І Н С
Т Р У К Ц І Я

для медичного
застосування
лікарського
засобу

ПРОГРАФ®

(PROGRAF®)

Склад:

діюча
речовина: такролімус;

1 мл
розчину
містить 5 мг
такролімусу;

допоміжні
речовини: олія
рицинова
поліетоксильована,
гідрогенізована;
етанол безводний.

Лікарська
форма. Концентрат
для
приготування
розчину для внутрішньовенного
введення.

Основні
фізико-хімічні
властивості: прозорий
безбарвний
розчин.

Фармакотерапевтична
група. Імуносупресант.
Інгібітор
кальциневрину.
Код АТX L04A D02.

Фармакологічні
властивості.

Фармакодинаміка.

На
молекулярному
рівні ефекти
такролімусу
зумовлюються
зв’язуванням
з цитозольним
білком (FKBP12),
який
відповідає
за внутрішньоклітинну
акумуляцію
препарату.
Комплекс
FKBP12-такролімус
специфічно
та
конкурентно
зв’язується
з
кальциневрином
та інгібує
його, що призводить
до
кальційзалежного
інгібування
Т-клітинних
сигнальних
шляхів
трансдукції,
таким чином
запобігає
транскрипції
дискретної
групи
лімфокінних
генів.

Такролімус
являє собою
високоактивний
імуносупресивний
препарат,
який
пригнічує
формування
цитотоксичних
лімфоцитів,
які в
основному
відповідають
за
відторгнення
трансплантата,
знижують
активацію
Т-клітин,
залежну від
Т-хелперів
проліферацію
В-клітин,
а також формування
лімфокінів
(таких як
інтерлейкіни-2,
-3 та g-інтерферон),
експресію
рецептора
інтерлейкіну-2.

Фармакокінетика.

Розподіл

Характер
розподілу
такролімусу
після внутрішньовенного
введення
можна
описати як
двофазовий.

У
системному
кровотоці
такролімус значною
мірою
зв’язується
з
еритроцитами.
Співвідношення
розподілу у
нерозведеній
крові/плазмових
концентрацій
становить
приблизно 20:1. У
плазмі крові
препарат
значною
мірою
зв’язується
(> 98,8 %) з білками,
в основному
із
сироватковими
альбуміном
та a-1-кислим
глікопротеїном.

Такролімус
широко
розподіляється
в організмі.
Рівноважний
об’єм
розподілу на
основі
плазмових
концентрацій
становить приблизно
1 300 л (здорові
добровольці).
Відповідний
показник на
основі
нерозведеної
крові в
середньому
становить 47,6 л.

Такролімус
– препарат з
низьким
рівнем кліренсу.
У здорових
добровольців
середнє значення
загального
кліренсу,
який оцінюється
за
концентраціями
препарату в
нерозведеній
крові,
становить 2,25
л/годину. У
дорослих
пацієнтів з
трансплантатом
печінки та нирок
значення
цього
параметра
становить 4,1
л/годину та 6,7
л/годину
відповідно. У
дорослих з
трансплантатом
печінки
значення загального
кліренсу
приблизно в 2
рази вище, ніж
у дорослих
хворих з
трансплантатом
печінки.

Період
напіввиведення
такролімусу
є тривалим. У
здорових
добровольців
середнє
значення
періоду
напіввиведення
з нерозведеної
крові
становить
приблизно 43
години. У
дорослих
пацієнтів та
дітей з
трансплантатом
печінки
період
напіввиведення
в середньому
становить 11,7
години та 12,4
години відповідно
порівняно з 15,6
години у
дорослих пацієнтів
з
трансплантатом
нирок.

Метаболізм

При
використанні
in vitro
моделей
виявлено 8
метаболітів,
серед яких лише
один
метаболіт
має істотну
імуносупресивну
активність.

Такролімус
значною
мірою
метаболізується
печінковим
мікросомальним
цитохромом CYP3A4.

Елімінація

Після
введення
такролімусу,
позначеного 14С
ізотопом,
більшість
радіоактивно
позначеного
препарату
виводилося з
фекаліями.
Приблизно 2 %
виводиться з
сечею. Менше 1 %
незміненого
такролімусу
було
виявлено у
сечі та
фекаліях, що
вказує на те,
що
такролімус
практично
повністю
метаболізується
до
елімінації.
Основним
шляхом
елімінації є
жовч.

Клінічні
характеристики.

Показання.

Профілактика
та лікування
відторгнення
алотрансплантата
печінки,
нирок та
серця.

Лікування
відторгнення
алотрансплантата,
резистентного
до інших
режимів
імуносупресивної
терапії.

Протипоказання.

Гіперчутливість
до
такролімусу,
інших макролідів
або до
будь-якої з
допоміжних
речовин.

Відома
гіперчутливість
до олії
рицинової, гідрогенізованої
поліоксіетиленом,
або структурно
зв`язаних
компонентів.

Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій.

Метаболічні
взаємодії

Системно
доступний
такролімус
метаболізується
у печінці CYP3A4. Існують також
докази
шлунково-кишкового
метаболізму CYP3A4 у
стінці
кишечнику.
Одночасний
прийом
лікарських
засобів, у т.ч.
рослинного
походження з
установленою
інгібуючою
або
індукуючою
дією на CYP3A4 може впливати
на
метаболізм
такролімусу
і, відповідно,
підвищувати
або зменшувати
концентрації
такролімусу у крові.

При
одночасному
застосуванні
речовин, що потенційно
можуть
змінювати
метаболізм CYP3A4,
суворо
рекомендується
уважно
стежити за рівнем
такролімусу
в крові, а
також
подовженням
інтервалу QT (ЕКГ),
контролювати
функцію
нирок та інші
побічні
ефекти, та
відповідно,
при
необхідності,
перервати
або змінити
дозу
такролімусу,
для підтримки
еквівалентної
експозиції
такролімусу
(див. розділи
«Спосіб
застосування
та дози»,
«Особливості
застосування»).

Інгібітори
метаболізму

Для
наступних
лікарських
засобів клінічно
показана
можливість
збільшення
рівня
такролімусу у крові.

Сильні
взаємодії
спостерігалися
з протигрибковими лікарськими
засобами, такими як
кетоконазол,
флуконазол,
ітраконазол
і вориконазол,
макролідний
антибіотик
еритроміцин,
інгібіторами ВІЛ
протеази
(наприклад,
ритонавір,
нелфінавір,
саквінавір)
або
інгібіторами
протеази HCV
(наприклад, телапревір,
боцепревір).
Одночасне
використання
цих речовин може спричинити
необхідність зменшувати дози
такролімусу
майже у всіх
пацієнтів.

Слабші
взаємодії
спостерігалися
з клотримазолом,
кларитроміцином,
джозаміцином,
ніфедипіном,
нікардипіном,
дилтіаземом,
верапамілом,
аміодароном,
даназолом,
етинілестрадіолом,
омепразолом і
нефазодоном  і
лікарських
засобів, що
містять екстракт
лимонника (Schisandra sphenanthera),
відому як
південна
магнолія
виноградної лози
або південна
ягода з
п`ятьма
смаками.

У
дослідженнях
іn vitro наступні
речовини
були
виділені в
якості потенційних
інгібіторів
метаболізму
такролімусу:
бромокриптин,
кортизон, дапсон,
ерготамін,
гестоден,
лідокаїн,
мефенітоїн,
міконазол,
мідазолам,
нілвадипін,
норетистерон,
хінідин,
тамоксифен, тролеандоміцин.

Грейпфрутовий
сік, як
повідомляється,
може збільшити
рівень
такролімусу
в крові, тому
слід уникати
його
застосування.

Лансопразол
і
циклоспорин
потенційно
можуть інгібувати
процес CYP3A4-опосередкованого
метаболізму
такролімусу
і тим самим
збільшити показники
концентрації
такролімусу
в крові.

Інші
взаємодії, що
потенційно
призводять
до
збільшення
рівня
такролімусу
в крові

Такролімус
значною
мірою зв'язується
з білками
плазми крові.
Можливі
взаємодії з
іншими
активними
речовинами, для
яких
встановлено,
що вони мають
високу
спорідненість
до білків плазми
(наприклад,
НПЗЗ,
пероральні
антикоагулянти
або пероральні
протидіабетичні
засоби).

Інші
потенційні
взаємодії,
які можуть
збільшити
системний
вплив такролімусу,
включають
взаємодії з прокінетичними
лікарськими
засобами з метоклопрамідом,
з циметидином
і
магній-алюміній-гідроксидом.

Індуктори
метаболізму

На
підставі
клінічного
досвіду було
встановлено,
що
концентрацію
такролімусу
в крові
можуть
зменшити
наступні
препарати:

сильні
взаємодії
спостерігалися
з рифампіцином,
фенітоїном,
лікарських
засобів на
основі
звіробою; при
цьому може
бути необхідним
збільшення
дози
такролімусу
майже у всіх
хворих.
Клінічно
значущі
взаємодії
спостерігалися
також з
фенобарбіталом.
Підтримуючі
дози
кортикостероїдів
знижують
концентрацію
такролімусу
в крові.

Високі
дози
преднізолону
або метилпреднізолону,
що
застосовують
для
лікування
гострого
відторгнення,
можуть
збільшувати
або
зменшувати рівні
такролімусу
в крові.

Карбамазепін,
метамізол та
ізоніазид
можуть
знижувати
концентрації
такролімусу в
крові.

Вплив
такролімусу
на
метаболізм
інших лікарських
засобів

Такролімус
– відомий
інгібітор CYP3A4,
тому
одночасне
застосування
такролімусу
з лікарськими
засобами, які
метаболізуються
з участю CYP3A4, може
впливати на
метаболізм
таких
лікарських засобів.

Період
напіввиведення
циклоспорину
продовжується, коли
одночасно застосовувати
такролімус. Крім того, може мати місце
синергічний ефект/додатковий нефротоксичний вплив. З цих причин
комбіноване
введення
циклоспорину
і
такролімусу
не
рекомендується, а
лікарю слід
проявляти
обережність
при призначенні
такролімусу
пацієнтам,
які раніше
отримували
циклоспорин
(див. розділ
«Спосіб
застосування
та дози» та
«Особливості
застосування»).

Для
такролімусу було
показано, що даний
лікарський
засіб може
спричинити підвищення
рівня
фенітоїну в крові.

Оскільки
такролімус
може
зменшити
терапевтичний
діапазон
гормональних
контрацептивів,
що зазвичай
призводить
до збільшення
гормональної
експозиції,
слід
проявляти
особливу
увагу та
обережність
при
прийнятті
рішення про
методи
контрацепції.

На
даний час
накопичені недостатні
знання про
взаємодію
між такролімусом і
статинів.
Клінічні
дані
свідчать про
те, що
фармакокінетика
статинів
значною
мірою не
змінюється при
одночасному
застосуванні
з такролімусом.

Дослідження
на тваринах
показали, що такролімус може
потенційно
зменшити кліренс і
збільшити
період
напіврозпаду
пентобарбіталу
та феназону.

Інші
взаємодії, що
призводять
до клінічно шкідливих
наслідків

Одночасне
застосування
такролімусу
з лікарськими
засобами, для
яких
встановлена нефротоксична
або
нейротоксична
дія може
збільшити ці
ефекти
(наприклад,
аміноглікозиди,
інгібітори гірази,
ванкоміцин, сульфаметазол-триметоприм,
НПЗП,
ганцикловір
або
ацикловір).

Відзначається
підвищена
нефротоксичність
після
застосування
амфотерицину
В та ібупрофену
у поєднанні з
такролімусом.

Оскільки
лікування
такролімусом
може бути
пов'язано з
гіперкаліємією
або може
збільшити
прояви вже існуючої
гіперкаліємії,
слід уникати
підвищеного
споживання
калію або
застосування
калійзберігаючих
діуретиків
(наприклад,
амілорид,
триамтерен
або
спіронолактон)
(див. розділ
«Особливості
застосування»).

Імуносупресанти
можуть
вплинути на
відповідь на
вакцинацію,
тому
проведення
вакцинації
при лікуванні
такролімусом
може бути
менш ефективним.
Слід уникати
застосування
ослаблених
живих вакцин (див. розділ
«Особливості
застосування»).

Особливості
застосування.

У
початковому
посттрансплантаційному
періоді слід
проводити
періодичний
моніторинг
наступних
параметрів:
артеріальний
тиск, ЕКГ,
неврологічний
статус і стан
зору, рівень
глікемії
натще,
концентрація
електролітів
(особливо
калію),
показники
печінкової і
ниркової
функції,
гематологічні
показники,
коагулограма,
визначення
рівня білка в
крові. При
наявності
клінічно
значущих
змін необхідна
корекція
імуносупресивної
терапії.

При
одночасному
застосуванні
лікарських
засобів з
потенційними
взаємодіями,
особливо
інгібітори CYP3A4
(таких як
телапревір,
боцепревір,
ритонавір,
кетоконазол,
вориконазол,
ітраконазол,
телітроміцин
або
кларитроміцин)
або індуктори
CYP3A4
(такі як
рифампіцин,
рифабутин) –
необхідно
контролювати
рівень
такролімусу
в крові, щоб
підтримувати
необхідні
показники
експозиції
такролімусу.

При
застосуванні
лікарського
засобу Програф® слід
уникати
призначення
рослинних
препаратів,
що містять
звіробій (Hypericum perforatum), через
ризик
виникнення
взаємодій, що
призводять
до зниження
рівня
такролімусу
в крові і зниження
терапевтичного
ефекту такролімусу
(див. розділ «Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»).

Слід уникати
одночасного
застосування
циклоспорину
і
такролімусу,
з
обережністю застосовувати
такролімус
пацієнтам,
які раніше
отримували
циклоспорин
(див. розділи
«Спосіб
застосування
та дози» і
«Взаємодія з
іншими
лікарськими
засобами та
інші види взаємодій»).

Слід уникати
прийому
препаратів/продуктів,
що містять
високу
кількість
калію або калійзберігаючих
діуретиків
(див. розділ
«Взаємодія з
іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»).

При
одночасному
застосуванні
такролімусу
з
лікарськими
засобами з
відомою
нефротоксичною
або
нейротоксичною
дією може підвищуватися
ризик
виникнення
нефротоксичних
і
нейротоксичних
реакцій (див.
розділ
«Взаємодія з
іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»).

Вакцинація

Імуносупресанти
можуть
вплинути на
відповідь на
вакцинацію,
вакцинація
може бути менш
ефективною
при
лікуванні
такролімусом.
Слід уникати
використання
живих ослаблених
вакцин.

Шлунково-кишкові
розлади.

У
пацієнтів,
які отримували
такролімус,
повідомлялося
про
шлунково-кишкові
перфорації.
Перфорація
шлунково-кишкового
тракту є
медично важливим
ускладненням,
що може
призвести до
стану, що
загрожує
життю або до
серйозного
стану. Слід
негайно при
появі
підозрюваних
проявів або
симптомів
призначити
адекватне
лікування.

При
діареї рівні
такролімусу
в крові можуть
значно
змінюватися;
при
виникненні
діареї
необхідний додатковий
ретельний
моніторинг
концентрацій
такролімусу в
крові.

Серцеві
захворювання

Випадки
гіпертрофії
шлуночків
або гіпертрофії
перегородок
серця, про
які повідомлялося
як про
кардіоміопатії,
відзначалися
рідко.
У більшості
випадків
гіпертрофія
міокарда
була
зворотна, спостерігалася
переважно у
дітей при концентраціях
такролімусу
в крові, що
перевищують
максимальні
рекомендовані
рівні. До
інших
факторів, що
підвищують
ризик цього
небажаного
явища,
відносяться:
наявність
попереднього
захворювання
серця, застосування
кортикостероїдів,
артеріальна
гіпертензія,
ниркова і
печінкова
дисфункція,
інфекції, гіперволемія,
набряки. Відповідно,
пацієнтам,
які мають
високий
ризик,
особливо
дітям
молодшого
віку та
пацієнтам,
які отримують
інтенсивну
імуносупресивну
терапію, до і
після
трансплантації
(через 3 місяці
і потім через
9-12 місяців)
необхідно контролювати,
проводити
ехокардіографічний
та ЕКГ-контроль.
Якщо
виявляються
аномалії,
слід розглянути
питання про
зниження
дози лікарського
засобу Програф® або
заміни
препарату на
інший
імунодепресант.

Такролімус
може подовжувати
інтервал QT і
спричиняти Torsades de Pointes. Слід
дотримуватися
обережності
для
пацієнтів з
факторами
ризику
подовження інтервалу
QT,
включаючи
пацієнтів з
індивідуальним
або
спадковим
подовженням
інтервалу QT,
пацієнтів із
застійною
серцевою
недостатністю,
брадіаритмією,
порушенням
рівня
електролітів.
Слід
дотримуватися
обережності
для
пацієнтів з
діагностованим
або підозрюваним
вродженим
синдромом
подовження
інтервалу QT
або набутим
подовженим
інтервалом QT
або для
пацієнтів,
які
одночасно
приймають
лікарські
засоби, що
подовжують
інтервал QT,
включаючи
порушення
рівня
електролітів
чи відоме
підвищення експозиції
такролімусу
(див. розділ
«Взаємодія з
іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»).

Лімфопроліферативні
захворювання
і злоякісні
новоутворення

У
пацієнтів,
які
лікувалися лікарського
засобу Програф®, можливий
розвиток
лімфопроліферативних
захворювань
(ПТЛЗ),
асоційованих
з вірусом Епштейна-Барра
(EBV) (див. розділ
«Побічні
ефекти»).
Пацієнтам,
яких
перевели на
лікування
лікарським засобом
Програф®, не слід
одночасно
отримувати
анти-лімфоцити.
У
серонегативних
EBV-VCA дітей
віком до 2
років повідомлялося
про
підвищений
ризик розвитку
лімфопроліферативних
захворювань. Таким
чином, у
пацієнтів
цієї групи,
перед
початком
лікування
лікарським
засобом Програф®, необхідно
проводити
серологічне
дослідження визначення
EBV-VCA.
Протягом
лікування
обережно
контролювати
ПЛР
(полімеразну
ланцюгову
реакцію)
вірусу   Епштейна–Барр
(EBV).
Позитивна ПЛР
EBV
може
персистувати
місяцями і не
є показником лімфопроліферативних
захворювань
чи лімфоми.

Як і
для інших
імуносупресивних
лікарських
засобів, у
зв'язку з
потенційним
ризиком
виникнення
злоякісних
новоутворень
шкіри
необхідно
обмежувати
вплив
сонячного
світла та ультрафіолетового
випромінювання,
слід носити
захисний
одяг і
використовувати
сонцезахисний
крем з
високим
фактором
захисту.

Як
і для інших
імуносупресивних
лікарських
засобів,
ризик
виникнення
вторинного раку
невідомий
(див. розділ
«Побічні
реакції»).

Синдром
оборотної
постеріорної
енцефалопатії.

Як
повідомлялося,
у пацієнтів,
які отримували
такролімус,
розвивається
синдром оборотної
постеріорної
енцефалопатії
(PRES). Якщо у
пацієнтів,
які
приймають
такролімус,
відзначаються
симптоми PRES, такі як
головний
біль, зміни
психічного
стану, судоми
та порушення
зору, слід
проводити
відповідні
діагностичні
процедури
(наприклад,
МРТ). При
діагностуванні
синдрому PRES необхідно
негайно
припинити
системне застосування
такролімусу,
провести
адекватний
контроль
рівня
артеріального
тиску. Більшість
пацієнтів
повністю
одужували
після
проведеного
відповідного
лікування.

Опортуністичні
інфекції.

У
пацієнтів,
які
отримують
імунодепресанти,
у тому числі лікарський
засіб Програф®,
існує
підвищений
ризик
виникнення
опортуністичних
інфекцій
(бактеріальних,
грибкових,
вірусних та
протозойних).
Можлива
нефропатія,
зумовлена BK-вірусами
і
мультифокальна
лейкоенцефалопатія
(ПМЛ),
зумовлена JC-вірусами.
Ці інфекції
часто
пов'язані з
високим
загальним
імуносупресивним
навантаженням
і можуть
призводити
до серйозних або
летальних
наслідків, що
слід брати до
уваги
лікарям при
проведенні
диференціальної
діагностики
у пацієнтів
при
погіршенні
функції
нирок або
появі
неврологічних
симптомів.

Випадки
істинної
еритроцитарної
аплазії

У
пацієнтів,
які
отримували
такролімус,
повідомлялися
випадки
істинної
еритроцитарної
аплазії (ІЕА).
У всіх
пацієнтів
повідомлялися
фактори
ризику IEA, такі
як інфекція
парвовірусу
В19, наявність
основного
захворювання
або
одночасний прийом
лікарських засобів,
пов'язаних з IEA.

Допоміжні
речовини

Лікарський
засіб
містить олію
рицинову поліетоксильовану,
що може
спричинити
розвиток
анафілактичних
реакцій.  Слід
дотримуватись
обережності
пацієнтам,
які раніше
отримували
препарати, що
містять олію
рицинову
поліетоксильовану  чи її
похідні, та
пацієнтам зі
схильністю
до
алергічних
реакцій.
Ризик алергічних
реакцій
знижується
при зменшенні
швидкості
інфузії
розведеного
концентрату
лікарського
засобу
Програф® або
попередньому
застосуванні
антигістамінного
лікарського
засобу.  Слід
ретельно
спостерігати
за пацієнтами
протягом 30 хвилин
інфузійного
введення
препарату
через можливий
розвиток
алергічних
реакцій. Слід
взяти до
уваги, що
лікарський
засіб Програф®
містить
етанол (638 мг на
мл).

Застосування
у період
вагітності
або годування
груддю.

Вагітність

Дані
при
застосуванні
людям
показують, що
такролімус
проникає
через
плаценту
жінки. Обмежені
дані
реципієнтів
після
пересадки
органів
показують
відсутність
доказів
існування
підвищеного
ризику
виникнення
побічних
реакцій на
перебіг і
наслідок вагітності
при
застосуванні
такролімусу
порівняно з
іншими
імуносупресивними
лікарськими
засобами.
Однак були
зареєстровані
випадки спонтанного
аборту. На
даний час
відсутні інші
відповідні
епідеміологічні
дані. Лікування
такролімусом
вагітних
жінок можна
допускати
лише у
випадках,
коли
відсутня
безпечніша
альтернатива
і коли
можлива
користь для
матері
виправдовує
потенційний
ризик для
плода. З метою
виявлення
потенційних
побічних ефектів
такролімусу
рекомендується
контролювати
стан
новонароджених,
матері яких
під час вагітності
приймали
такролімус
(особливо стан
нирок). Існує
ризик
виникнення
передчасних
пологів (<37
тижнів), а
також існує ризик появи
гіперкаліємії
у
новонародженого,
яка, однак,
самостійно
нормалізується.

У
дослідженнях
на щурах і
кролях такролімус спричиняв
прояви
ембріофетальної
токсичності
у дозах, характерних
для
материнської
токсичності.

Фертильність.

У
щурів відзначалося
негативний
вплив
такролімусу
на чоловічу
фертильність,
відзначалися
зниження
кількості
сперматозоїдів
і їх рухливість.

Період
годування
груддю

Такролімус
проникає у
грудне
молоко. Через
те, що
виключити
несприятливий
вплив такролімусу
на
новонародженого
неможливо, жінкам,
які
приймають Програф®, слід
припинити
годування
груддю.

Здатність
впливати на
швидкість
реакції при
керуванні автотранспортом
або іншими
механізмами.

Такролімус
може
спричинити
зорові і неврологічні
розлади. Ці
реакції
можуть посилюватися,
якщо
застосовувати
лікарський
засіб Програф®
одночасно з
алкоголем.

Спосіб
застосування
та дози.

Лікування
препаратом Програф® потребує
ретельного
моніторингу,
який проводиться
висококваліфікованим
персоналом
та за
допомогою
відповідного
обладнання. Призначати
даний лікарський
засіб
та вносити зміни
в імуносупресивну
терапію
можуть
тільки
лікарі,
які мають
досвід у
проведенні
імуносупресивної
терапії у
пацієнтів з
пересадженими
органами.

Препарат
вводиться
парентерально
в тому випадку,
коли стан
пацієнта не
дозволяє приймати
йому капсули.
Як тільки
клінічний стан
пацієнта
покращиться,
його слід
перевести на
пероральний
прийом
препарату у
вигляді Програф® капсул.

Тривалість
внутрішньовенної
терапії не має
перевищувати
7 діб.

Після
переведення
пацієнта з
парентерального
на
пероральний
прийом у
вигляді капсул
такролімусу
слід мати на
увазі, що у
практиці
спостерігалися
помилки у
застосуванні
препаратів
такролімусу.
Випадкове,
ненавмисне
або
неконтрольоване
переведення
пацієнта з
однієї
пероральної
лікарської
форми
такролімусу
(стандартної
або
пролонгованої
дії) на іншу є
небезпечною.
Це може
спричинити
відторгнення
трансплантанта
або
збільшення
випадків
побічних ефектів,
включаючи
випадки
недостатньої
або
надмірної
імуносупресії
у зв`язку з
відповідними
клінічними
відмінностями
системної
експозиції
до
такролімусу.
Пацієнту
необхідно
призначати
такролімус у
вигляді
однієї лікарської
форми з
відповідним
режимом
щоденного
дозування,
зміни
лікарської
форми або режиму
можуть мати
місце лише за
умови ретельного
огляду
спеціалістом-трансплантологом.
Для
наступного
переходу на
будь-які інші
альтернативні
лікарські
форми
необхідно провести
моніторинг
лікарського
препарату та здійснити
корегування
дози щоб
дотриматися
системної
експозиції
до
такролімусу.

Загальна
інформація

Рекомендовані
дози на
початковій
стадії лікування
представлені
нижче в
якості рекомендацій.
Дозування
лікарського
прапарату Програф® має
базуватися
головним
чином на
клінічній
оцінці
ризику відторгнення
та
індивідуальній
переносимості
препарату у
кожного
пацієнта, а
також на
даних
моніторингу
концентрації
такролімусу
в крові (див.
інформацію у
розділі
«Особливості
застосування»:
Рекомендації
щодо
досягнення
необхідного
рівня
концентрації
препарату у
нерозведеній
крові).

При
появі
клінічних
показників
відторгнення
варто
розглянути
можливість
корекції
режиму
імуносупресивної
терапії.

Програф® слід
застосовувати
внутрішньовенно
або перорально.
Загалом
дозування
можна розпочинати
перорально,
при
необхідності –
шляхом
вживання
вмісту
капсули,
розчиненої у
воді,
через
назогастральну
трубу.

Програф®, як
правило, застосовують
у комплексі
з іншими
імуносупресивними
препаратами
на
початковому
постопераційному
етапі. Дозування
лікарського
препарату Програф® може
відрізнятися
залежно від
обраного імуносупресивного
режиму.

Програф® концентрат
для
приготування
розчину для внутрішньовенного
введення
слід
застосовувати
лише
внутрішньовенно. Не
вводити
препарат
нерозведеним.
Перед застосуванням
його
необхідно
розвести 5 %
розчином
глюкози або 0,9 % розчином натрію хлориду у
скляних,
поліетиленових
або
поліпропіленових
посудинах.
Слід
використовувати
лише прозорі
та безбарвні
розчини.

Не
рекомендується
струминне
введення препарату.

Концентрація
розчину для
інфузій
повинна
варіюватись
у межах 0,004-0,1
мг/мл.
Загальний об’єм
інфузії за 24
години має
коливатися у
межах 20-500 мл.

Невикористаний
концентрат
для інфузії у
відкритій
ампулі або
невикористаний
відновлений
розчин необхідно
одразу ж
викинути для
того, щоб уникнути
його
забруднення
(контамінації).

Трансплантація
печінки

Профілактика
відторгнення
трансплантата
– дорослі.

Застосування
препарату
слід
розпочинати
приблизно
через 12 годин
після
завершення
операції.

Якщо
стан
пацієнта не
дозволяє
приймати препарат
внутрішньо (Програф®
капсули), слід
проводити
внутрішньовенну
терапію, розпочинаючи
з дозування
0,01-0,05 мг/кг/добу,
вводячи ліки
у вигляді
внутрішньовенної
інфузії
протягом 24
годин.

Профілактика
відторгнення
трансплантата
– діти.

Якщо
стан
пацієнта не
дозволяє
приймати препарат
внутрішньо (Програф®
капсули), слід
проводити
внутрішньовенну
терапію, розпочинаючи
з дозування 0,05
мг/кг/добу у
вигляді
внутрішньовенної
інфузії протягом
24 годин.

Підтримуюча
терапія –
дорослі та
діти.

Під
час
підтримуючої
терапії доза препарату
Програф®, як
правило, слід
знижувати. У
деяких
випадках
можна
відмінити
препарати
супутньої
імуносупресивної
терапії, застосовуючи
Програф® як
монотерапію.
Покращання
стану
пацієнта
після
трансплантації
може змінити
фармакокінетику
такролімусу,
тому виникає
потреба у
корекції
дози
препарату.

Лікування
відторгнення
– дорослі та
діти.

Для
лікування
епізодів
відторгнення
необхідне
застосування
більш
високих доз препарату
Програф®, разом
із
додатковою
кортикостероїдною
терапією та
короткими
курсами
введення моно/поліклональних
антитіл. Якщо
відзначаються
ознаки
токсичності,
може бути
необхідним
зниження
дози лікарського
засобу Програф®.

При
переведенні
пацієнтів на
терапію препаратом
Програф®
рекомендуються
такі ж самі
початкові
дози, як і при
профілактиці
імуносупресії.
При
переведенні
пацієнтів з
терапії
циклоспорином
на Програф® див.
інформацію у
розділі
«Особливості
застосування»:
Коригування
дози
препарату в
особливих
популяціях
пацієнтів.
Перехід з
терапії
циклоспорином.

Трансплантація
нирки

Профілактика
відторгнення
трансплантата
– дорослі.

Терапію
препаратом
слід
розпочинати
протягом 24
години після
завершення
операції.

Якщо
стан
пацієнта не
дозволяє приймати
препарат
внутрішньо (Програф®
капсули),
внутрішньовенну
терапію
необхідно
розпочинати
з дози 0,05-0,1
мг/кг/добу,
вводячи
препарат у
вигляді
внутрішньовенної
інфузії
протягом 24
годин.

Профілактика
відторгнення
трансплантата
– діти.

Якщо
стан пацієнта
не дозволяє
приймати
препарат
внутрішньо (Програф®
капсули),
внутрішньовенну
терапію
необхідно
розпочинати
з дози 0,075-0,1
мг/кг/добу,
вводячи
препарат у
вигляді
внутрішньовенної
інфузії
протягом 24
годин.

Підтримуюча
терапія –
дорослі та
діти.

Під
час
підтримуючої
терапії дози препарату
Програф® слід
знижувати. У
деяких
випадках
можна
відмінити
препарати
супутньої
імуносупресивної
терапії, залишивши
Програф® як
базовий
компонент
подвійної
терапії. Покращання
стану
пацієнта
після
трансплантації
може змінити
фармакокінетику
такролімусу,
тому виникає
потреба у
корекції
дози
препарату.

Лікування
реакції
відторгнення
– дорослі та
діти.

Для
лікування
епізодів
відторгнення
необхідне
застосування
більш
високих доз лікарського
засобу Програф®, разом
з додатковою
кортикостероїдною
терапією та
короткими
курсами
введення
моно/поліклональних
антитіл. Якщо
відзначаються
ознаки токсичності,
може бути
необхідним
зниження дози
препарату Програф®.

При
переведенні
пацієнтів на
терапію препаратом
Програф
рекомендуються
такі ж самі
початкові
дози, як і при
профілактиці
імуносупресії.
При
переведенні
пацієнтів з
терапії
циклоспорином
на Програф® див.
інформацію у
розділі
«Особливості
застосування»:
Коригування
дози
препарату в
особливих
популяціях
пацієнтів.
Перехід з
терапії
циклоспорином.

Трансплантація
серця

Профілактика
відторгнення
трансплантата
– дорослі.

Програф®
слід
застосовувати
разом з
індукцією
антитілами (з
урахуванням
відкладеного
початку
терапії препаратом
Програф®).
Після
індукції
антитілами
прийом
препарату слід
розпочинати
протягом 5
діб після
завершення
операції, як
тільки
стабілізується
клінічний
стан хворого.
Якщо стан
пацієнта не
дозволяє
приймати
препарат
внутрішньо (Програф® капсули),
необхідно
провести
внутрішньовенну
терапію,
починаючи з
дози                           0,01-0,02
мг/кг/добу,
вводячи ліки
у вигляді
внутрішньовенної
інфузії
протягом 24
годин.

Профілактика
відторгнення
трансплантата
– діти.

Після
трансплантації
серця у дітей
первинну
імуносупресію
препаратом Програф®
можна
проводити як
разом з
індукцією
антитілами,
так і
самостійно.

У
випадках,
коли
індукція
антитілами
не проводиться,
Програф®
слід вводити
внутрішньовенно
у початковій
дозі 0,03-0,05
мг/кг/добу,
вводячи ліки
у вигляді внутрішньовенної
інфузії
протягом 24
годин до
досягнення концентрації
такролімусу
у
нерозведеній
крові 15-25 нг/мл.
При першій же
клінічній
можливості
необхідно
перевести
пацієнта на пероральний
прийом
препарату (Програф®
капсули) у
початковій
дозі
0,30 мг/кг/добу,
яка
призначається
через 8-12 годин
після
закінчення
внутрішньовенної
інфузії.

Підтримуюча
терапія –
дорослі та
діти.

Під
час
підтримуючої
терапії дози препарату
Програф®
знижуються.
Покращання
стану
пацієнта після
трансплантації
може змінити
фармакокінетику
такролімусу,
тому виникає
потреба у
корекції
дози
препарату.

Лікування
відторгнення
– дорослі та
діти.

Для
лікування
епізодів
відторгнення
необхідно
застосування
більш
високих доз лікарського
засобу Програф® разом з
додатковою
кортикостероїдною
терапією та
короткими
курсами
введення
моно/поліклональних
антитіл.

При
переведенні
дорослих
пацієнтів на
пероральну
терапію препаратом
Програф®
(капсули)
початкову
дозу
препарату 0,15
мг/кг/добу
слід
розподілити
на 2 прийоми
(наприклад,
вранці та
ввечері).

При
переведенні
дітей на
пероральну терапію
препаратом Програф®
(капсули)
початкову
дозу
препарату 0,2-0,3
мг/кг/добу
слід
розподілити
на два
прийоми (наприклад,
вранці та
ввечері).

Інформація
щодо
переведення
пацієнтів з терапії
циклоспорином
на Програф®
викладена у
розділі
«Особливості
застосування»:
Коригування
дози
препарату в особливих
популяціях
пацієнтів.
Перехід з
терапії
циклоспорином.

Діти. Загалом
для
досягнення
подібних
рівнів
препарату в
крові дітям,
як правило,
потрібні
дозування  у 1,5-2
рази вищі,
ніж дорослим.

Передозування.

Відомості
про
передозування
обмежені. Повідомлялося
про кілька
епізодів
випадкових
передозувань
у пацієнтів,
які приймали
такролімус.
Симптоми
включали
тремор, головний
біль, нудоту,
блювання,
інфекції, кропив’янку,
летаргічний
стан,
підвищений
вміст азоту
сечовини у
крові,
сироваткового
креатиніну
та аланінамінотрансферази.

На
даний час не
існує
специфічних
антидотів до лікарського
засобу Програф®. У
разі
передозування
необхідно
вжити стандартні
підтримуючі
заходи і
проводити симптоматичне
лікування.

З
огляду на
високу
молекулярну
масу такролімусу,
погану
розчинність
у воді і
виражене
зв'язування з
еритроцитами
і білками плазми
крові діаліз
неефективний.
В окремих
пацієнтів з
дуже
високими
концентраціями
такролімусу
в крові були
ефективні
гемофільтрація
або
діафільтрація.
У разі
перорального
передозування
можуть бути
ефективні
промивання
шлунка та/або
застосування
адсорбентів
(наприклад, активованого
вугілля),
якщо ці
заходи розпочати
одразу після
прийому
препарату.

Побічні
реакції.

У
зв'язку з
особливостями
основного
захворювання
і великою
кількістю
лікарських
препаратів,
які одночасно
застосовують
після
трансплантації,
профіль
побічних
ефектів
імуносупресантів
точно
встановити
складно.

Більшість
побічних
реакцій,
описаних
нижче, оборотні
та/або зникають
при зменшенні
дози.

При
пероральному
застосуванні
відзначається
менша
кількість
випадків
побічних
реакцій
порівняно з
внутрішньовенним
застосуванням.

Частота
побічних
реакцій
визначається
наступним
чином: дуже
часто (≥ 1/10);
часто (≥ 1/100 до <1/10);
нечасто (≥ 1/1000
до <1/100); рідко (≥ 1/10000
до <1/1000), дуже
рідко (<1/10000), частота
невідома
(неможливо
оцінити
через
недостатність
даних). У
рамках
кожної
частотної
групи побічні
ефекти
зазначені у
порядку зменшення
серйозності.

Інфекції та
інвазії

На тлі
терапії
такролімусом,
як і іншими
сильнодіючими
імуносупресантами,
у пацієнтів часто
існує
підвищений
ризик
розвитку інфекцій
(вірусних,
бактеріальних,
грибкових,
протозойних).
Може
погіршитися
перебіг уже
існуючих
інфекцій. Можуть
виникати
прояви як
місцевих, так
і
генералізованих
інфекцій.

У
пацієнтів,
які
отримують
імуносупресанти,
у тому числі лікарський
засіб Програф®,
повідомлялося
про
нефропатію,
асоційовану
з BK вірусом, а
також
випадки
прогресуючої
мультифокальної
лейкоенцефалопатії
(ПМЛ),
асоційованої
з JC вірусом.

Новоутворення
(доброякісні,
злоякісні та неуточнені)

У
пацієнтів,
які
отримують
імуносупресивну
терапію,
існує
підвищений
ризик розвитку
злоякісних
новоутворень.
При застосуванні
такролімусу
повідомлялося
як про

доброякісні, так
і про
злоякісні
новоутворення,
у тому числі
вірус
Епштейна-Барра
(EBV)
–асоційовані
лімфопроліферативні
захворювання
та злоякісні
новоутворення
шкіри.

З боку
крові та
лімфатичної
системи

Часто:
анемія, лейкопенія,
тромбоцитопенія,
лейкоцитоз, відхилення
у показниках
аналізу
еритроцитів.

Нечасто:
коагулопатії,
зміни
показників
коагуляції і
кровотечі, панцитопенія,
нейтропенія.

Рідко:
тромбоцитарна
тромбоцитопенічна
пурпура,
гіпопротромбінемія.

Частота
невідома:
істинна
еритроцитарна
аплазія,
агранулоцитоз,
гемолітична
анемія.

З боку
імунної
системи

У
пацієнтів,
які
отримували
такролімус,
відзначалися
алергічні та
анафілактоїдні
реакції          (див.
розділ
«Особливості
застосування»).

З боку
ендокринної
системи

Рідко:
гірсутизм.

З боку
метаболізму
та харчування

Дуже
часто:
гіперглікемічні
стани, цукровий
діабет, гіперкаліємія.

Часто: гіпомагніємія,
гіпофосфатемія,
гіпокаліємія,
гіпокальціємія,
гіпонатріємія,
затримка
рідини,
гіперурикемія,
зниження
апетиту, анорексія,
метаболічний
ацидоз, гіперліпідемія,
гіперхолестеринемія,
гіпертригліцеридемія,
інші
порушення
електролітів.

Нечасто:
зневоднення, гіпопротеїнемія,
гіперфосфатемія,
гіпоглікемія.

З боку
психіки

Дуже
часто:
безсоння.

Часто: симптоми
тривожності, сплутаність
свідомості і
дезорієнтація,
депресія, пригнічений
настрій,
розлади та
порушення
настрою,
нічні
кошмари, галюцинації,
психічні
розлади.

Нечасто:
психотичний
розлад.

З боку
нервової
системи

Дуже
часто: тремор,
головний
біль.

Часто: судоми,
порушення
свідомості,
парестезії
та дизестезії,
периферичні
нейропатії,
запаморочення,
порушення почерку,  розлади
нервової
системи.

Нечасто:
кома,
крововиливи
у
центральній
нервовій системі
і порушення
мозкового
кровообігу,
паралічі і
парези, енцефалопатія,
порушення
мовлення та
артикуляції,
амнезія.

Рідко:
гіпертонія.

Дуже
рідко:
міастенія.

З боку
органів зору

Часто:
затуманення
зору,
світлобоязнь,
розлади з боку
очей.

Нечасто:
катаракта.

Рідко:
сліпота.

З
боку органів
слуху і
рівноваги

Часто:
шум у вухах.

Нечасто:
зниження
слуху.

Рідко:
нейросенсорна
глухота.

Дуже
рідко:
порушення
слуху.

Кардіальні
розлади

Часто:
ішемічні
коронарні
розлади,
тахікардія.

Нечасто:
шлуночкові
аритмії та
зупинка
серця, серцева
недостатність,
кардіоміопатії,
гіпертрофія
шлуночків, суправентрикулярні
аритмії, серцебиття,
патологічні
показники на ЕКГ,
порушення
ритму і
частоти
серцевих скорочень
та пульсу.

Рідко:
перикардит.

Дуже
рідко:
патологічні
показники
ехокардіографії,
подовження
інтервалу QT на
електрокардіограмі,
аритмія типу Torsades de Pointes.

З боку
судинної
системи

Дуже
часто:
артеріальна гіпертензія.

Часто: кровотечі,
тромбоемболічні
та ішемічні
ускладнення, периферичні
судинні
розлади, судинні
гіпотензивні
розлади.

Нечасто:
інфаркт, венозний
тромбоз
глибоких вен
кінцівок, шок.

З боку
системи
дихання,
торакальні
порушення та
порушення
середостіння

Часто: задишка,
легеневі
паренхіматозні
розлади,
плевральний
випіт, фарингіт,
кашель,
закладеність
носа і риніт.

Нечасто:
дихальна
недостатність,
розлади з
боку
дихальних
шляхів,
бронхіальна
астма.

Рідко:
гострий
респіраторний
дистрес-синдром.

З боку
шлунково-кишкового
тракту

Дуже
часто:
діарея,
нудота.

Часто: запальні
захворювання
шлунково-кишкового
тракту,
шлунково-кишкові
виразки та
перфорації,
шлунково-кишкові
кровотечі,
стоматит і
виразки,
асцит,
блювання, шлунково-кишковий
та
абдомінальний
біль,
диспептичні
прояви і
симптоми,
запор, метеоризм,
відчуття
здуття і
розтягнення у
животі, рідкі
випорожнення,
шлунково-кишкові
прояви і
симптоми.

Нечасто: паралітична
кишкова
непрохідність,
перитоніт, гострий
і хронічний
панкреатит,
підвищений
рівень
амілази в
крові, гастроезофагальна
рефлюксна
хвороба,
порушення
евакуаторної
функції
шлунка.

Рідко: часткова
непрохідність
кишечнику
(субілеус), псевдокісти
підшлункової
залози.

З боку
гепатобіліарної
системи

Часто: порушення
функції печінки
та
печінкових
ферментів,
холестаз та
жовтяниця,
гепатоцелюлярні
ураження та гепатит,
холангіт.

Рідко: тромбоз
печінкової
артерії, венооклюзивні
захворювання
печінки.

Дуже
рідко:
печінкова
недостатність,
стеноз
жовчовивідної
протоки.

З боку
шкіри та підшкірної
тканини

Часто: свербіж,
висипання,
алопеція,
акне,
гіпергідроз.

Нечасто:
дерматит,
світлочутливість.

Рідко:
токсичний
епідермальний
некроліз (синдром
Лайєлла).

Дуже
рідко:
синдром
Стівенса-Джонсона.

З боку
опорно-рухового
апарату та
сполучної
тканини

Часто:
біль у
суглобах, судоми
м'язів, біль у
кінцівках,
біль у спині.

Нечасто:
розлади
суглобів.

Рідко:
зменшення
рухливості.

З боку
нирок і
сечових
органів

Дуже
часто:
ниркова
недостатність.

Часто:
ниркова
недостатність,
гостра ниркова
недостатність,
олігурія,
тубулярний
некроз, токсична
нефропатія,
порушення
показників
сечі, розлади
з боку
сечового
міхура та
уретри.

Нечасто: анурія,
гемолітичний
уремічний
синдром.

Дуже
рідко:
нефропатія,
геморагічний
цистит.

З боку
репродуктивної
системи та
молочних
залоз

Нечасто:
дисменорея і
маткова
кровотеча.

Загальні
розлади та
ускладнення
у місці введення
препарату

Часто: астенічні
стани, гарячкові
стани, набряки,
біль та
дискомфорт, підвищення
рівня лужної
фосфатази у
крові,
збільшення
маси тіла, порушення
терморегуляції,

Нечасто: поліорганна
недостатність,
грипоподібний
синдром,
порушення
сприйняття
температури
навколишнього
середовища, відчуття
тиску у
грудях,
відчуття
тривожності,
погіршення
самопочуття,
підвищення
рівня
лактатдегідрогенази
в крові,
зниження
маси тіла.

Рідко: спрага,
падіння,
стискаючий
біль у
грудній клітині,
зниження
рухливості, виразки.

Дуже рідко:
збільшення
маси жирової
тканини.

Травми,
отруєння та
процедурні
ускладнення

Часто:
первинна
дисфункція
трансплантата.

Повідомлялося
про помилки у
лікуванні, у
тому числі
випадки
випадкового,
ненавмисного
або
неконтрольованого
заміщення
препаратів
такролімусу
негайного
або
пролонгованого
вивільнення.
Повідомлялося
про випадки
відторгнення
трансплантата
(частота не
може бути
оцінена на
основі наявних
даних).

Біль у
кінцівках
описується в
ряді опублікованих
звітів про
випадки
захворювання
як частина
індукованого
інгібіторами
кальциневрину
больового
синдрому
(КІБС). Цей біль,
як правило, є
двобічним,
симетричним,
тяжким, висхідним
у нижніх
кінцівках,
може бути
пов'язаний з
високим терапевтичним
рівнем
такролімусу
і може реагувати
на зменшення
дози
такролімусу. У
деяких
випадках
було
необхідно
перейти на
альтернативну
імуносупресію.

Термін
придатності. 2 роки.

Умови
зберігання. Зберігати
у захищеному
від світла
місці при
температурі
не вище 25 °С.
Зберігати у
недоступному
для дітей
місці.

Після
розведення
розчин
зберігають
при температурі
від 2 до 8 °С
протягом 24
годин у
скляних,
поліетиленових
або
поліпропіленових
посудинах.

Несумісність.
Такролімус
абсорбується
полівінілхлоридною
пластмасою.
Трубки,
шприци та
інше обладнання,
яке
використовується
для
приготування
та введення препарату
Програф®,
концентрату
для
приготування
розчину для
внутрішньовенних
ін`єкцій,
який містить
5 мг/мл, не
повинні містити
полівінілхлорид.

Упаковка.  По 1
мл в ампулі
номінальною
ємністю 2 мл з
безбарвного
прозорого
скла (USP тип 1) з
кільцем та
крапкою. По 10
ампул у
пластиковій
чарунковій
упаковці. По
одній
упаковці в
картонній
пачці.

Категорія
відпуску. За
рецептом.

Виробник.
Астеллас
Ірланд Ко.,
Лтд, Ірландія/Astellas Ireland Co., Ltd, Ireland.

Місцезнаходження
виробника та його
адреса місця
провадження
діяльності.

Астеллас
Ірланд Ко.,
Лтд:
Кіллорглін,
Ко. Керрі,
Ірландія.

Заявник. Астеллас
Фарма Юроп
Б.В., Нідерланди/Astellas Pharma Europe
B. V., the Netherlands.

Місцезнаходження
заявника. Сильвіусвег,
62, 2333 BE
Лейден,
Нідерланди/Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.

У
випадку
виникнення
побічних
ефектів просимо
направляти
інформацію
до представництва
Астеллас
Фарма Юроп Б.
В., на адресу 04050
м. Київ, вул. Пимоненка,
13, кор. 7-В, офіс 41,
тел.: 044 490 68 25, факс: 044 490 68
26.