату
Інліта для лікування пацієнтів з нирковоклітинним раком серцева недостатність
спостерігалася у 6/359 пацієнтів (2 %), які отримували препарат Інліта, і
у 3/355 пацієнтів (1 %), які отримували сорафеніб. Серцева недостатність
ступеня 3/4 спостерігалася у 2/359 пацієнтів (1 %), які отримували
препарат Інліта, і у 1/355 пацієнтів (< 1 %), які отримували
сорафеніб. Cерцева недостатність із летальним наслідком спостерігалася у 2/359
пацієнтів (1 %), які отримували препарат Інліта, і у 1/355 пацієнтів
(< 1 %), які отримували сорафеніб. Протягом усього лікування
препаратом Інліта слід проводити моніторинг щодо появи симптомів серцевої
недостатності. Лікування серцевої недостатності може вимагати остаточного
припинення застосування препарату Інліта.

Перфорації травного тракту та утворення фістули

Під час клінічних
досліджень були зареєстровані перфорації травного тракту, в одному випадку
перфорація призвела до летального наслідку. Також були отримані повідомлення
про виникнення фістул.

Протягом курсу лікування
препаратом Інліта слід періодично контролювати стан пацієнтів з метою виявлення
ознак перфорації травного тракту або утворення фістули.

Дисфункція щитовидної залози

До початку та періодично
протягом курсу лікування препаратом Інліта необхідно контролювати показники
функції щитовидної залози. Лікування гіпо- та гіпертиреозу, що може виникнути
під час лікування, слід проводити згідно зі стандартами надання медичної
допомоги таким чином, щоб підтримувати у пацієнта нормальне функціонування
щитовидної залози.

Ускладнене загоювання ран

Формальних досліджень
впливу препарату Інліта на загоєння ран не проводили.

Лікування препаратом Інліта
слід припинити щонайменше за 24 години до початку планової операції. Приймати
рішення щодо поновлення курсу лікування препаратом Інліта слід на основі
клінічної оцінки адекватності загоювання рани.

Синдром задньої зворотної лейкоенцефалопатії
(СЗЗЛ)

СЗЗЛ є неврологічним
розладом, який може проявлятись у вигляді головного болю, судомних нападів,
сонливості, сплутаності свідомості, сліпоти, розладів зору та інших
неврологічних розладів. Також може спостерігатись артеріальна гіпертензія
будь-якого ступеня (від легкого до тяжкого). Для підтвердження діагнозу СЗЗЛ
необхідне проведення МРТ. Пацієнтам, у яких виникає СЗЗЛ, необхідно відмінити
лікування препаратом Інліта. Безпека відновлення лікування препаратом Інліта
для пацієнтів, які раніше переносили СЗЗЛ, невідома.

Протеїнурія

До початку та періодично
протягом курсу лікування препаратом Інліта необхідно контролювати стан
пацієнтів для виявлення протеїнурії. Пацієнтам, у яких виникає протеїнурія
середнього або тяжкого ступеня, необхідно знижувати дозу препарату або
тимчасово призупиняти курс лікування препаратом Інліта.

Підвищення активності ферментів печінки

До початку та періодично
протягом курсу лікування препаратом Інліта необхідно контролювати рівні АЛТ,
АСТ та білірубіну.

Порушення функцій печінки

У ході спеціалізованого
дослідження пацієнтів з порушенням функції печінки рівні системної експозиції
після прийому разових доз препарату Інліта у хворих з наявним порушенням
функції печінки легкого ступеня (клас А за класифікацією Чайлда – П’ю) не
відрізнялись від показників у пацієнтів з нормальною функцією печінки, а у
пацієнтів з наявним порушенням функції печінки помірного ступеня (клас В за
класифікацією Чайлда – П’ю) рівень системної експозиції акситинібу був вищий
порівняно з таким у пацієнтів, у яких функція печінки була в нормі. Якщо
препарат Інліта призначено пацієнтам з помірним порушенням функцій печінки
(клас В за класифікацією Чайлда-П’ю), рекомендовано знижувати початкову дозу
препарату. Застосування препарату Інліта пацієнтам з порушенням функції печінки
тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю) не досліджували (див.
розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Вік (≥ 65 років) та раса

У
контрольованому клінічному дослідженні застосування препарату Інліта для
лікування нирковоклітинної карциноми 34% пацієнтів у групі лікування препаратом
Інліта були віком від 65 років. Більшість пацієнтів були представниками європеоїдної
раси (77 %) або мали азійське походження (21 %). Хоча ймовірність
підвищеної чутливості до препарату у пацієнтів більш старшого віку та азіатів цілком
виключити не можна, загалом відмінностей у показниках безпеки та ефективності
препарату Інліта між пацієнтами віком ≥65 років та молодшими пацієнтами, а
також між європеоїдами та представниками інших рас відмічено не було.

Зміна дози
залежно від віку пацієнта та раси не потрібна (див. розділи «Спосіб
застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Лактоза

Цей лікарський
засіб містить лактозу. Його не слід призначати пацієнтам з рідкісними
спадковими порушеннями толерантності до галактози, дефіцитом лактази Лаппа або
синдромом порушення всмоктування глюкози-галактози.

Застосування у
період вагітності або годування груддю

Адекватних
досліджень з належним рівнем контролю, що вивчали б застосування препарату
Інліта для лікування вагітних жінок, не проводили. Через особливості механізму дії препарат Інліта
може спричиняти шкідливий вплив на плід у разі призначення цього препарату
вагітним жінкам. У ході досліджень токсичного впливу на розвиток тварин
акситиніб виявляв тератогенний, ембріотоксичний та фетотоксичний вплив при
рівнях експозиції у тварин, менших за рівні експозиції у людини при
застосуванні рекомендованих початкових доз.

Жінкам репродуктивного віку
слід рекомендувати уникати запліднення протягом лікування препаратом Інліта.
Якщо цей препарат застосовують під час вагітності або у разі настання
вагітності протягом лікування цим препаратом, пацієнтку слід проінформувати про
потенційний ризик для плода.

На сьогодні невідомо, чи
проникає акситиніб у грудне молоко людини. У зв’язку з тим, що багато
препаратів виводяться з грудним молоком людини, а також через ризик виникнення
серйозних небажаних реакцій у немовлят під впливом препарату Інліта в період
годування, слід прийняти рішення щодо припинення годування груддю або
припинення лікування препаратом залежно від користі препарату для матері.

Здатність впливати на
швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Необхідно
попереджати пацієнтів про можливість розвитку запаморочення, сонливості,
розладів зору під час застосування препарату Інліта і рекомендувати їм при
виникненні зазначених симптомів не керувати автотранспортом та не працювати з
іншими механізмами (див. розділи «Побічні реакції» та «Особливості
застосування»).

Спосіб застосування та дози.

Рекомендована початкова пероральна
доза препарату Інліта становить 5 мг двічі на добу. Інтервали між прийомами доз
препарату Інліта повинні бути приблизно 12 годин; препарат можна застосовувати незалежно
від прийому їжі (див. розділ «Фармакодинаміка»). Таблетки ковтають цілими,
запиваючи склянкою води.

У разі виникнення блювання
після прийому дози або у разі пропуску дози не слід приймати додаткову дозу
препарату. Необхідно у належний час прийняти наступну планову дозу препарату.

Рекомендації щодо змін
дозування.

Підвищення або зниження
дози проводять залежно від індивідуальних показників безпеки та переносимості
препарату.

Можна підвищувати дозу Інліти
пацієнтам, які під час лікування нормально переносили препарат протягом
щонайменше двох тижнів поспіль, без виникнення побічних реакцій другого та
вищих ступенів тяжкості (згідно з Загальними критеріями оцінки токсичності для
небажаних реакцій), мають нормальний артеріальний тиск та не застосовують антигіпертензивні
препарати. Якщо підвищення дози рекомендовано при режимі дозування 5 мг двічі
на добу, дозу препарату Інліта можна підвищувати до 7 мг двічі на добу.

У подальшому можливе підвищення до 10 мг двічі на добу з використанням тих самих
критеріїв, що й для попереднього підвищення.

Протягом курсу застосування
Інліти лікування певних небажаних реакцій на препарат може потребувати
тимчасового чи остаточного припинення застосування та/або зниження дози
препарату. У разі якщо
виникає потреба знизити дозу 5 мг, яку приймають двічі на день, рекомендоване
дозування становить 3 мг двічі на день. За потреби подальшого зниження дози
рекомендоване дозування становитиме 2 мг двічі на день.

Потужні інгібітори CYP3A4/5.

Слід уникати одночасного застосування препарату з
потужними інгібіторами CYP3A4/5 (такими як кетоконазол, ітраконазол,
кларитроміцин, атазанавір, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір,
саквінавір, телітроміцин та вориконазол). Для одночасного застосування з препаратом
Інліта рекомендовано підбирати альтернативний препарат з відсутнім або
мінімальним потенціалом пригнічення активності CYP3A4/5. Можливості зміни
дозування препарату Інліта для пацієнтів, які одночасно приймають потужні
інгібітори CYP3A4/5, не досліджували. Але за потреби одночасного призначення препарату
Інліта та потужного інгібітора CYP3A4/5 рекомендовано знижувати дозу препарату Інліта
приблизно вдвічі, оскільки вважається, що таке зниження дає можливість
повернути значення AUC до діапазону значень, які спостерігаються під час застосування
препарату без інгібіторів. У подальшому можливе підвищення або зниження дози препарату
Інліта з огляду на індивідуальні показники безпеки та переносимості препарату.
Після закінчення одночасного прийому потужного інгібітора (через 3–5 періодів
напіввиведення інгібітора) дозу препарату Інліта слід знову підвищити до рівня,
який був призначений до початку застосування потужного інгібітора CYP3A4/5
(див. розділ «Взаємодія
з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функцій
печінки. У разі призначення
препарату Інліта пацієнтам з порушенням функції печінки легкого ступеня (клас А
за класифікацією Чайлда – П’ю) зниження початкової дози препарату не потрібне. Зважаючи
на дані фармакокінетики, пацієнтам з порушенням функцій печінки помірного
ступеня (клас В за класифікацією Чайлда – П’ю) станом на початок лікування слід
знижувати початкову дозу препарату Інліта приблизно вдвічі. У подальшому
можливе підвищення або зниження дози препарату Інліта, з огляду на індивідуальні
показники безпеки та переносимості препарату. Застосування препарату Інліта для
лікування пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (клас С за
класифікацією Чайлда-П’ю) не досліджували (див. розділ «Особливості
застосування» та «Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів»).

Порушення функції нирок.

Спеціалізованих досліджень
щодо застосування акситинібу пацієнтам з порушеннями функцій нирок не
проводили. Результати популяційних аналізів з фармакокінетики показали, що у
пацієнтів з існуючими порушенням функції нирок легкого, помірного та тяжкого
ступеня (кліренс креатиніну від ≤15 мл/хв до <89 мл/хв) не було
значних відхилень показників кліренсу акситинібу (див. розділ
«Фармакокінетика»). Пацієнти з
існуючим легким, помірним або тяжким порушенням функції нирок не потребують
корекції початкової дози. Застосовувати препарат для лікування пацієнтів з
термінальною стадією ниркової недостатності (кліренс креатиніну <15 мл/хв)
слід з обережністю.

Застосування пацієнтам літнього віку

Хворі літнього віку не
потребують корекції дози препарату (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості
застосування»).

Діти

Безпека та ефективність застосування
препарату Інліта дітям не досліджені.

Передозування

У разі передозування
препаратом Інліта специфічного антидоту немає.

У ході контрольованого
клінічного дослідження застосування препарату Інліта для лікування
нирковоклітинної карциноми один пацієнт ненавмисно приймав препарат у дозі 20
мг двічі на день протягом 4 днів та відчував при цьому легке запаморочення.

У ході клінічного
дослідження, метою якого було визначення дози препарату Інліта, в учасників,
які отримували препарат у початкових дозах 10 або 20 мг двічі на день, виникали
побічні реакції, що включали артеріальну гіпертензію, судоми, пов’язані з артеріальною
гіпертензією, та кровохаркання з летальним наслідком.

Якщо існують підозри щодо
передозування препаратом Інліта, прийом препарату слід призупинити та розпочати
симптоматичне лікування.

Побічні
реакції

Оскільки клінічні
дослідження проводять у дуже варіабельних умовах, частота побічних реакцій, зареєстрованих
під час клінічних досліджень лікарського препарату, не може бути безпосередньо
порівняна з частотою побічних реакцій, отриманих під час клінічних досліджень
іншого препарату; також ця частота може не відображати тієї, що спостерігається
у клінічній практиці.

Безпеку застосування препарату
Інліта оцінювали у ході досліджень режиму монотерапії за участю 715 пацієнтів,
з яких у 537 була поширена нирковоклітинна карцинома. Наведені у розділі «Побічні
реакції» дані стосуються застосування препарату Інліта 359 пацієнтам з
поширеною нирковоклітинною карциномою, які брали участь у рандомізованому
клінічному дослідженні, де препарат Інліта порівнювали з сорафенібом.

Такі ризики, як:
артеріальна гіпертензія, артеріальна та венозна тромбоемболія, кровотеча, серцева
недостатність, перфорація травного тракту та утворення фістул, дисфункція
щитовидної залози, ускладнене загоєння ран, синдром задньої зворотної
лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ), протеїнурія, підвищення активності ферментів печінки,
порушення функції печінки та порушення розвитку плода, а також належні заходи,
які слід проводити у разі їх виникнення, більш детально описані у розділі
«Особливості застосування».

Досвід застосування під
час клінічних досліджень.

Середня тривалість
лікування становила 6,4 місяця (діапазон від 0,03 до 22 місяців) для пацієнтів,
які отримували Інліту, та 5 місяців (діапазон 0,03–20,1 місяця) для пацієнтів,
які отримували сорафеніб. Модифікації дози або тимчасове припинення лікування
через розвиток небажаної реакції були потрібні 199 пацієнтам з 359 (55 %), які
отримували препарат Інліта, та 220 пацієнтам з 355 (62 %), які отримували
сорафеніб. Через розвиток небажаних реакцій лікування було остаточно припинене 34
пацієнтам з 359 (9 %), які отримували препарат Інліта, та 46 пацієнтам з 355
(13 %), які отримували сорафеніб.

Найбільш поширеними (частота
виникнення ≥20 %) побічними реакціями, які спостерігалися при
застосуванні препарату Інліта, були: діарея, артеріальна гіпертензія,
стомлюваність, зниження апетиту, нудота, дисфонія, синдром долонно-підошовної
еритродизестезії, зниження маси тіла, блювання, астенія та запори.

У таблиці 2 відображено
побічні реакції, зареєстровані у ≥10 % пацієнтів, які отримували препарат
Інліта або сорафеніб.

Таблиця 2

Побічні реакціїа

Інліта

Сорафеніб

(N=359)

(N=355)

Всі ступеніб

Ступінь 3 або 4

Всі ступеніб

Ступінь 3 або 4

%

%

%

%

Діарея

55

11

53

7

Артеріальна гіпертензія

40

16

29

11

Стомлюваність

39

11

32

5

Зниження апетиту

34

5

29

4

Нудота

32

3

22

1

Дисфонія

31

0

14

0

Синдром
долонно-підошовної еритродизестезії

27

5

51

16

Зниження маси тіла

25

2

21

1

Блювання

24

3

17

1

Астенія

21

5

14

3

Запор

20

1

20

1

Гіпотиреоз

19

<1

8

0

Кашель

15

1

17

1

Запалення слизової
оболонки

15

1

12

1

Артралгія

15

2

11

1

Стоматит

15

1

12

<1

Задишка

15

3

12

3

Біль у животі

14

2

11

1

Головний біль

14

1

11

0

Біль у кінцівках

13

1

14

1

Висипання

13

<1

32

4

Протеїнурія

11

3

7

2

Дисгевзія

11

0

8

0

Сухість шкіри

10

0

11

0

Диспепсія

10

0

2

0

Свербіж

7

0

12

0

Алопеція

4

0

32

0

Еритема

2

0

10

<1

а Відображення у відсотках усіх
категорій реакцій, що виникали у ході лікування.

б Критерії узагальненої
термінології для побічних реакцій Національного інституту раку, версії 3.0.

Наведені нижче побічні реакції
(усіх ступенів тяжкості) у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Інліта,
виникали з частотою <10 %. Серед цих реакцій були запаморочення (9 %), біль у
верхній частині живота (8 %),
міалгія (7 %),
дегідратація (6 %),
носова кровотеча (6 %),
анемія (4 %),
геморой (4 %),
гематурія (3 %),
дзвін у вухах (3 %),
підвищення рівнів ліпази (3 %),
глосодинія (3 %),
емболія легеневої артерії (2 %),
кровотеча з прямої кишки (2 %),  кровохаркання (2 %), тромбоз глибоких вен (1 %),
оклюзія/тромбоз вен сітківки (1 %),
поліцитемія (1 %)
та транзиторна ішемічна атака (1 %).

У таблиці 3 наведено
найбільш поширені відхилення показників лабораторних аналізів, що зареєстровані
у ≥10 % пацієнтів, які отримували препарат Інліта або сорафеніб.

Таблиця 3

Відхилення лабораторного
показника

N

Інліта

N

Сорафеніб

Всі ступеніа

Ступінь 3 або 4

Всі ступеніа

Ступінь 3 або 4

%

%

%

%

Клінічні показники крові

Зниження рівня гемоглобіну

320

35

<1

316

52

4

Зниження (абсолютного) числа лімфоцитів

317

33

3

309

36

4

Зниження кількості тромбоцитів

312

15

<1

310

14

0

Зниження кількості лейкоцитів

320

11

0

315

16

<1

Біохімічні показники крові

Підвищення рівня
креатиніну

336

55

0

318

41

<1

Зниження рівня
бікарбонату

314

44

<1

291

43

0

Гіпокальціємія

336

39

1

319

59

2

Підвищення рівня ЛФ

336

30

1

319

34

1

Гіперглікемія

336

28

2

319

23

2

Підвищення рівня ліпази

338

27

5

319

46

15

Підвищення активності
амілази

338

25

2

319

33

2

Підвищення рівня АЛТ

331

22

<1

313

22

2

Підвищення рівня АСТ

331

20

<1

311

25

1

Гіпернатріємія

338

17

1

319

13

1

Гіпоальбумінемія

337

15

<1

319

18

1

Гіперкаліємія

333

15

3

314

10

3

Гіпоглікемія

336

11

<1

319

8

<1

Гіпонатріємія

338

13

4

319

11

2

Гіпофосфатемія

336

13

2

318

49

16

а
Критерії узагальненої термінології для побічних реакцій Національного інституту
раку, версії 3.0:

ЛФ – лужна фосфатаза; АЛТ
– аланінамінотрансфераза; АСТ – аспартатамінотрансфераза.

Зміни
окремих лабораторних показників (всіх ступенів вираженості) спостерігалися у
< 10 % пацієнтів, які отримували препарат Інліта, у тому числі підвищення
рівня гемоглобіну вище верхньої межі норми (9 % у групі препарату Інліта
порівняно з 1 % у групі сорафенібу) і гіперкальціємія (6 % у групі препарату Інліта
порівняно з 2 % у групі сорафенібу).

Термін
придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати при
температурі нижче 30 °С у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 14 таблеток у
блістері. По 2 або по 4 блістери в картонній
коробці.

Категорія відпуску. За
рецептом.

Виробник. Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ/Pfizer
Manufacturing Deutschland GmbH.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Бетрібштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090
Фрайбург, Німеччина/

Betriebsstatte Freiburg Mooswaldallee 1, 79090
Freiburg, Germany.