ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського
засобу

ЗОЛЕДРОНОВА
КИСЛОТА

(ZOLEDRONIC ACID)

Склад:

діюча речовина: zoledronic acid (золедронова
кислота моногідрат);

1 ампула (5 мл) містить
золедронову кислоту моногідрат у перерахуванні на 100 % безводну речовину –
4,0 мг;

1 мл концентрату містить 0,8 мг кислоти
золедронової безводної;

допоміжні
речовини: маніт (E 421), натрію цитрат, вода для ін’єкцій.

Лікарська
форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні
фізико-хімічні властивості: безбарвна прозора рідина.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Бісфосфонати.
Код АТХ М05В А08.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Золедронова кислота належить до нового класу
бісфосфонатів, що специфічним чином діють на кісткову тканину. Вона є одним із
найпотужніших серед відомих на данний час інгібіторів остеокластичної кісткової
резорбції.

Селективна дія бісфосфонатів на кістки базується на
їхній високій спорідненості з мінералізованою кістковою тканиною, однак
молекулярний механізм, що призводить до інгібіції остеокластичної активності,
на данний час не з’ясований. Дослідження на тваринах встановили, що золедронова
кислота інгібує кісткову резорбцію без негативного впливу на формування,
мінералізацію та механічні властивості кісток.

Крім інгібіції остеокластичної кісткової резорбції,
золедронова кислота чинить пряму протипухлинну дію на культивовані клітини
мієломи та раку молочної залози людини завдяки інгібіції проліферації клітин та
індукції апоптозу. Це вказує на те, що золедронова кислота може мати
антиметастатичні властивості.

In vivo – інгібіція остеобластної кісткової резорбції, яка діє на структуру
мікрокристалічного матриксу кістки, що зменшує ріст пухлини, антиангіогенну дію
(дія на судини, що призводить до зменшення кровопостачання пухлини), болезаспокійливу
дію.

In vitro – інгібіція остеобластної проліферації, цитостатична дія,
проапоптостатична дія на пухлинні клітини, синергічний цитостатичний ефект з
іншими протипухлинними ліками, антиадгезивна та антиінвазивна дія.

Фармакокінетика.

Дані з фармакокінетики при метастазах у кістці
отримані після одноразової і повторних

5- і 15-хвилинних інфузій 2, 4, 8 і 16 мг золедронової кислоти 64 пацієнтам.
Фармакокінетичні параметри не залежать від дози препарату.

Після початку інфузії золедронової кислоти плазмові
концентрації препарату швидко збільшуються, досягаючи піка наприкінці інфузії,
далі відбувається швидке зменшення концентрації на 10 % від пікового значення
після 4 годин і на < 1 % від пікового значення після 24 годин з послідовно
пролонгованим періодом низьких концентрацій, що не перевищують 0,1 % від піку, до
другої інфузії на 28-й день. Золедронова кислота, введена внутрішньовенно,
виводиться нирками в 3 етапи: швидке двофазне виведення препарату із системної
циркуляції з періодом напівжиття t½α = 0,24 години і t½β
= 1,87 години і тривала фаза з кінцевим періодом напіввиведення t½γ
= 146 годин. Не відзначено кумуляції препарату у плазмі при повторних введеннях
кожні 28 днів. Золедронова кислота не піддається метаболізму і виводиться
нирками у незміненому вигляді. Протягом перших

24 годин у сечі виявляється 39±16 % введеної дози. Решта препарату в основному
зв’язується з кістковою тканиною. Потім поволі відбувається зворотне
вивільнення золедронової кислоти з кісткової тканини у системний кровотік і її
виведення нирками. Загальний кліренс препарату в організмі становить 5,04±2,5
л/год і не залежить від дози препарату, статі, віку, расової приналежності і
маси тіла пацієнта. Збільшення часу інфузії з 5 до 15 хвилин призводить до
зменшення концентрації золедронової кислоти на 30 % наприкінці інфузії, але не
впливає на криву залежності концентрації від часу у плазмі крові (AUC).

Варіабельність фармакокінетичних параметрів
золедронової кислоти у різних пацієнтів була високою, як і в інших
бісфосфонатів.

Дані з фармакокінетики золедронової кислоти у
пацієнтів з гіперкальціємією і печінковою недостатністю відсутні. За даними,
отриманими in vitro, золедронова| кислота не інгібує фермент Р450
людини і не піддається біотрансформації; за даними експериментальних
досліджень, проведених на тваринах, з калом виводиться менше 3 % введеної дози,
що дає можливість припускати, що стан функції печінки суттєво не впливає на фармакокінетику золедронової
кислоти.

Нирковий кліренс золедронової кислоти корелює із
кліренсом креатиніну, нирковий кліренс становить 75±33 % кліренсу креатиніну,
що досягав у середньому 84±29 мл/хв (діапазон 22-143 мл/хв) у 64 онкологічних
пацієнтів, включених у дослідження. Аналіз групи пацієнтів показав, що у
пацієнтів із кліренсом креатиніну 20 мл/хв (гостра ниркова недостатність) та 50
мл/хв (середня ниркова недостатність) відносний кліренс золедронової кислоти –
37 % та 72 % відповідно. Однак дані з фармакокінетики у хворих із гострою
нирковою недостатністю (< 30 мл/хв) обмежені.

Виявлена низька спорідненість
золедронової кислоти з клітинними компонентами крові. Зв’язування з
білками плазми є низьким, незв’язана фракція – від 60 % при 2 нг/мл до

77 % при 2000 нг/мл золедронової кислоти.

Особливі популяції

Діти

Обмежені фармакокінетичні дані щодо дітей з тяжкою
формою порушення остеогенезу дають можливість припустити, що фармакокінетика
золедронової кислоти у дітей віком від 3 до 17 років аналогічна такій у
дорослих при застосуванні в еквівалентних дозах (мг/кг). Вік, маса, стать і
кліренс креатиніну, як виявилося, не впливають на системну експозицію золедронової
кислоти.

Клінічні характеристики.

Показання.

– Профілактика симптомів, пов’язаних з ураженням
кісткової тканини (патологічні переломи, компресія хребетного стовбура,
ускладнення після хірургічних втручань і променевої терапії або
гіперкальціємія, зумовлена злоякісною пухлиною), у пацієнтів зі злоякісними
новоутвореннями на пізніх стадіях.

– Лікування гіперкальціємії, зумовленої злоякісною
пухлиною.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини (золедронової
кислоти), інших бісфосфонатів або будь-яких допоміжних речовин, що входять до
складу лікарського засобу.

Вагітність або період годування груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Будь-яких клінічно значущих взаємодій не
відзначалося. Золедронова кислота істотно не зв’язується з білками плазми крові
і не інгібує ферменти системи цитохрому Р450.

Рекомендується дотримуватися обережності при
одночасному застосуванні бісфосфонатів та аміноглікозидів, оскільки вони можуть
проявляти адитивний вплив, унаслідок чого рівень кальцію в сироватці крові може
залишатися зниженим довше, ніж потрібно. Рекомендується дотримуватися
обережності при одночасному застосуванні бісфосфонатів і петльових діуретиків,
оскільки вони можуть виявляти адитивний вплив, внаслідок чого може виникнути
гіпокальціємія. Слід бути обережними при призначенні Золедронової кислоти та
інших потенційно нефротоксичних препаратів. Слід також мати на увазі можливість
розвитку гіпомагніємії протягом лікування.

У пацієнтів із множинною мієломою при внутрішньовенному
введенні бісфосфонатів у комбінації з талідомідом клінічно значущих взаємодій
не відзначено.

Повідомляли про остеонекроз щелепи у пацієнтів, які
отримують одночасне лікування Золедроновою кислотою та антиангіогенними
(зменшують кровопостачання пухлини) лікарськими засобами.

Особливості застосування.

Загальні

Перед введенням Золедронової кислоти слід
переконатися у достатній гідратації всіх пацієнтів, включаючи пацієнтів з
легким і помірним порушенням функції нирок.

Слід уникати гіпергідратації у пацієнтів із ризиком
розвитку серцевої недостатності.

Стандартні метаболічні показники, пов’язані з
гіперкальціємією, такі як рівні кальцію, фосфатів і магнію, потрібно ретельно
перевірити після початку терапії Золедроновою кислотою. Якщо виникає
гіпокальціємія, гіпофосфатемія або гіпомагніємія, може бути необхідна
короткочасна коригуюча терапія.

Неліковані пацієнти із гіперкальціємією зазвичай
мають деякі порушення функції нирок, тому необхідний ретельний моніторинг
показників функції нирок.

Пацієнтам, які одержують терапію Золедроновою
кислотою, не слід одночасно приймати інші препарати, що містять золедроновую
кислоту.

Пацієнтам, які одержують терапію Золедроновою
кислотою, також не слід застосовувати будь-які інші бісфосфонати.

Порушення функції нирок

При вирішенні питання про застосування Золедронової
кислоти хворим з гіперкальціємією, зумовленою злоякісною пухлиною, на тлі
порушення функції нирок слід оцінити стан хворого і зробити висновок про те, чи
переважає потенційна користь від лікування над можливим ризиком.

При прийнятті рішення про лікування пацієнтів з
метастазами у кістки з метою запобігання симптомам, пов’язаним із захворюваннями хребта, слід враховувати,
що ефект від застосування препарату починає проявлятися через 2-3 місяці.

Були повідомлення щодо
ниркових дисфункцій, пов’язаних із застосуванням бісфосфонатів. Фактори, які
збільшують можливість порушення ниркової функції, включають дегідратацію; порушення
функції нирок, що раніше існувало; багаторазові цикли Золедронової кислоти або
інших бісфосфонатів, а також застосування нефротоксичних засобів або проведення
інфузії у коротший термін, ніж було рекомендовано. Хоча при введенні
Золедронової кислоти у дозі 4 мг протягом не менше

15 хвилин ризик зменшується, погіршення функції нирок можливе. Випадки погіршення ниркових функцій, прогресування до
ниркової недостатності та потреби в діалізі спостерігались у пацієнтів після
введення початкової дози або однократної дози золедронової кислоти 4 мг.

Підвищення рівня креатиніну в
сироватці крові спостерігається також у деяких пацієнтів, які постійно
приймають препарат у рекомендованих дозах для запобігання виникненню симптомів,
пов’язаних із захворюваннями хребта,
хоча це відбувається досить рідко.

Перед прийомом кожної дози Золедронової кислоти у
пацієнтів необхідно оцінювати рівні креатиніну в сироватці крові. Після початку
лікування пацієнтам із метастазами в кістки та жінкам із ранньою стадією раку
молочної залози у постменопаузальному періоді під час лікування інгібіторами
ароматази (AIs) для запобігання втраті маси кісткової тканини та переломам
кісток при незначних або помірних
порушеннях функції нирок рекомендуються нижчі дози Золедронової кислоти (див.
таблицю у розділі «Спосіб застосування та дози»). Пацієнтам, у яких
спостерігається погіршення ниркової функції під час лікування, прийом препарату
можна відновлювати лише тоді, коли рівень креатиніну повернеться до початкового
значення у межах 10 % початкової величини.

Через можливий вплив бісфосфонатів, у тому числі Золедронової кислоти, на
функцію нирок, у зв’язку з відсутністю розгорнутих даних з клінічної безпеки
щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (креатинін сироватки > 400
мкмоль/л, або > 4,5 мг/дл, для пацієнтів з гіперкальціємією, що індукована пухлиною, та креатинін сироватки

> 265 мкмоль/л, або > 3 мг/дл, для пацієнтів з метастазами у кістки та у
жінок з ранньою стадією раку молочної залози у постменопаузальному періоді під
час лікування інгібіторами ароматази (AIs) для
запобігання втраті маси кісткової тканини та переломам кісток
відповідно) і лише обмеженими фармакокінетичними даними щодо пацієнтів з тяжкою
нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) застосування
Золедронової кислоти  пацієнтам з тяжкою
нирковою недостатністю не рекомендується.

Порушення функції печінки

Відсутні певні рекомендації для пацієнтів з тяжкою
печінковою недостатністю.

Остеонекроз щелепи

Повідомляли про остеонекроз щелепи переважно в
онкологічних пацієнтів, які одержують схеми лікування, що включають
бісфосфонати, у тому числі і Золедронову кислоту. Багато з цих пацієнтів
отримували також хіміотерапію і кортикостероїди. Більшість зафіксованих
випадків були пов’язані із стоматологічними процедурами, такими як видалення
зуба. Багато хто з пацієнтів мав ознаки місцевої інфекції, включаючи остеомієліт.

Початок лікування або новий курс лікування слід
відкласти, якщо у пацієнтів наявні незагоєні відкриті ураження м’яких тканин у
порожнині рота, за винятком медичних надзвичайних ситуацій. До початку
лікування бісфосфонатами пацієнтам із супутніми факторами ризику рекомендується
провести стоматологічний огляд з відповідним профілактичним стоматологічним
лікуванням та індивідуальною оцінкою користі і ризику.

Необхідно враховувати наступні фактори ризику для
оцінки індивідуальних ризиків розвитку остеонекрозу щелепи:

- активність бісфосфонатів (більший ризик для більш
активних складових), спосіб введення (більший ризик для парентерального
введення) та кумулятивну дозу;

- рак, хіміотерапія, радіотерапія, терапія
кортикостероїдами, паління, супутні захворювання (наприклад анемія,
коагулопатії, інфекція), паління;

- дентальні захворювання в анамнезі, недостатня
гігієна порожнини рота, періодонтичні захворювання, інвазивні дентальні
процедури та не припасований зубний протез.

До початку лікування бісфосфонатами потрібно
проводити огляд порожнини рота з відповідною стоматологічною профілактикою.

Під час терапії цим пацієнтам по можливості слід
уникати інвазивних стоматологічних процедур. Стоматологічна операція може
погіршити стан пацієнтів, у яких під час терапії бісфосфонатами розвинувся
остеонекроз щелепи. Відсутні данні відносно пацієнтів, які потребують
стоматологічних процедур, щоб припустити, знижує ризик розвитку остеонекрозу
щелепи  припинення лікування бісфосфонатами
чи ні. Лікар, даючи клінічну оцінку, повинен керуватися планом ведення кожного
пацієнта, що грунтується на індивідуальній оцінці користі/ризику.

Остеонекроз зовнішнього слухового
проходу

Остеонекроз зовнішнього слухового
проходу спостерігався при прийомі бісфосфонатів, в основному під час тривалої
терапії. Можливі фактори ризику остеонекрозу зовнішнього слухового проходу
включають використання стероїдів та хіміотерапію, та/або місцеві фактори
ризику, такі як інфекції або травми. Можливість остеонекрозу зовнішнього
слухового проходу слід розглянути у пацієнтів, які отримують бісфосфонати та
скаржаться на симптоми з боку органів слуху, в тому числі на хронічні інфекції
вуха.

Кістково-м’язовий біль

Повідомлялося про сильний, іноді інвалідизуючий
біль у кістках, суглобах та/або м’язах у пацієнтів, які застосовують
бісфосфонати. Проте такі повідомлення були поодинокими. Ця категорія препаратів
включає і Золедронову кислоту. Час до початку появи симптомів варіював від
одного дня до декількох місяців від початку лікування. У більшості пацієнтів
після припинення лікування зменшувалася вираженість симптомів. У даної
категорії пацієнтів відзначали рецидив симптомів, якщо лікування відновлювали
тим же лікарським засобом або іншим бісфосфонатом.

Атиповий перелом стегнової кістки

Атипові підвертлюгові і діафізарні переломи
стегнової кістки були зареєстровані під час терапії бісфосфонатами, у першу
чергу у пацієнтів, які отримують тривале лікування остеопорозу. Ці поперечні
або короткі косі переломи можливі у будь-якому місці вздовж стегна від трохи
нижче малого вертлюга до трохи вище надмищелків. Ці переломи виникають після
мінімальної травми або без неї, і деякі пацієнти відчувають біль у стегні або
паху, що часто асоціюється із рентгенологічними ознаками стрес-перелому, за
кілька тижнів або місяців до виникнення повного перелому стегна. Переломи часто
двосторонні, тому другу стегнову кістку необхідно обстежити у пацієнтів, які
отримують бісфосфонатну терапію, і які перенесли перелом стегнової кістки.
Також повідомлялося про погане загоєння таких переломів. На підставі
індивідуальної оцінки ризику і користі слід вирішити питання про припинення
бісфосфонатної терапії пацієнтів з підозрою на атипові переломи стегна.

Під час лікування бісфосфонатами пацієнтам
необхідно повідомляти лікарю про будь-який біль у тазу, стегні або паху,
кожного пацієнта з такими симптомами слід обстежити на наявність неповного
перелому стегнової кістки.

Гіпокальціємія

Повідомляли про гіпокальціємію у пацієнтів, які
застосовували Золедронову кислоту. Повідомляли про випадки серцевих аритмій та
неврологічні реакції (включаючи епілептичні напади, заціпеніння та тетанію),
вторинні до тяжкої гіпокальціємії. Повідомляли про випадки тяжких
гіпокальціємій, що потребують госпіталізації. У деяких випадках гіпокальціємія
може загрожувати життю.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат протипоказаний у період вагітності або годування груддю.

Період
вагітності

Нема достатніх даних про
застосування золедронової кислоти вагітним жінкам. Дослідження репродукції у
тварин показали репродуктивну токсичність. Потенціальній ризик для людини
невідомий.

Годування
груддю

Невідомо, чи проникає золедронова кислота у грудне молоко.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або
іншими механізмами.

Побічні реакції препарату, такі як запаморочення та сонливість,
можуть впливати на здатність керувати автотранспортом або роботі з іншими механізмами, тому необхідна обережність під час керування
автотранспортом або роботі зі складними механізмами у період застосування
Золедронової кислоти.

Спосіб застосування та дози.

Золедронову кислоту може вводити тільки лікар, який
має досвід внутрішньовенного введення бісфосфонатів.

Перед введенням 5 мл концентрату Золедронової
кислоти, що містить 4 мг золедронової кислоти, розводять у 100 мл 0,9 % розчину
натрію хлориду або 5 % розчину глюкози. Готовий розчин Золедронової кислоти для
інфузій вводити у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії протягом
щонайменше 15 хвилин.

Концентрат Золедронової кислоти не можна змішувати
з розчинами для інфузій, що містять кальцій або інші двовалентні катіони,
такими як лактатний розчин Рінгера, і необхідно вводити у вигляді одноразової
внутрішньовенної інфузії з використанням окремої інфузійної системи.

Профілактика симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини, у
пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях

Дорослі і пацієнти літнього віку

Рекомендована доза Золедронової кислоти становить 4
мг у вигляді інфузії кожні

3-4 тижні.

Пацієнтам також необхідне щоденне призначення
препаратів кальцію перорально у дозі

500 мг і 400 МО вітаміну D на добу.

Рішення про лікування пацієнтів з метастатичним
ураженням кісток для профілактики симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової
тканини, має враховувати, що початок ефекту від лікування настає через 2-3
місяці.

Лікування гіперкальціємії, зумовленої злоякісною пухлиною

Дорослі і пацієнти літнього віку

При застосуванні препарату у зв’язку з
гіперкальціємією (вміст кальцію в сироватці крові із коригуванням на альбумін
≥ 12,0 мг/дл, або 3,0 ммоль/л) рекомендоване одноразове введення 4 мг
золедронової кислоти.

Порушення функції нирок

Гіперкальціємія, зумовлена злоякісною пухлиною

Лікування гіперкальціємії, зумовленої злоякісною
пухлиною, у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок, можливе лише після ретельної оцінки ризику
застосування препарату та очікуваної користі. Клінічний досвід застосування
препарату пацієнтам із рівнем креатиніну в сироватці крові > 400 мкмоль/л,
або > 4,5 мг/дл, відсутній. Пацієнтам з гіперкальціємією, зумовленою
злоякісною пухлиною, з рівнем креатиніну в сироватці крові < 400 мкмоль/л,
або < 4,5 мг/дл, корекція дози не потрібна.

Профілактика симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини, у
пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях

На початку лікування препаратом пацієнтів з
множинною мієломою або метастатичним ураженням кісток внаслідок солідної
пухлини слід визначити рівень креатиніну в сироватці крові і кліренс
креатиніну. Кліренс креатиніну розраховується за формулою Кокрофта-Голтаіз рівня креатиніну в сироватці крові.
Золедронова кислота не рекомендується пацієнтам із тяжкими порушеннями функції
нирок до початку терапії (кліренс креатиніну < 30 мл/хв). Клінічних досліджень
щодо застосування Золедронової кислоти пацієнтам із рівнем креатиніну в
сироватці крові ≥ 265 мкмоль/л, або ≥ 3 мг/дл, не проводили.

Пацієнтам з метастатичним ураженням кісток при
порушенні функції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості до початку
терапії (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв), рекомендуються такі дози препарату:

Початковий
рівень кліренсу креатиніну (мл/хв)

рекомендована
Доза Золедронової кислоти (мг)*

>60

4 мг

50-60

3,5 мг*

40-49

3,3 мг*

30-39

3 мг*

*Дози розраховані з допущенням заданої AUC=0,66
мг•год/л (кліренс креатиніну

75 мл/хв). Для пацієнтів з порушенням функції нирок
передбачається зменшення дози до такого рівня, при якому досягається така AUC,
як і у пацієнтів із кліренсом креатиніну

75 мл/хв.

Після початку терапії рівень креатиніну в сироватці
крові слід вимірювати перед введенням кожної дози Золедронової кислоти. У разі
порушення функції нирок лікування слід відмінити.

Терапію Золедроновою кислотою слід відновлювати у
тій же дозі, що й до переривання лікування.

Педіатричні популяції

Безпека та ефективність золедронової кислоти у
дітей віком від 1 року до 17 років не з’ясована. Немає рекомендацій щодо
способу застосування дітям.

Інструкції щодо приготування доз
Золедронової кислоти

Для внутрішньовенного введення.

5 мл концентрату Золедронової кислоти, що містить 4
мг золедронової кислоти, слід розвести у 100 мл стерильного 0,9 % розчину
натрію хлориду або 5 % глюкози для внутрішньовенної інфузії.

Пацієнтам з
порушенням функції нирок легкого або середнього ступеня|міри| тяжкості рекомендовані знижені дози препарату Золедронова кислота.

Інструкція
щодо приготування знижених доз Золедронової кислоти

Набрати відповідний об’єм
концентрату, як вказано нижче:

– 4,4 мл відповідає 3,5 мг;

– 4,1 мл відповідає 3,3 мг;

– 3,8 мл відповідає 3 мг.

Перед введенням Золедронової кислоти і після цього
потрібно забезпечити достатню гідратацію пацієнта.

Діти.

Безпека та ефективність застосування золедронової
кислоти дітям не встановлена.

Передозування.

Клінічний досвід терапії гострого передозування
Золедроновою кислотою обмежений. Повідомляли про помилкове
застосування золедронової кислоти у дозі до 48 мг. Пацієнти, яким застосували
дозу препарату, що перевищує рекомендовану, повинні знаходитися під постійним
медичним наглядом, оскільки можливе порушення функції нирок (у т.ч. ниркова
недостатність), зміна електролітного складу сироватки крові (у т.ч.
концентрацій кальцію, фосфатів і магнію). При виникненні гіпокальціємії показане
проведення інфузії кальцію глюконату за клінічними показниками. Лікування
симптоматичне.

Побічні реакції.

Протягом трьох днів після застосування препарату
Золедронова кислота зазвичай повідомляли про гострофазні реакції, симптоми яких
включали біль у кістках, гарячку, слабкість, артралгії, міалгії, озноб та артрити з набряками суглобів. Ці симптоми зазвичай зникають
протягом декількох днів.

У разі застосування Золедронової кислоти виявлено
такі важливі побічні реакції:

порушення ниркової функції, некроз щелепи,
гострофазні реакції, гіпокальціємія, порушення зору, фібриляція передсердь,
анафілаксія, інтерстиціальна хвороба легенів.

Інформація про частоту небажаних реакцій при
застосуванні Золедронової кислоти у дозі

4 мг ґрунтується головним чином на даних, отриманих при проведенні тривалої
терапії. Небажані реакції, пов’язані із застосуванням Золедронової кислоти, подібні
до тих, про які повідомлялося при застосуванні інших бісфосфонатів, і можуть
розвиватися приблизно в однієї третини всіх пацієнтів.

З боку
системи крові та лімфатичної системи: анемія, тромбоцитопенія,
лейкопенія, панцитопенія.

З боку нервової системи: головний біль, парестезії,
запаморочення, смакові розлади, гіпостезія, гіперестезія, тремор, сонливість, епілептичні напади, заціпеніння та тетанія (вторинна до гіпокальціємії).

З боку психіки: занепокоєність, розлади сну, сплутаність свідомості.

З боку
органів зору: кон’юнктивіти,
помутніння зору, склерит та запалення очниці, увеїт, епісклерит.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, анорексія, діарея, запор, абдомінальний біль, диспепсія,
стоматити, сухість у роті.

З боку дихальної системи: диспное, кашель,
бронхоконстрикція, інтерстиціальна хвороба легенів.

З боку шкіри та підшкірних тканин: свербіж, висипання (включаючи еритематозні та макулярні висипання),
підвищена пітливість.

З боку скелетно-м’язової системи,
сполучної тканини: біль у кістках, міалгія, артралгія,
генералізований біль, м’язові судоми, остеонекроз щелепи.

З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, фібриляція передсердь;
артеріальна гіпотензія, що спричиняє синкопе та циркуляторний колапс,
брадикардія, серцева аритмія (вторинна до гіпокальціємії).

З боку нирок та сечостатевої системи: ниркові порушення, гостра ниркова недостатність, гематурія, протеїнурія,
набутий синдром Фанконі.

З боку
імунної системи: реакції
гіперчутливості,  ангіоневротичний
набряк.

Загальні порушення і реакції у місці застосування препарату: гарячка, грипоподібний стан (включаючи стомленість, озноб, нездужання і
припливи), реакції у місці ін’єкції (включаючи біль, подразнення, припухлість,
затвердіння), астенія, периферичний набряк, біль у грудях, збільшення маси
тіла, анафілактичні реакції/шок, кропив’янка, артрити та
набряки суглобів як симптоми гострофазової реакції.

Відхилення лабораторних показників: гіпофосфатемія, підвищення рівня креатиніну і сечовини в крові,
гіпокальціємія, гіпомагніємія, гіпокаліємія, гіперкаліємія, гіпернатріємія.

Порушення функції нирок

При застосуванні  Золедронової
кислоти повідомляли про погіршення функції нирок.

На підставі аналізу даних з безпеки щодо
попередження небажаних явищ, пов’язаних з ураженням кісткової тканини, у
пацієнтів з поширеними злоякісними захворюваннями частота порушень функції
нирок, які вважалися пов’язаними з Золедроновою кислотою, була такою: множинна
мієлома – 3,2 %, рак простати – 3,1 %, рак молочної залози – 4,3 %, рак легень
та інші солідні пухлини – 3,2 %. Фактори, що можуть підвищувати ризик  порушення
функції нирок, включають дегідратацію, попереднє порушення функції нирок,
багаторазові курси лікування Золедроновою кислотою або іншими бісфосфонатами, а
також одночасне застосування інших нефротоксичних засобів або скорочення
рекомендованого часу інфузії. Повідомляли про випадки погіршення функції нирок,
прогресування ниркової недостатності і виникнення необхідності проведення
гемодіалізу при першому або одноразовому застосуванні  золендронової
кислоти у дозі 4 мг.

Остеонекроз щелепи

Про випадки остеонекрозу (в основному щелепи)
повідомляли переважно у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які
отримували Золедронову кислоту. Багато хто з цих пацієнтів мав прояви місцевої
інфекції, включаючи остеомієліт. Більшість випадків були пов’язані зі
стоматологічними процедурами, як наприклад видалення зуба. Остеонекроз щелепи
має багато встановлених факторів ризику, зокрема діагностований рак, супутня
терапія (наприклад хіміотерапія, променева терапія, кортикостероїди) та супутні
захворювання (наприклад анемія, коагулопатії, інфекції, наявні захворювання
ротової порожнини).

Хоча причинно-наслідкового зв’язку не доведено, цим
пацієнтам рекомендовано уникати інвазивних стоматологічних процедур.

Фібриляція передсердь

У ході рандомізованого подвійного сліпого
контрольованого клінічного дослідження, в якому оцінювали ефективність і безпеку
золедронової кислоти у пацієнток із постменопаузальним остеопорозом, загальна
частота розвитку фібриляції передсердь становила 2,5 % у групі пацієнток, які
отримували золедронову кислоту в дозі 5 мг, і 1,9 % у групі плацебо. Причина
виникнення підвищеної частоти розвитку фібриляції передсердь невідома.

Гострофазові реакції

Ці небажані реакції, включають гарячку, міалгію,
головний біль, біль у кінцівках, нудоту, блювання, діарею та артралгію, які
можуть починатися у перші 3 дні після інфузії Золедронової кислоти.

Атипові переломи стегнової кістки

Гострі підвертлюгові та діафізальні переломи
стегнової кістки (небажана реакція на бісфосфонати).

Побічні реакції, зумовлені
гіпокальціємією

Гіпокальціємія є важливим ідентифікованим ризиком
при застосуванні Золедронової кислоти за зареєстрованими показаннями. Дані
клінічних та постмаркетингових досліджень свідчать про зв'язок між терапією
Золедроновою кислотою, повідомленнями про гіпокальціємію та розвитком вторинних
серцевих аритмій. Крім того, є дані про зв'язок між гіпокальціємією та
повідомленнями про вторинні неврологічні реакції, включаючи епілептичні напади,
заціпеніння та тетанію.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі
не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Після розведення у стерильному 0,9 % розчині натрію хлориду або 5 % розчині глюкози
препарат стабільний протягом 24 годин при температурі зберігання 2-8 ºС.

Після асептичного розведення необхідно
використовувати готовий для застосування препарат негайно.

Несумісність.

Концентрат препарату
Золедронова кислота підлягає розведенню у стерильному 0,9 % розчині
натрію хлориду або 5 % розчині глюкози. Концентрат Золедронової кислоти не
можна змішувати з розчинами для інфузій, що містять кальцій або інші
двовалентні катіони, такими як лактатний розчин Рінгера, і необхідно вводити у
вигляді одноразової інфузії з використанням окремої системи для інфузій.

Дослідження зі скляними
флаконами, а також кількома типами інфузійних пакетів та інфузійних систем,
виготовлених із полівінілхлориду, поліетилену та поліпропілену (попередньо
заповнених 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози), показали
відсутність несумісності з вищезазначеними пакувальними матеріалами.

Упаковка.

По 5 мл концентрату для розчину для інфузій в
ампулі. По 1, 5 або 10 ампул у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Приватне акціонерне товариство «Лекхім-Харків».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 61115, Харківська
обл., місто Харків, вулиця Северина Потоцького, будинок 36.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ЗОЛЕДРОНОВАЯ
КИСЛОТА

(ZOLEDRONIC
ACID)

Состав:

действующее вещество: zoledronic acid (золедроновая
кислота моногидрат);

1 ампула (5 мл) содержит
золедроновую кислоту моногидрат в пересчете на 100 % безводное вещество –
4,0 мг;

1 мл
концентрата содержит 0,8 мг кислоты золедроновой безводной;

вспомогательные вещества: маннит (E 421), натрия цитрат, вода
для инъекций.

Лекарственная
форма.
Концентрат для раствора для инфузий.

Основные
физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакологическая
группа.
Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код АТХ
М05В А08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Золендроновая кислота относится к новому классу бисфосфонатов,
специфическим образом действуют на костную ткань. Она является одним из самых
мощных среди известных на данное время ингибиторов остеокластов костной
резорбции.

Селективное действие бисфосфонатов на кости базируется на их высоком
родсте с минерализованной костной тканью, однако молекулярный механизм,
приводящий к ингибированию остеокластной активности, данное время не выяснен.
Исследования на животных установили, что Золедроновая кислота ингибирует
костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и
механические свойства кости.

Кроме ингибирования остеокластической костной резорбции, золедроновая
кислота оказывает прямое противоопухолевое действие на культивируемые клетки
миеломы и рака молочной железы человека, благодаря ингибированию пролиферации
клеток и индукции апоптоза. Это указывает на то, что Золедроновая кислота может
иметь антиметастатические свойства.

In vivo ‒
ингибирование остеобластной костной резорбции, которая действует на структуру микрокристаллического
матрикса кости, уменьшает рост опухоли, антиангиогенное действие (воздействие
на сосуды, что приводит к уменьшению кровоснабжения опухоли), болеутоляющее
действие.

In vitro ‒
ингибирование остеобластной пролиферации, цитостатическое действие,
проапоптостатическое действие на опухолевые клетки, синергический
цитостатический эффект с другими противоопухолевыми лекарствами, антиадгезивное
и антиинвазивное действие.

Фармакокинетика.

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости полученные после
однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой
кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы
препарата.

После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации
препарата быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, далее происходит
быстрое уменьшение концентрации на 10 % от
пикового значения после 4 часов и на < 1 % от пикового значения после 24
часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышают
0,1 % от пика до второй инфузии на 28-й день. Золендроновая кислота, введенная
внутривенно, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение
препарата из системной циркуляции с периодом полураспада

t½α = 0,24
часа и t½β = 1,87 часа и длительная фаза с конечным
периодом полувыведения

t½γ = 146 часов. Не отмечено кумуляции препарата в
плазме при повторных введениях каждые 28 дней. Золендроновая кислота не
подвергается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение
первых 24 часов в моче обнаруживается

39 ± 16 % введенной дозы. Остаток препарата в основном связывается с
костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой
кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий
клиренс препарата в организме составляет 5,04±2,5 л/ч и не зависит от дозы
препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента.
Увеличение времени инфузии с 5 до

15 минут приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30 %
в конце инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации от времени в
плазме крови (AUC).

Вариабельность фармакокинетических параметров золедроновой кислоты у
разных пациентов была высокой, как и у других бисфосфонатов.

Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с
гиперкальциемией и печеночной недостаточностью отсутствуют. По данным,
полученным in vitro, золендроновая
кислота не ингибирует фермент Р450 человека и не подвергается биотрансформации;
по данным экспериментальных исследований, проведенных на животных, с калом
выводится менее 3 % введенной дозы, что позволяет предположить, что состояние
функции печени не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина,
почечный клиренс составляет 75 ± 33 % клиренса креатинина, который  достигал в среднем 84 ± 29 мл/мин (диапазон
22-143 мл/мин) у 64 онкологических пациентов, включенных в исследование. Анализ
группы пациентов показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин
(острая почечная недостаточность) и 50 мл/мин (средняя почечная
недостаточность) относительный клиренс золедроновой кислоты – 37 % и 72 %
соответственно. Однако данные по фармакокинетике у больных с острой почечной
недостаточностью (< 30 мл/мин) ограничены.

Обнаружено низкое сродство золедроновой кислоты с клеточными компонентами
крови. Связывание с белками плазмы низкое, несвязанная фракция - от 60 % при 2
нг/мл до 77 % при 2000 нг/мл золедроновой кислоты.

Особые популяции

Дети

Ограниченные фармакокинетические данные в отношении детей с тяжелой
формой нарушения остеогенеза дают возможность предположить, что фармакокинетика
золедроновой кислоты у детей с 3 до 17 лет аналогична таковой у взрослых при
применении в эквивалентных дозах (мг/кг). Возраст, масса, пол и клиренс
креатинина, как оказалось, не влияют на системную экспозицию золедроновой
кислоты.

Клинические
характеристики.

Показания.

-
Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани (патологические
переломы, компрессия позвоночного ствола, осложнения после хирургических
вмешательств и лучевой терапии или гиперкальциемия, обусловленная
злокачественной опухолью), у пациентов со злокачественными новообразованиями на
поздних стадиях.

-
Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Противопоказания.

Гиперчувствительность
к действующему веществу (золедроновой кислоты), других бисфосфонатов или любых
вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного средства.

Беременность
или период кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и
другие виды взаимодействий.

Каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечалось. Золедроновая
кислота существенно не связывается с белками плазмы крови и не ингибирует
ферменты системы цитохрома Р450.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении
бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку они могут проявлять аддитивное
влияние, в результате чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться
сниженным дольше, чем нужно. Рекомендуется соблюдать осторожность при
одновременном применении бисфосфонатов и петлевых диуретиков, поскольку они
могут проявлять аддитивное влияние, в результате чего может возникнуть
гипокальциемия. Следует соблюдать осторожность при назначении Золедроновой
кислоты и других потенциально нефротоксических препаратов. Следует также иметь
в виду возможность развития гипомагниемии во время лечения.

У пациентов с множественной миеломой при внутривенном введении
бисфосфонатов в комбинации с талидомидом клинически значимых взаимодействий не
отмечено.

Сообщали о остеонекрозе челюсти у пациентов, получающих одновременное
лечение Золедроновой кислотой и антиангиогенными (уменьшают кровоснабжение
опухоли) лекарственными средствами.

Особенности применения.

Общие

Перед
введением Золедроновой кислоты следует убедиться в достаточной гидратации всех
пациентов, включая пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек.

Следует
избегать гипергидратации у пациентов с риском развития сердечной
недостаточности.

Стандартные
метаболические показатели, связанные с гиперкальциемией, такие как уровни
кальция, фосфатов и магния, нужно тщательно проверить после начала терапии
Золедроновой кислотой. Если возникает гипокальциемия, гипофосфатемия или
гипомагниемия, может быть необходима кратковременная корректирующая терапия.

Нелеченые
пациенты с гиперкальциемией обычно имеют некоторые нарушения функции почек,
поэтому необходим тщательный мониторинг показателей функции почек.

Пациентам,
получающим терапию Золедроновой кислотой, не следует одновременно принимать
другие препараты, содержащие золедроновую кислоту.

Пациентам,
получающим терапию Золедроновой кислотой, также не следует применять любые
другие бисфосфонаты.

Нарушение
функции почек

При решении
вопроса о применении Золедроновой кислоты больным с гиперкальциемией,
обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек следует
оценить состояние больного и сделать вывод о том, преобладает ли потенциальная
польза от лечения над возможным риском.

При принятии
решения о лечении пациентов с метастазами в кости с целью предотвращения
симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, следует учитывать, что
эффект от применения препарата начинает проявляться через 2-3 месяца.

Были
сообщения о почечных дисфункциях, связанных с применением бисфосфонатов.
Факторы, которые увеличивают возможность нарушения функции почек, включают
дегидратацию, ранее существующее нарушение функции почек, многократные циклы
Золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение
нефротоксических средств или проведение инфузии в более короткий срок, чем было
рекомендовано. Хотя при введении Золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение не
менее

15 минут
риск уменьшается, ухудшение функции почек возможно. Случаи ухудшения функций почек,
прогрессирование до почечной недостаточности и необходимости в диализе
наблюдались у пациентов после введения начальной дозы или однократной дозы
золедроновой кислоты 4 мг.

Повышение
уровня креатинина в сыворотке крови наблюдается также у некоторых пациентов,
постоянно принимающих препарат в рекомендуемых дозах для предотвращения
возникновения симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, хотя это
происходит довольно редко.

Перед
приемом каждой дозы Золедроновой кислоты у пациентов необходимо оценивать
уровни креатинина в сыворотке крови. После начала лечения пациентам с
метастазами в кости и женщинам с ранней стадией рака молочной железы в
постменопаузальном периоде во время лечения ингибиторами ароматазы (AIs) для
предотвращения потери массы костной ткани и переломов костей при незначительных
или умеренных нарушениях функции почек рекомендуются более низкие дозы
Золедроновой кислоты (см. таблицу в разделе «Способ применения и дозы»).
Пациентам, у которых наблюдается ухудшение функции почек во время лечения,
прием препарата можно восстанавливать только тогда, когда уровень креатинина
вернется к исходному значению в пределах 10 % исходной величины.

Из-за
возможного влияния бисфосфонатов, в том числе Золедроновой кислоты, на функцию
почек, в связи с отсутствием развернутых данных по клинической безопасности
касательно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (креатинин сыворотки

> 400
мкмоль/л, или > 4,5 мг/дл, для пациентов с гиперкальциемией, которая
индуцированна опухолью, и креатинин сыворотки
> 265 мкмоль/л, или > 3 мг/дл, для пациентов с метастазами в кости
и у женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузальный период
при лечении ингибиторами ароматазы (AIs) для предотвращения потери массы
костной ткани и переломов костей соответственно) и лишь ограниченными
фармакокинетическими данными касательно пациентов с тяжелой почечной
недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) применение Золедроновой
кислоты пациентам с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется.

Нарушение
функции печени

Отсутствуют
определенные рекомендации для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Остеонекроз
челюсти.

Сообщали о остеонекрозе челюсти преимущественно у
онкологических пациентов, получающих схемы лечения, включающие бисфосфонаты, в
том числе и Золедроновую кислоту. Многие из этих пациентов получали также
химиотерапию и кортикостероиды. Большинство зафиксированных случаев были
связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Многие из
пациентов имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит.

Начало лечения или новый курс лечения следует
отложить, если у пациентов имеются незажившие открытые поражения мягких тканей
в полости рта, за исключением медицинских чрезвычайных ситуаций. До начала
лечения бисфосфонатами пациентам с сопутствующими факторами риска рекомендуется
провести стоматологический осмотр с соответствующим профилактическим
стоматологическим лечением и индивидуальную оценку пользы и риска.

Необходимо
учитывать следующие факторы риска для оценки индивидуальных рисков развития
остеонекроза челюсти:

- активность
бисфосфонатов (больший риск для более активных составляющих), способ введения
(больший риск для парентерального введения) и кумулятивную дозу;

- рак,
химиотерапия, радиотерапия, терапия кортикостероидами, курение, сопутствующие
заболевания (например анемия, коагулопатии, инфекция), курение;

- дентальные
заболевания в анамнезе, недостаточная гигиена полости рта, пародонтические
заболевания, инвазивные дентальные процедуры и не плотно прилегающий зубной
протез.

До начала
лечения бисфосфонатами нужно проводить осмотр полости рта с соответствующей
стоматологической профилактикой.

Во время
терапии этим пациентам по возможности следует избегать инвазивных
стоматологических процедур. Стоматологическая операция может ухудшить состояние
пациентов, у которых во время терапии бисфосфонатами развился остеонекроз
челюсти. Отсутствуют данные относительно пациентов, нуждающихся в
стоматологических процедурах, чтобы предположить, снижает риск развития
остеонекроза челюсти прекращение лечения бисфосфонатами или нет. Врач, дав
клиническую оценку, должен руководствоваться планом ведения каждого пациента,
основанным на индивидуальной оценке польза/риск.

Остеонекроз
наружного слухового прохода

Остеонекроз
наружного слухового прохода наблюдался при приеме бисфосфонатов, в основном во
время длительной терапии. Возможные факторы риска остеонекроза наружного
слухового прохода включают использование стероидов и химиотерапию и/или местные
факторы риска, такие как инфекции или травмы. Возможность остеонекроза
наружного слухового прохода следует рассмотреть у пациентов, получающих
бисфосфонаты и жалуются на симптомы со стороны органов слуха, в том числе на
хронические инфекции уха.

Костно-мышечная
боль

Сообщалось о
сильной, иногда инвалидизирующей боли в костях, суставах и/или мышцах у
пациентов, применяющих бисфосфонаты. Однако такие сообщения были единичными. Эта
категория препаратов включает и Золедроновую кислоту. Время до начала появления
симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев от начала лечения. У
большинства пациентов после прекращения лечения уменьшалась выраженность
симптомов. В данной категории пациентов отмечали рецидив симптомов, если
лечение возобновляли тем же лекарственным средством или другим бисфосфонатом.

Атипичный перелом
бедренной кости

Атипичные
подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости были зарегистрированы во
время терапии бисфосфонатами, в первую очередь у пациентов, получающих
длительное лечение остеопороза. Эти поперечные или короткие косые переломы
возможны в любом месте вдоль бедра от чуть ниже малого вертела до чуть выше
надмыщелков. Эти переломы возникают после минимальной травмы или без нее, и
некоторые пациенты испытывают боль в бедре или паху, что часто ассоциируется с
рентгенологическими признаками стресс-перелома, за несколько недель или месяцев
до возникновения полного перелома бедра. Переломы часто двусторонние, поэтому
вторую бедренную кость необходимо обследовать у пациентов, получающих
бисфосфонатную терапию, и перенесших перелом бедренной кости. Также сообщалось
о плохом заживлении таких переломов. На основании индивидуальной оценки риска и
пользы следует решить вопрос о прекращении бисфосфонатной терапии пациентов с
подозрением на атипичные переломы бедра.

Во время
лечения бисфосфонатами пациентам необходимо сообщать врачу о любой боли в тазу,
бедре или паху, каждого пациента с такими симптомами следует обследовать на
наличие неполного перелома бедренной кости.

Гипокальциемия

Сообщали о
гипокальциемии у пациентов, применявших Золедроновую кислоту. Сообщали о
случаях сердечных аритмий и неврологические реакции (включая эпилептические приступы,
оцепенение и тетанию), вторичные к тяжелой гипокальциемии. Сообщали о случаях
тяжелых гипокальциемий, требующих госпитализации. В некоторых случаях
гипокальциемия может угрожать жизни.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат
противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Период
беременности

Нет
достаточных данных о применении золедроновой кислоты беременным женщинам.
Исследования репродукции у животных показали репродуктивную токсичность.
Потенциальный риск для человека неизвестен.

Кормление
грудью

Неизвестно,
поступает ли золедроновая кислота в грудное молоко.

Способность влиять на скорость
реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Побочные
реакции препарата, такие как головокружение и сонливость, могут влиять на
способность управлять автотранспортом или работе с другими механизмами, поэтому
необходима осторожность при управлении автотранспортом или работе с механизмами
в период применения Золедроновой кислоты.

Способ применения и дозы.

Золедроновую
кислоту может вводить только врач, имеющий опыт внутривенного введения
бисфосфонатов.

Перед
введением 5 мл концентрата Золедроновой кислоты, которая содержит 4 мг золедроновой кислоты, разводят в 100
мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. Готовый раствор
Золедроновой кислоты для инфузий вводить в виде однократной внутривенной
инфузии в течение не менее 15 минут.

Концентрат
Золедроновой кислоты нельзя смешивать с растворами для инфузий, которые
содержат кальций или другие двухвалентные катионы, такие как лактатный раствор
Рингера, и необходимо вводить в виде однократной инфузии с использованием
отдельной инфузионной системы.

Профилактика симптомов, связанных с
поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на
поздних стадиях

Взрослые и пациенты пожилого
возраста

Рекомендуемая
доза Золедроновой кислоты составляет 4 мг в виде инфузии каждые

3-4
недели.

Пациентам
также необходимо ежедневное назначение препаратов кальция перорально в дозе 500
мг и 400 МЕ витамина D в сутки.

Решение
о лечении пациентов с метастатическим поражением костей для профилактики
симптомов, связанных с поражением костной ткани, должно учитывать, что начало
эффекта от лечения наступает через 2-3 месяца.

Лечение гиперкальциемии,
обусловленной злокачественной опухолью

Взрослые и пациенты пожилого
возраста

При применении препарата в
связи с гиперкальциемией (содержание кальция в сыворотке крови с коррекцией на
альбумин ≥ 12,0 мг/дл, или 3,0 ммоль/л) рекомендуется однократное
введение 4 мг золедроновой кислоты.

Нарушение
функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная
злокачественной опухолью

Лечение
гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с тяжелыми
нарушениями функции почек, возможно после тщательной оценки риска применения
препарата и ожидаемой пользы. Клинический опыт применения препарата у пациентов
с уровнем креатинина в сыворотке крови > 400 мкмоль/л, или > 4,5 мг/дл,
отсутствует. Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной
опухолью, с уровнем креатинина в сыворотке крови < 400 мкмоль/л, или <
4,5 мг/дл, коррекция дозы не требуется.

Профилактика симптомов, связанных с
поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на
поздних стадиях

В
начале лечения препаратом пациентов с множественной миеломой или
метастатическим поражением костей вследствие солидной опухоли следует
определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Клиренс
креатинина рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта уровня креатинина в
сыворотке крови. Золендроновая кислота не рекомендуется пациентам с тяжелыми
нарушениями функции почек до начала терапии (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
Клинических исследований по применению Золедроновой кислоты пациентам с уровнем
креатинина в сыворотке крови

≥ 265 мкмоль/л, или ≥ 3 мг/дл, не
проводили.

Пациентам
с метастатическим поражением костей при нарушении функции почек легкой или
умеренной степени тяжести до начала терапии (клиренс креатинина 30-60 мл/мин)
рекомендуются следующие дозы препарата:

начальный
уровень клиренса креатинина (мл/мин)

рекомендуемая
доза золедроновой кислоты (мг)*

>60

4 мг

50-60

3,5 мг*

40-49

3,3 мг*

30-39

3 мг*

*
Дозы рассчитаные
с допущением заданной AUC = 0,66 мг•ч/л (клиренс креатинина

75
мл/мин). Для пациентов с нарушением функции почек предусматривается уменьшение
дозы до такого уровня, при котором достигается такая AUC, как и у пациентов с
клиренсом креатинина 75
мл/мин.

После
начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед
введением каждой дозы Золедроновой кислоты. В случае нарушения функции почек
лечение следует отменить.

Терапию
Золедроновой кислотой следует восстанавливать в той же дозе, что и до
прерывания лечения.

Педиатрические
популяции

Безопасность
и эффективность золедроновой кислоты у детей с 1 года до 17 лет не установлена.
Нет рекомендаций относительно способа применения детям.

Инструкции
по приготовлению доз Золедроновой кислоты

Для
внутривенного введения.

5
мл концентрата Золедроновой кислоты содержащей 4 мг золедроновой кислоты,
следует развести в 100 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 %
глюкозы для внутривенной инфузии.

Пациентам
с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести рекомендованны
сниженные дозы Золедроновой кислоты.

Инструкция
по приготовлению сниженных доз Золедроновой кислоты

Набрать
соответствующий объем концентрата, как указано ниже:

– 4,4 мл
соответствует 3,5 мг

– 4,1 мл
соответствует 3,3 мг

– 3,8 мл
соответствует 3 мг.

Перед
введением Золедроновой кислоты и после этого нужно обеспечить достаточную
гидратацию пациента.

Дети.

Безопасность
и эффективность применения золедроновой кислоты детям не установлена.

Передозировка.

Клинический
опыт терапии острой передозировки Золедроновой кислотой ограничен. Сообщалось
об ошибочном применении золедроновой кислоты в дозе 48 мг. Пациенты, которым
применили дозу, превышающую рекомендованную, должны находиться под постоянным
медицинским контролем, поскольку возможно нарушение функции почек (в т. ч.
почечная недостаточность), изменение электролитного состава сыворотки крови (в
т. ч. концентраций кальция, фосфатов и магния). При возникновении
гипокальциемии показано проведение инфузии кальция глюконата по клиническим
показаниям. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции.

В течение
трех дней после применения препарата Золедроновая кислота обычно сообщали об
острофазних реакциях, симптомы которых включали боль в костях, лихорадку, слабость,
артралгии, миалгии, озноб и артриты с отеками суставов. Эти симптомы обычно
исчезают в течение нескольких дней.

В случае
применения Золедроновой кислоты выявлены следующие важные побочные реакции:

нарушение
почечной функции, некроз челюсти, острофазные реакции, гипокальциемия, нарушение
зрения, фибрилляция предсердий, анафилаксия,
интерстициальная болезнь легких.

Информация о
частоте нежелательных реакций при применении Золедроновой кислоты в дозе 4 мг
основывается главным образом на данных, полученных при проведении длительной
терапии. Нежелательные реакции, связанные с применением Золедроновой кислоты,
подобные тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов, и могут
развиваться примерно у одной трети всех пациентов.

Со стороны системы крови и
лимфатической системы: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения.

Со стороны нервной системы: головная боль, парестезии,
головокружение, нарушения вкуса, гипостезия, гиперестезия, тремор, сонливость,
эпилептические приступы, оцепенение и тетания (вторичная к гипокальциемии).

Со стороны психики: беспокойство, расстройства сна,
спутанность сознания.

Со стороны органов зрения: конъюнктивит, помутнение зрения,
склерит и воспаление глазницы, увеит, эписклерит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, анорексия, диарея,
запор, боль в животе, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Со стороны дыхательной системы: диспное, кашель, бронхоконстрикция,
интерстициальная болезнь легких.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, сыпь (включая эритематозные и
макулярные высыпания), повышенная потливость.

Со стороны костно-мышечной системы,
соединительной ткани: боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованная боль, мышечные
судороги, остеонекроз челюсти.

Со стороны сердечно-сосудистой
системы:
артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий;
артериальная гипотензия, которая вызывает синкопе и циркуляторный коллапс,
брадикардия, сердечная аритмия (вторичная к гипокальциемии).

Со стороны почек и мочеполовой
системы: почечные
нарушения, острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия, приобретенный
синдром Фанкони.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности,
ангионевротический отек.

Общие нарушения и реакции в месте
применения препарата: лихорадка, гриппоподобное состояние (включая усталость, озноб, недомогание
и приливы), реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, припухлость,
затвердение), астения, периферический отек, боль в груди, увеличение массы
тела, анафилактические реакции/шок, крапивница, артриты и отеки суставов как
симптомы острофазовый реакции.

Отклонение лабораторных показателей: гипофосфатемия, повышение уровня
креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия, гипомагниемия, гипокалиемия,
гиперкалиемия, гипернатриемия.

Нарушение
функции почек

При
применении Золедроновой кислоты сообщали об ухудшении функции почек.

На основании
анализа данных по безопасности по предупреждению нежелательных явлений,
связанных с поражением костной ткани, у пациентов с распространенными
злокачественными заболеваниями частота нарушений функции почек, которые
считались связанными с Золедроновой кислотой, была такой: множественная миелома
‒ 3,2 %, рак простаты ‒ 3,1 %, рак молочной железы ‒ 4,3 %,
рак легких и другие солидные опухоли ‒ 3,2 %. Факторы, которые могут
повышать ризик нарушения функций почек, включают дегидратацию, предыдущее
нарушение функции почек, многократные курсы лечения Золедроновой кислотой или
другими бисфосфонатами, а также одновременное применение других
нефротоксических средств или сокращения рекомендованного времени инфузии.
Сообщали о случаях ухудшения функции почек, прогрессирования почечной
недостаточности и возникновения необходимости проведения гемодиализа при первом
или однократном применении золендроновой кислоты в дозе 4 мг.

Остеонекроз
челюсти

О случаях
остеонекроза (в основном челюсти) сообщали преимущественно у пациентов с
онкологическими заболеваниями, получавших Золедроновую кислоту. Многие из этих
пациентов имели проявления местной инфекции, включая остеомиелит. Большинство
случаев были связаны со стоматологическими процедурами, например удаление зуба.
Остеонекроз челюсти имеет много установленных факторов риска, в частности
диагностированый рак, сопутствующая терапия (например химиотерапия, лучевая
терапия, кортикостероиды) и сопутствующие заболевания (например анемия,
коагулопатии, инфекции, имеющиеся заболевания ротовой полости).

Хотя
причинно-следственной связи не доказано, этим пациентам рекомендуется избегать
инвазивных стоматологических процедур.

Фибрилляция
предсердий

В ходе
рандомизированного двойного слепого контролируемого клинического исследования,
в котором оценивалась эффективность и безопасность золедроновой кислоты у
пациенток с постменопаузальным остеопорозом, общая частота развития фибрилляции
предсердий составляла 2,5 % в группе пациенток, получавших золедроновую кислоту
в дозе 5 мг, и 1,9 % в группе плацебо. Причина возникновения повышенной частоты
развития фибрилляции предсердий неизвестна.

Острофазовые
реакции

Эти
нежелательные реакции, включают лихорадку, миалгии, головную боль, боль в
конечностях, тошноту, рвоту, диарею и артралгию, которые могут начинаться в
первые

3 дня после
инфузии Золедроновой кислотой.

Атипичные
переломы бедренной кости

Острые подвертельные
и диафизарные переломы бедренной кости (нежелательная реакция на бисфосфонаты).

Побочные
реакции, обусловленные гипокальциемией

Гипокальциемия
является важным идентифицированным риском при применении Золедроновой кислоты
по зарегистрированным показателям. Данные клинических и постмаркетинговых
исследований свидетельствуют о связи между терапией Золедроновой кислотой,
сообщениями о гипокальциемии и развитием вторичных сердечных аритмий. Кроме
того, есть данные о связи между гипокальциемией и сообщениями о вторичных
неврологических реакций, включая эпилептические приступы, оцепенение и тетанию.

Срок годности. 2 года.

Условия
хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в
недоступном для детей месте.

После разведения в стерильном 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 %
растворе глюкозы препарат стабилен в течение 24 часов при температуре хранения
2-8 °С.

После асептического разведения необходимо использовать готовый к
применению препарат немедленно.

Несовместимость.

Концентрат препарата Золедроновая кислота подлежит разведению в
стерильном 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы. Концентрат
Золедроновой кислоты нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащих
кальций или другие двухвалентные катионы, такие как лактатный раствор Рингера,
и необходимо вводить в виде однократной инфузии с использованием отдельной
системы для инфузий.

Исследования со стеклянными флаконами, а также несколькими типами
инфузионных пакетов и инфузионных систем, изготовленных из поливинилхлорида,
полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9 % раствором натрия
хлорида или 5 % раствором глюкозы), показали отсутствие несовместимости с
вышеупомянутыми упаковочными материалами.

Упаковка.

По 5 мл концентрата для раствора для инфузий в ампуле. По 1, 5 или 10 ампул в пачке.

Категория
отпуска. По рецепту.

Производитель.

Частное
акционерное общество «Лекхим-Харьков».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 61115, Харьковская обл., город
Харьков, улица Северина Потоцкого, дом 36.