ІНСТРУКЦІЯ

для медичного
застосування лікарського засобу

КЛАРИТРОМІЦИН-АСТРАФАРМ

(CLARITHROMYCIN-ASTRAPHARM)

Склад:

діюча речовина:
clarithromycin;

1 таблетка
містить кларитроміцину (у перерахунку на 100 % речовину) 250 мг або 500 мг;

допоміжні
речовини: крохмаль кукурудзяний, повідон, целюлоза мікрокристалічна, натрію
кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, кислота стеаринова, тальк,
магнію стеарат;

покриття «СелеКоатТМ» (гіпромелоза, поліетиленгліколь, титану діоксид (Е 171)).

Лікарська форма. Таблетки,
вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні
властивості: таблетки овальної форми з двоопуклою поверхнею, вкриті оболонкою білого
кольору.

Фармакотерапевтична
група. Протимікробні засоби для системного застосування. Макроліди.

Код ATХ J01F A09.

Фармакологічні
властивості.

Фармакодинаміка.

Кларитроміцин – напівсинтетичний антибіотик групи
макролідів. Антибактеріальна дія кларитроміцину визначається його зв’язуванням
з 5OS-рибосомальною субодиницею чутливих бактерій і пригніченням біосинтезу
білка. Препарат виявляє високу ефективність in vitro проти широкого
спектра аеробних та анаеробних грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів,
у тому числі госпітальних штамів. Мінімальні пригнічувальні концентрації (МПК)
кларитроміцину зазвичай у 2 рази нижчі за МПК еритроміцину.

Кларитроміцин in vitro високоефективний
проти Legionella pneumophila і Mycoplasma pneumonie. Діє
бактерицидно відносно H. рylori, активність
кларитроміцину при нейтральному pH є вищою, ніж при кислому pH. Дані in
vitro та in vivo свідчать про високу ефективність кларитроміцину
щодо клінічно значущих штамів мікобактерій. Дослідження in vitro показали,
що штами Enterobacteriaceae і Pseudomonas, як і грамнегативні
бактерії, що не продукують лактозу, не чутливі до кларитроміцину.

Мікробіологія

Кларитроміцин активний in
vitro і в клінічній практиці відносно більшості штамів наступних
мікроорганізмів.

Аеробні грампозитивні мікроорганізми: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аеробні грамнегативні мікроорганізми: Haemophilus
influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhаlis, Neisseria
gonorrhоeae, Legionella pneumophila.

Інші мікроорганізми: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia
pneumoniae (TWAR).

Мікобактерії: Mycobacterium leprae,
Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium
fortuitum, Mycobacterium avium сomplex (MAC), які включають Mycobacterium
avium, Mycobacterium intracellulare.

β-лактамази мікроорганізмів не впливають на
ефективність кларитроміцину.

Більшість метицилін- та оксацилінрезистентних
штамів стафілококів не чутливі до кларитроміцину.

Helicobacter: H. рylori.

Кларитроміцин активний in
vitro щодо більшості штамів наступних мікроорганізмів, однак клінічна
ефективність та безпека його застосування не встановлені.

Аеробні грампозитивні мікроорганізми: Streptococcus
agalactiae, Streptococci (групи
C,F,G), Viridans group streptococci.

Аеробні грамнегативні мікроорганізми: Bordetella
pertussis, Pasteurella multocida.

Інші мікроорганізми: Chlamydia trachomatis.

Анаеробні грампозитивні мікроорганізми: Clostridium
perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Анаеробні грамнегативні мікроорганізми: Bacteriodes
melaninogenicus.

Спірохети: Borrelia burgdorferi, Treponema
pallidum.

Кампілобактерії: Campylobacter jejuni.

Кларитроміцин чинить бактерицидну дію проти кількох
штамів бактерій: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae,
Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella)
catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori та Campylobacter spp.

Основним
метаболітом  кларитроміцину  в
організмі  людини є мікробіологічно
активний 14-гідроксикларитроміцин (14-ОН-кларитроміцин). Для більшості
мікроорганізмів мікробіологічна активність метаболіту дорівнює або в 1-2 рази
слабша за материнську субстанцію, за винятком H. influenzae, проти якого
ефективність метаболіту в 2 рази вища. В умовах in vitro та in vivo материнська
субстанція і її основний метаболіт проявляють або адитивний, або синергічний
ефект проти H. іnfluenzae, залежно від штаму мікроорганізму.

Фармакокінетика.

Кларитроміцин швидко та добре абсорбується з
травного тракту після перорального застосування препарату у формі таблеток.
Мікробіологічно активний метаболіт 14-гідроксикларитроміцин утворюється шляхом
метаболізму першого проходження. Кларитроміцин можна застосовувати незалежно
від прийому їжі, оскільки їжа не впливає на біодоступність таблеток
кларитроміцину. Їжа незначно затримує початок абсорбції кларитроміцину та
утворення 14-гідроксиметаболіту. Фармакокінетика кларитроміцину нелінійна;
проте рівноважна концентрація досягається у межах 2 днів застосування
препарату. При застосуванні 250 мг 2 рази на добу 15-20 % незміненого препарату
виводиться з сечею. При дозі 500 мг 2 рази на добу виведення препарату з сечею
інтенсивніше (приблизно 36 %). 14-гідроксикларитроміцин  є
основним  метаболітом, що
виводиться з сечею у кількості 10-15 % застосованої дози. Більша частина
залишку дози виводиться з фекаліями, переважно із жовчю. 5-10 % початкової сполуки
виявляється у фекаліях.

При
застосуванні 500 мг кларитроміцину 3 рази на добу концентрації кларитроміцину у
плазмі крові підвищуються порівняно з такими при застосуванні дози 500 мг 2
рази на добу.

Концентрації
кларитроміцину в тканинах у кілька разів перевищують концентрацію препарату у
крові. Підвищені концентрації були виявлені як у тонзилярній, так і у легеневій
тканинах. Кларитроміцин при терапевтичних дозах на 80 % зв’язується з білками
плазми крові.

Кларитроміцин
проникає у слизову оболонку шлунка. Вміст кларитроміцину у слизовій оболонці та
тканині шлунка вищий при застосуванні кларитроміцину разом із омепразолом, ніж
при монотерапії кларитроміцином.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування інфекцій, спричинених чутливими до
кларитроміцину мікроорганізмами:

– інфекції верхніх дихальних шляхів, тобто
носоглотки (тонзиліт, фарингіт), та інфекції придаткових пазух носа;

– інфекції нижніх дихальних шляхів (бронхіт, гостра
крупозна пневмонія та первинна атипова пневмонія);

– інфекції шкіри та м’яких тканин (імпетиго,
фолікуліт, еризипелоїд, фурункульоз, інфіковані рани);

– гострі та хронічні одонтогенні інфекції;

– дисеміновані або локалізовані мікобактеріальні
інфекції, спричинені Mycobacterium avium або Mycobacterium intracellulare. Локалізовані інфекції,
спричинені Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum або Mycobacterium kansasii;

– ерадикація H. pylori у пацієнтів з
виразкою дванадцятипалої кишки при пригніченні секреції соляної кислоти
(активність кларитроміцину проти H. pylori при нейтральному pH є вищою,
ніж при кислому pH).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до макролідних антибіотиків
або до інших компонентів препарату.

Одночасне застосування кларитроміцину та будь-якого
з нижчезазначених препаратів: астемізол, цизаприд, пімозид, терфенадин
(оскільки це може призвести до подовження інтервалу QT та розвитку
серцевих аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію, фібриляцію шлуночків та
піруетну шлуночкову тахікардію (torsades de pointes)), алкалоїди
ріжків, наприклад ерготамін, дигідроерготамін (оскільки це може призвести до
ерготоксичності), інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини), що значною мірою
метаболізуються CYP3A4 (ловастатин
або симвастатин), через підвищений ризик виникнення міопатії, включаючи
рабдоміоліз.

Одночасне застосування кларитроміцину та
перорального мідазоламу.

Вроджене або встановлене набуте подовження
інтервалу QT або шлуночкові серцеві аритмії в анамнезі, включаючи піруетну шлуночкову
тахікардію (torsades de pointes).

Гіпокаліємія (ризик подовження інтервалу QT).

Тяжка печінкова недостатність та супутня ниркова
недостатність.

Одночасне застосування кларитроміцину (та інших
сильних інгібіторів CYP3A4) з
колхіцином.

Одночасне застосування кларитроміцину з
тикагрелором або ранолазином.

Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій.

Кларитроміцин не взаємодіє з пероральними
контрацептивами.

Застосування нижчезазначених
препаратів суворо протипоказано через можливий розвиток тяжких наслідків
взаємодії.

Цизаприд, пімозид, астемізол,
терфенадин

Про підвищення рівня цизаприду у сироватці крові
повідомляли у пацієнтів, які отримували кларитроміцин та цизаприд одночасно. Це
може призвести до подовження інтервалу QT і появи аритмій, у тому числі
шлуночкової тахікардії, фібриляції шлуночків і torsades de pointes. Подібні ефекти відзначалися у пацієнтів, які
приймали кларитроміцин і пімозид одночасно.

Повідомляли про здатність макролідів змінювати
метаболізм терфенадину, призводячи до підвищення рівня терфенадину в сироватці
крові, що іноді асоціювалося з аритміями, такими як подовження інтервалу QT,
шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків і torsades de pointes. У ході
дослідження у добровольців при одночасному застосуванні кларитроміцину і
терфенадину спостерігалося підвищення рівня кислотного метаболіту терфенадину у
2–3 рази та подовження інтервалу QT, що не призвело ні до якого клінічно
видимого ефекту. Подібні ефекти відзначалися і при одночасному застосуванні
астемізолу та інших макролідів.

Алкалоїди
ріжків

Повідомлялося, що одночасне застосування
кларитроміцину та ерготаміну або дигідроерготаміну асоціювалося з появою ознак
гострого ерготизму, що характеризувалося вазоспазмом та ішемією кінцівок та
інших тканин, включаючи центральну нервову систему (ЦНС). Одночасне призначення
кларитроміцину та алкалоїдів ріжків протипоказане.

Пероральний
мідазолам

При застосуванні мідазоламу з таблетками
кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) AUC (площа під кривою
«концентрація-час») мідазоламу збільшувалася у 7 разів після перорального
застосування мідазоламу. Одночасне застосування перорального
мідазоламу і кларитроміцину протипоказане.

Інгібітори Гмг-КоА-редуктази (статини)

Комбіноване застосування кларитроміцину з
ловастатином або симвастатином протипоказане, оскільки ці статини значною мірою
метаболізуються CYP3A4 і одночасне
застосування із кларитроміцином підвищує їх концентрацію у плазмі крові, що, у
свою чергу, підвищує ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз. Повідомляли
про розвиток рабдоміолізу у пацієнтів при сумісному застосуванні кларитроміцину
та цих статинів. Якщо лікування кларитроміцином неможливо уникнути, терапію ловастатином
або симвастатином необхідно припинити під час курсу лікування.

Слід з обережністю призначати кларитроміцин
одночасно з іншими статинами. У ситуаціях, коли одночасного застосування
кларитроміцину зі статинами уникнути неможливо, рекомендується призначати
найменшу зареєстровану дозу статину. Можливе застосування статину, який не
залежить від метаболізму CYP3A (наприклад
флувастатину). Необхідний моніторинг пацієнтів щодо виявлення ознак міопатії.

Вплив інших лікарських засобів на
фармакокінетику кларитроміцину

Лікарські засоби, що є індукторами CYP3A (наприклад
рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, препарати звіробою), можуть
індукувати метаболізм кларитроміцину. Це може призвести до субтерапевтичних
рівнів кларитроміцину та зниження його ефективності. Крім того, може   бути
необхідним   моніторування   плазмових
рівнів  індуктора  CYP3A,
які  можуть  бути

підвищені через інгібування CYP3A кларитроміцином
(див. також інструкцію для медичного застосування відповідного індуктора CYP3A4). Одночасне
застосування рифабутину і кларитроміцину призводило до підвищення рівнів
рифабутину та зниження рівнів кларитроміцину в сироватці крові з одночасним
підвищенням ризику появи увеїту.

Нижче зазначені лікарські засоби,
вплив яких на концентрацію кларитроміцину в крові відомий або припускається,
тому може знадобитися зміна дози або застосування альтернативної терапії.

Ефавіренц, невірапін, рифампіцин,
рифабутин і рифапентин

Потужні індуктори ферментів цитохрому Р450, такі як
ефавіренц, невірапін, рифампіцин, рифабутин і рифапентин, можуть прискорювати
метаболізм кларитроміцину, зменшуючи його концентрацію у плазмі крові, але
збільшуючи концентрацію 14-ОН-кларитроміцину – мікробіологічно   активного
метаболіту.  Оскільки  мікробіологічна  активність
кларитроміцину  і

14-ОН-кларитроміцину різна щодо різних бактерій,
очікуваного терапевтичного ефекту може бути не досягнуто через одночасне
застосування кларитроміцину та індукторів ферментів цитохрому Р450.

Етравірин

Дія кларитроміцину послаблювалась етравірином;
однак концентрації активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину підвищувались.
Оскільки 14-ОН-кларитроміцин має понижену активність проти Mycobacterium avium complex (MAC), загальна активність проти цього
патогену може бути змінена. Тому для лікування МАС слід розглянути застосування
альтернативних кларитроміцину лікарських засобів.

Флуконазол

Одночасне застосування флуконазолу 200 мг на добу і
кларитроміцину 500 мг 2 рази на добу у
здорових добровольців призводило до підвищення рівноважної Cmin
кларитроміцину на 33 % та AUC – на 18 %.

Рівноважні
концентрації активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину значно не змінювалися
при сумісному застосуванні з флуконазолом. Зміна дози
кларитроміцину не потрібна.

Ритонавір

Дослідження показали, що одночасно застосування
ритонавіру 200 мг кожні 8 годин і кларитроміцину 500 мг кожні 12 годин
призводило до значного пригнічення метаболізму кларитроміцину. Максимальна
концентрація (Сmax) кларитроміцину підвищувалося на
31 %, мінімальна концентрація – на 182 % і AUC – на 77 % при
одночасному застосуванні ритонавіру. Відзначалося повне пригнічення утворення
14-ОН-кларитроміцину. Через широкий терапевтичний діапазон зменшення дози
кларитроміцину для пацієнтів із нормальною функцією нирок не потрібне. Проте
для пацієнтів з нирковою недостатністю необхідне коригування дози: для
пацієнтів  з  кліренсом
креатиніну  (КК) 30–60 мл/хв дозу
кларитроміцину необхідно зменшити
на  50 %.  Для
пацієнтів  з  тяжкою
нирковою  недостатністю  (КК < 30 мл/хв) дозу кларитроміцину
необхідно зменшити на 75 %. Дози кларитроміцину, що перевищують 1 г на добу, не слід
застосовувати разом з ритонавіром.

Таке ж коригування дози слід проводити для пацієнтів
із погіршеною функцією нирок при застосуванні ритонавіру як фармакокінетичного
підсилювача разом з іншими інгібіторами ВІЛ-протеази, включаючи атазанавір і
саквінавір.

Вплив кларитроміцину на фармакокінетику інших лікарських засобів

Антиаритмічні засоби

Існують повідомлення про розвиток піруетної
шлуночкової тахікардії, що виникла при одночасному застосуванні кларитроміцину
з хінідином або дизопірамідом. Рекомендується проводити ЕКГ-моніторинг для
своєчасного виявлення подовження інтервалу QT. Під час терапії кларитроміцином
слід стежити за концентраціями цих препаратів у сироватці крові.

Були повідомлення про гіпоглікемію при одночасному
застосуванні кларитроміцину і дизопіраміду, тому необхідний моніторинг рівня
глюкози крові при одночасному застосуванні цих препаратів.

Пероральні
гіпоглікемічні засоби/інсулін

При сумісному застосуванні з певними
гіпоглікемічними засобами, такими як натеглінід і репаглінід, кларитроміцин
може інгібувати ензим СYP3A, що може
спричинити гіпоглікемію. Рекомендований ретельний моніторинг рівня глюкози.

CYP3A-пов’язані
взаємодії |

Одночасне застосування кларитроміцину, відомого як
інгібітор ферменту CYP3A, і препарату, що головним чином метаболізується CYP3A,
може призвести до підвищення концентрації останнього у плазмі крові, що, у свою
чергу, може посилити або подовжити його терапевтичний ефект і ризик виникнення
побічних реакцій. Слід бути обережними при застосуванні кларитроміцину
пацієнтам, які отримують терапію лікарськими засобами – субстратами CYP3A,
особливо якщо CYP3A-субстрат має вузький терапевтичний діапазон (наприклад
карбамазепін) та/або значною мірою метаболізується цим ензимом. Може бути
потрібна зміна дози і, по можливості, ретельний моніторинг сироваткових
концентрацій лікарського засобу, що метаболізується CYP3A, для пацієнтів, які
одночасно застосовують кларитроміцин.

Відомо (або припускається), що такі лікарські
засоби або групи препаратів метаболізуються одним і тим
самим CYP3A-ізоферментом: альпразолам, астемізол, карбамазепін, цилостазол,
цизаприд, циклоспорин, дизопірамід, алкалоїди ріжків, ловастатин,
метилпреднізолон, мідазолам, омепразол, пероральні антикоагулянти (наприклад
варфарин), пімозид, хінідин, рифабутин, силденафіл, симвастатин, сиролімус,
такролімус, терфенадин, тріазолам і вінбластин, але цей список не є повним.
Подібний механізм взаємодії відзначений при застосуванні фенітоїну, теофіліну і
вальпроату, що метаболізуються іншим ізоферментом системи цитохрому Р450.

Омепразол

Застосування кларитроміцину в комбінації з
омепразолом у дорослих здорових добровольців призводило до підвищення
рівноважних концентрацій омепразолу. При застосуванні тільки омепразолу середнє значення рН шлункового соку при вимірюванні протягом 24 годин становило 5,2, при сумісному застосуванні омепразолу з кларитроміцином – 5,7.

Силденафіл,
тадалафіл і варденафіл

Існує імовірність збільшення плазмових концентрацій
інгібіторів фосфодіестерази (силденафілу, тадалафілу і варденафілу) при їх
сумісному застосуванні з кларитроміцином, що може потребувати зменшення дози
інгібіторів фосфодіестерази.

Теофілін, карбамазепін

Результати досліджень показали, що існує незначне,
але статистично значуще (p ≤ 0,05)
збільшення концентрації теофіліну або карбамазепіну у плазмі крові при їх
одночасному застосуванні з кларитроміцином.

Толтеродин

Толтеродин головним чином метаболізується 2D6-ізоформою
цитохрому Р450 (CYP2D6). Однак у
популяції пацієнтів без CYP2D6 метаболізм
відбувається через CYP3A. У цій популяції пригнічення CYP3A призводить до
значного підвищення плазмових концентрацій толтеродину. Для таких пацієнтів
зниження дози толтеродинуу може
бути необхідним при його застосуванні з інгібіторами CYP3A, такими як
кларитроміцин.

Тріазолбензодіазепіни (наприклад
альпразолам, мідазолам, тріазолам)

При застосуванні мідазоламу з таблетками
кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) AUC мідазоламу збільшувалася у
2,7 раза після внутрішньовенного введення мідазоламу. При
внутрішньовенному застосуванні мідазоламу з кларитроміцином слід проводити
ретельний моніторинг стану пацієнта для своєчасного коригування дози. При
оромукозному шляху введення мідазоламу, при якому пресистемна елімінація
препарату може виключатися, імовірніше, буде спостерігатися взаємодія на зразок
тієї, що спостерігається при внутрішньовенному введенні мідазоламу, а не при пероральному.
Слід дотримуватися таких самих запобіжних заходів при застосуванні інших
бензодіазепінів, які метаболізуються CYP3A, включаючи тріазолам і альпразолам.
Для бензодіазепінів, елімінація яких не залежить від CYP3A (темазепам,
нітразепам, лоразепам), розвиток клінічно значущої взаємодії з кларитроміцином
малоймовірний.

Є повідомлення про лікарську взаємодію і розвиток
побічних явищ з боку ЦНС (такі як сонливість і сплутаність свідомості) при
сумісному застосуванні кларитроміцину і тріазоламу. Слід спостерігати за
пацієнтом, враховуючи можливе збільшення фармакологічних ефектів з боку ЦНС.

Інші види
взаємодій

Аміноглікозиди

З обережністю слід застосовувати кларитроміцин
одночасно з іншими ототоксичними засобами, особливо з аміноглікозидами.

Колхіцин

Колхіцин є субстратом CYP3A і P-глікопротеїну
(Pgp). Відомо, що кларитроміцин та інші макроліди можуть пригнічувати CYP3A і
Pgp. При одночасному застосуванні кларитроміцину і колхіцину пригнічення Pgp
і/або CYP3A кларитроміцином може призвести до підвищення експозиції колхіцину.
Необхідно спостерігати за станом пацієнтів для виявлення клінічних симптомів
токсичності колхіцину. Дозу колхіцину необхідно зменшити при одночасному
застосуванні з кларитроміцином для пацієнтів із нормальною нирковою та
печінковою функцією. Сумісне застосування кларитроміцину з колхіцином пацієнтам
з нирковою або печінковою недостатністю протипоказане.

Дигоксин

Дигоксин вважається субстратом P-глікопротеїну
(Pgp). Відомо, що кларитроміцин може пригнічувати  Pgp.
При одночасному застосуванні пригнічення Pgp може призвести до
підвищення

експозиції дигоксину. Пуовідомляли про підвищення концентрації дигоксину у
сироватці крові пацієнтів, які застосовували кларитроміцин разом з дигоксином.
У деяких пацієнтів розвинулися ознаки дигіталісної токсичності, у тому числі
потенційно летальні аритмії. Слід ретельно контролювати концентрації дигоксину
в сироватці крові пацієнтів при його застосуванні з кларитроміцином.

Зидовудин

Одночасне застосування таблеток кларитроміцину
негайного вивільнення і зидовудину у ВіЛ-інфікованих
пацієнтів може спричиняти зниження рівноважних концентрацій зидовудину в
сироватці крові. Оскільки кларитроміцин може перешкоджати абсорбції
перорального зидовудину при одночасному прийомі, слід дотримуватися 4-годинного
інтервалу між прийомами кларитроміцину і зидовудину. Про таку взаємодію при
застосуванні суспензії кларитроміцину та зидовудину або дидеоксиназину дітям не
повідомляли. Така взаємодія малоймовірна у разі застосування кларитроміцину у
вигляді внутрішньовенної інфузії.

Фенітоїн та
вальпроат

Були повідомлення про взаємодію інгібіторів CYP3A, включаючи
кларитроміцин, з лікарськими засобами, які не вважаються такими, що
метаболізуються CYP3A (наприклад з
фенітоїном та вальпроатом). Рекомендується визначення рівнів цих лікарських
засобів у сироватці крові при одночасному призначенні їх з кларитроміцином.
Повідомляли про підвищення їх рівнів у сироватці крові.

Двобічно
спрямовані лікарські взаємодії

Атазанавір

Застосування кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу)
з атазанавіром (400 мг 1 раз на добу), які є субстратами та інгібіторами CYP3A, призводило до
збільшення експозиції кларитроміцину у 2 рази та зменшення експозиції
14-ОН-кларитроміцину на 70 % зі збільшенням AUC атазанавіру на
28 %. Оскільки кларитроміцин має великий терапевтичний діапазон, немає
необхідності знижувати дозу пацієнтам з нормальною функцією нирок. Дозу
кларитроміцину необхідно зменшити на 50 % для пацієнтів з кліренсом креатиніну
30-60 мл/хв і на 75 % для пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв,
застосовуючи відповідну лікарську форму. Дози кларитроміцину вище 1000 мг на
добу не слід застосовувати разом з інгібіторами протеази.

Блокатори
кальцієвих каналів

Через ризик артеріальної гіпотензії з обережністю
слід застосовувати кларитроміцин одночасно з блокаторами кальцієвих каналів, що
метаболізуються CYP3A4 (такими як
верапаміл, амлодипін, дилтіазем). При взаємодії можуть підвищуватися плазмові
концентрації як кларитроміцину, так і блокаторів кальцієвих каналів. У
пацієнтів, які застосовували кларитроміцин разом з верапамілом, спостерігалися
артеріальна гіпотензія, брадіаритмії та лактоацидоз.

Ітраконазол

Кларитроміцин та ітраконазол є субстратами та
інгібіторами CYP3A, у зв’язку з
чим кларитроміцин може підвищувати плазмові рівні ітраконазолу та навпаки. При
застосуванні ітраконазолу разом із кларитроміцином пацієнти повинні перебувати
під ретельним наглядом для виявлення проявів чи симптомів посиленого або
пролонгованого фармакологічного ефекту.

Саквінавір

Застосування кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу)
із саквінавіром (м’які желатинові капсули, 1200 мг 3 рази на добу), які є
субстратами та інгібіторами CYP3A, у здорових
добровольців призводило до збільшення AUC рівноважного
стану саквінавіру на 177 % та Сmax саквінавіру на
187 % порівняно із застосуванням тільки саквінавіру. При цьому AUC та Сmax кларитроміцину
збільшувалися приблизно на 40 % порівняно із застосуванням тільки
кларитроміцину. Немає необхідності в коригуванні доз, якщо обидва лікарські
засоби застосовувати одночасно протягом обмеженого проміжку часу та у
вищезгаданих дозах/лікарських формах. Результати дослідження лікарської
взаємодії із застосуванням м’яких желатинових капсул можуть не відповідати
ефектам, які спостерігаються при застосуванні саквінавіру у формі твердих желатинових
капсул. Результати дослідження лікарської взаємодії із застосуванням лише
саквінавіру можуть не відповідати ефектам, які спостерігаються при терапії
саквінавіром/ритонавіром. Якщо саквінавір застосовувати разом із ритонавіром,
необхідно враховувати можливі ефекти ритонавіру на кларитроміцин.

Особливості застосування.

Кларитроміцин
не слід призначати вагітним без ретельної оцінки співвідношення користь/ризик,
особливо у І триместрі вагітності.

Тривале або повторне застосування антибіотиків може
спричиняти надмірний ріст нечутливих бактерій і грибів. При виникненні
суперінфекції слід розпочати відповідну терапію.

Кларитроміцин виводиться головним чином через
печінку. Тому слід бути обережним при застосуванні препарату пацієнтам із
порушенням функції печінки. Також слід з обережністю застосовувати препарат пацієнтам з
помірним або тяжким порушенням функції нирок.

З обережністю слід застосовувати препарат пацієнтам
із тяжкою нирковою недостатністю.

Під час застосування кларитроміцину повідомляли про
порушення функції печінки, включаючи підвищений рівень печінкових ферментів, і
про гепатоцелюлярний та/або холестатичний гепатит з жовтяницею або без неї. Це
порушення функції печінки може бути тяжкого ступеня та є зазвичай оборотним. У
деяких випадках повідомляли про печінкову недостатність з летальним наслідком,
яка в основному була асоційована з серйозними основними хворобами та/або
супутнім медикаментозним лікуванням. Необхідно негайно припинити застосування
кларитроміцину при виникненні таких проявів та симптомів гепатиту як анорексія,
жовтяниця, потемніння сечі, свербіж або біль у ділянці живота.

Про розвиток псевдомембранозного коліту від
помірного до ступеня тяжкості, що загрожує життю, повідомляли при застосуванні
практично всіх антибактеріальних препаратів, у тому числі макролідів. Про розвиток
діареї від легкого ступеня до псевдомембранозного коліту з летальним
наслідком, спричиненого Clostridium difficile, повідомляли при застосуванні
практично всіх антибактеріальних препаратів, у тому числі кларитроміцину. Слід
завжди пам’ятати про можливість розвитку діареї, спричиненої Clostridium
difficile, у всіх пацієнтів з діареєю після застосування антибіотиків. Крім
того, необхідно ретельно зібрати анамнез, оскільки про розвиток діареї,
спричиненої Clostridium difficile, повідомляли навіть через 2 місяці
після застосування антибактеріальних препаратів. Тому лікування кларитроміцином
слід припинити незалежно від терапевтичного показання. Необхідно провести
мікробіологічний тест та розпочати відповідне лікування. Необхідно уникати
застосування антиперистальтичних засобів.

Кларитроміцин виводиться головним чином через
печінку. Тому слід бути обережним при застосуванні препарату пацієнтам із
порушенням функції печінки, а також із середнім або тяжким ступенем порушення
функції нирок.

Повідомляли про розвиток колхіцинової токсичності
(у тому числі з летальним наслідком) при сумісному застосуванні кларитроміцину
і колхіцину, особливо у пацієнтів літнього віку, у тому числі на тлі ниркової
недостатності. Сумісне застосування кларитроміцину з колхіцином протипоказане.

З обережністю слід застосовувати одночасно
кларитроміцин та тріазолбензодіазепіни, наприклад
тріазолам, внутрішньовенний мідазолам.

З обережністю слід застосовувати кларитроміцин
одночасно з іншими ототоксичними засобами, особливо з аміноглікозидами. Слід
проводити моніторинг вестибулярної та слухової функції під час та після
лікування.

Серцево-судинні ускладнення

Подовження серцевої
реполяризації та інтервалу QT, що свідчить про ризик розвитку серцевої аритмії та torsades de pointes,
спостерігалося при лікуванні макролідами, включаючи кларитроміцин (див.
«Побічні реакції»). З огляду на те, що нижчезазначені ситуації можуть призвести
до підвищеного ризику шлуночкових аритмій (включаючи torsades de pointes), кларитроміцин слід з обережністю застосовувати
нижчезазначеним групам пацієнтів.

·   Пацієнти з ішемічною хворобою серця, тяжкою серцевою недостатністю,
порушеннями провідності або клінічно значущою брадикардією (< 50 уд./хв).

·
Пацієнти
з порушеннями електролітного балансу, такими як гіпомагніємія. Кларитроміцин не
можна застосовувати пацієнтам з
гіпокаліємією.

·
Пацієнти,
які одночасно приймають інші препарати, що асоціюються з подовженням інтервалу QT.

Одночасне застосування кларитроміцину з
астемізолом, цизапридом, пімозидом і терфенадином протипоказане.

Кларитроміцин не можна
застосовувати пацієнтам із вродженим або встановленим набутим подовженням інтервалу QT, або зі
шлуночковою аритмією в анамнезі.

Епідеміологічні дослідження, що вивчають ризик
розвитку несприятливих серцево-судинних наслідків при застосуванні макролідів,
показали мінливі результати. У ході досліджень виявлено рідкісний
короткостроковий ризик розвитку аритмії, інфаркту міокарда та летальності від
серцево-судинних захворювань, пов’язаний із застосуванням макролідів, включаючи
кларитроміцин. Врахування цих результатів слід
співставляти з перевагами лікування при призначенні кларитроміцину.

Пневмонія

Оскільки можливе існування резистентності Streptococcus pneumoniae до макролідів, важливо проводити тест на
чутливість при призначенні кларитроміцину для лікування негоспітальної
пневмонії. У разі госпітальної пневмонії кларитроміцин потрібно застосовувати у
комбінації з іншими відповідними антибіотиками.

Інфекції шкіри
та м’яких тканин
від легкого до помірного ступеня

Ці інфекції найчастіше спричинені мікроорганізмами Staphylococcus aureus та Streptococcus pyogenes, які можуть бути резистентним до макролідів. Тому важливо проводити тест на
чутливість. У разі, коли неможливо застосувати β-лактамні антибіотики
(наприклад при алергії), як препарати першого вибору можна застосовувати інші
антибіотики, такі як кліндаміцин. На цей час макроліди відіграють роль тільки у
лікуванні деяких інфекцій шкіри та м’яких тканин (наприклад інфекцій,
спричинених Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, бешихового запалення) та у ситуаціях, коли не можна застосовувати
пеніциліни.

У разі розвитку тяжких
гострих реакцій гіперчутливості, таких як анафілаксія, тяжкі шкірні побічні
реакції (наприклад гострий генералізований екзантематозний пустульоз, синдром
Стівенса– Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, DRESS), хвороба Шенлейна–Геноха, терапію кларитроміцином слід негайно припинити
та одразу ж розпочати відповідне лікування.

Кларитроміцин потрібно
застосовувати з обережністю при одночасному призначенні з індукторами ферменту
цитохрому СYP3A4.

Слід брати до уваги можливу перехресну
резистентність між кларитроміцином та іншими макролідами, а також лінкоміцином
і кліндаміцином.

Застосування будь-якої антимікробної терапії, у т.
ч. кларитроміцину, для лікування інфекції H. pylori може
призвести до виникнення мікробної резистентності. У невеликої кількості
пацієнтів може розвинутися резистентність мікроорганізмів H. pylori до
кларитроміцину.

Інгібітори Гмг-КоА-редуктази (статини)

Комбіноване застосування кларитроміцину з
ловастатином або симвастатином протипоказане. Слід з
обережністю призначати кларитроміцин одночасно з іншими статинами. Повідомляли про
розвиток рабдоміолізу у пацієнтів при сумісному застосуванні кларитроміцину і
статинів. Необхідний моніторинг пацієнтів щодо виявлення ознак міопатії. У
ситуаціях, коли одночасного застосування кларитроміцину зі статинами уникнути
неможливо, рекомендується призначати найменшу зареєстровану дозу статину.
Можливе застосування статину, який не залежить від метаболізму CYP3A (наприклад
флувастатину).

Пероральні
гіпоглікемічні засоби/інсулін

Комбіноване застосування кларитроміцину та
пероральних гіпоглікемічних засобів (наприклад похідних сульфонілсечовини)
та/або інсуліну може спричиняти виражену гіпоглікемію. Рекомендований ретельний
моніторинг рівня глюкози.

Пероральні антикоагулянти

При сумісному застосуванні кларитроміцину з
варфарином існує ризик виникнення серйозної
кровотечі, значного підвищення показника МНС (міжнародне нормалізоване
співвідношення) та протромбінового часу. Поки пацієнти отримують одночасно
кларитроміцин та пероральні антикоагулянти, потрібно часто
контролювати показник МНС та протромбіновий час.

Допоміжні
речовини.

Лікарський засіб містить натрію кроскармелозу. Якщо пацієнти,
які перебувають на натрій-контрольованій дієті, приймають по 2 таблетки (по 500
мг) препарату 1 раз на добу, необхідно брати до уваги загальну кількість натрію
(сумарно 30,6 мг в одній дозі).

Застосування
у період вагітності або годування груддю.

Безпека застосування кларитроміцину у період
вагітності або годування груддю не встановлена. Не слід застосовувати препарат
у період вагітності без ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.

Кларитроміцин проникає у грудне молоко.

Здатність
впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими
механізмами.

Дані
про вплив відсутні. Однак перед керуванням автотранспортом або іншими
механізмами необхідно враховувати можливе виникнення побічних реакцій з боку
нервової системи, таких як судоми, запаморочення, вертиго, галюцинації,
сплутаність свідомості, дезорієнтація.

Спосіб
застосування та дози.

Рекомендована
доза  кларитроміцину  для
дорослих  та  дітей віком від 12 років становить 250 мг (1
таблетка)  кожні  12 годин, при більш тяжких інфекціях дозу
можна збільшити до 500 мг (2 таблетки) кожні 12 годин. Зазвичай тривалість
лікування залежить від ступеня тяжкості інфікування та становить від 6 до 14
днів.

Кларитроміцин-Астрафарм можна застосовувати
незалежно від прийому їжі, оскільки їжа не впливає на біодоступність
кларитроміцину.

Лікування одонтогенних інфекцій.

Рекомендована доза становить 250 мг кожні 12 годин
протягом 5 днів.

Застосування пацієнтам із
мікобактеріальною інфекцією.

Початкова доза для дорослих становить 500 мг 2 рази
на добу. Якщо протягом 3-4 тижнів лікування не спостерігається покращення
клінічних ознак або бактеріологічних показників, дозу кларитроміцину можна
підвищити до 1000 мг 2 рази на добу.

Лікування дисемінованих інфекцій, спричинених МАК,
у хворих на СНІД продовжується стільки, скільки триває клінічна та
мікробіологічна ефективність препарату, що має медичне підтвердження.
Кларитроміцин можна застосовувати у комплексі з іншими антимікобактеріальними
засобами.

Ерадикація H. pylori у пацієнтів
із виразкою дванадцятипалої кишки (дорослі).

Потрійна терапія (7-10 днів)

Кларитроміцин (500 мг) 2 рази на добу слід
застосовувати разом з амоксициліном 1000 мг 2 рази на добу та омепразолом 20 мг
на добу упродовж 7-10 днів.

Потрійна терапія (10 днів)

Кларитроміцин (500 мг) 2 рази на добу, ланзопразол
30 мг 2 рази на добу та амоксицилін 1000 мг 2 рази на добу упродовж 10 днів.

Подвійна терапія (14 днів)

Кларитроміцин (500 мг) 3 рази на добу разом з
омепразолом 40 мг 1 раз на добу внутрішньо упродовж 14 днів, далі омепразол 20
мг або 40 мг 1 раз на добу внутрішньо упродовж наступних 14 днів.

Подвійна терапія (14 днів)

Кларитроміцин (500 мг) 3 рази на добу разом з
ланзопразолом 60 мг 1 раз на добу внутрішньо упродовж 14 днів. Може бути
потрібним подальше пригнічення секреції соляної кислоти для зменшення проявів
виразки.

Кларитроміцин також застосовували у таких
терапевтичних схемах:

кларитроміцин + тинідазол та омепразол або
ланзопразол;

кларитроміцин + метронідазол та омепразол або
ланзопразол;

кларитроміцин + тетрациклін, вісмуту субсаліцилат
та ранітидин;

кларитроміцин + амоксицилін та ланзопразол;

кларитроміцин + ранітидин вісмуту цитрат.

Застосування пацієнтам літнього
віку: як для дорослих.

Застосування пацієнтам із нирковою недостатністю: для пацієнтів
із тяжкою нирковою   недостатністю  (кліренс
креатиніну < 30 мл/хв)  дозу
слід зменшити вполовину, наприклад  250
мг 1 раз на добу або 250 мг 2 рази на добу при більш тяжких інфекціях. У таких
пацієнтів тривалість лікування не повинна перевищувати 14 днів.

Діти.

Препарат застосовують дітям віком від 12 років.
Застосування таблеток кларитроміцину дітям віком до 12 років не вивчали. Дітям віком до 12 років кларитроміцин застосовують у формі суспензії.

Передозування.

Симптоми. Існуючі
повідомлення вказують на те, що передозування кларитроміцином може спричинити
появу симптомів з боку травного тракту. В одного пацієнта з біполярним психозом
в анамнезі, який прийняв 8 г
кларитроміцину, розвинулися зміни розумового стану, параноїдна поведінка,
гіпокаліємія та гіпоксемія.

Лікування. Побічні
реакції, що супроводжують передозування, слід лікувати за допомогою промивання
шлунка та симптоматичної терапії. Як і щодо інших макролідів, малоймовірно, щоб
гемодіаліз або перитонеальний діаліз суттєво впливали на вміст кларитроміцину в
сироватці крові.

Побічні
реакції.

Найчастішими та найпоширенішими побічними реакціями
при лікуванні кларитроміцином дорослих та дітей є біль у животі, діарея,
нудота, блювання та спотворення смаку. Ці побічні реакції зазвичай незначно
виражені та узгоджуються з відомим профілем безпеки макролідних антибіотиків.

Нижче представлені побічні реакції, що виникли під
час клінічних досліджень та при постмаркетинговому застосуванні різних
лікарських форм і дозувань кларитроміцину. Побічні реакції розподілені за такою
частотою виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до ˂
1/10), нечасто (≥ 1/1000 до ˂ 1/100), частота невідома* (побічні
реакції з постмаркетингового спостереження; частоту визначити неможливо з
наявних даних). У межах кожної групи побічні реакції представлені у порядку
зменшення тяжкості проявів, якщо тяжкість вдалося оцінити.

Інфекції та інвазії: нечасто –
целюліт1, кандидоз, гастроентерит2, інфекція3,
вагінальна інфекція; частота невідома – псевдомембранозний коліт, бешихове
запалення.

З боку системи крові: нечасто –
лейкопенія, нейтропенія4, тромбоцитемія3, еозинофілія4;
частота невідома – агранулоцитоз, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: нечасто –
анафілактоїдні1 реакції, гіперчутливість; частота невідома – анафілактичні
реакції, ангіоневротичний набряк.

З боку метаболізму: нечасто –
анорексія, зниження апетиту; частота невідома – гіпоглікемія.

З боку психіки: часто –
безсоння; нечасто – тривожність, нервозність3; частота невідома –
психози, сплутаність свідомості, деперсоналізація, депресія, дезорієнтація,
галюцинації, кошмарні сновидіння, манія.

З боку центральної нервової
системи: часто – дисгевзія (порушення смакової чутливості), головний біль; нечасто –
втрата свідомості1, дискінезія1, спотворення
смаку, запаморочення, сонливість, тремор; частота невідома – судоми, агевзія
(втрата смакової чутливості), паросмія, аносмія, парестезія.

З боку органів слуху: нечасто –
вертиго, погіршення слуху, дзвін у вухах; частота невідома – втрата слуху.

З боку серцево-судинної системи: часто –
вазодилатація1; нечасто –
зупинка серця1, фібриляція передсердь1,
подовження інтервалу QT, екстрасистоли1,
відчуття серцебиття; частота невідома – піруетна шлуночкова тахікардія (torsades de pointes), шлуночкова тахікардія, крововилив, фібриляція шлуночків.

З боку дихальної системи: нечасто – астма1,
носова кровотеча2, емболія судин легенів1.

З боку травного тракту: часто –
діарея, блювання, диспепсія, нудота, біль у животі; нечасто – езофагіт1,
гастроезофагеальна рефлюксна хвороба2, гастрит, прокталгія2, стоматит,
глосит, здуття живота4, запор, сухість у роті, відрижка, метеоризм;
частота невідома – гострий панкреатит, зміна кольору язика, зміна кольору
зубів.

З боку гепатобіліарної системи: часто –
відхилення від норми функціональних тестів печінки; нечасто – холестаз4,
гепатит4, підвищення рівня аланінтрансферази (АЛТ),
аспартаттрансамінази (АСТ), γ-глутамілтранспептидази (ГГТ); частота
невідома – печінкова недостатність, холестатична жовтяниця, гепатоцелюлярна
жовтяниця.

З боку шкіри: часто –
висипання, гіпергідроз; нечасто – бульозний дераматит1, свербіж,
кропив’янка, макулопапульозні висипання3; частота невідома – тяжкі шкірні побічні реакції (наприклад, гострий генералізований
екзантематозний пустульоз, синдром Стівенса-Джонсона; токсичний
епідермальний некроліз, медикаментозна шкірна реакція, що супроводжується
еозинофілією та системними проявами (DRESS)); акне;
хвороба Шенлейна-Геноха.

З боку кістково-м’язової системи:
нечасто – м’язові спазми3, кістково-м’язова ригідність1,
міалгія2; частота невідома – рабдоміоліз2**, міопатія.

З боку сечовидільної системи: нечасто –
підвищення рівня креатиніну крові1, підвищення рівня сечовини крові1;
частота невідома – ниркова недостатність, інтерстиціальний нефрит.

Загальні порушення: нечасто –
нездужання4, гарячка3, астенія, біль у грудях4,
озноб4, підвищена втомлюваність4.

Лабораторні показники: нечасто –
зміна співвідношення альбумін-глобулін1, підвищення рівня лужної
фосфатази в крові4, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові4;
частота невідома –  підвищення
міжнародного нормалізованого відношення, збільшення протромбінового часу, зміна
кольору сечі.

* Частота невідома, оскільки про
ці реакції повідомляли добровільно з популяції пацієнтів невстановленої
кількості. Не завжди можна точно встановити їх частоту або причинний зв’язок з прийомом препарату. Загальний досвід застосування кларитроміцину
становить більше ніж 1 мільярд пацієнто-днів.

** У деяких повідомленнях про
рабдоміоліз кларитроміцин був призначений одночасно з іншими лікарськими
засобами, про які відомо, що вони асоціюються з рабдоміолізом (такі як статини,
фібрати, колхіцин або алопуринол).

1,2,3,4 Про ці побічні реакції
повідомляли тільки при застосуванні препарату у формі: 1 – порошку
ліофілізованого для приготування розчину для інфузій, 2 – таблеток
пролонгованої дії, 3 – суспензії, 4 – таблеток негайного вивільнення.

Очікується, що тип та тяжкість побічних реакцій у
дітей будуть такими ж, як і у дорослих.

Пацієнти з порушенням імунної
системи.

У хворих на СНІД та
інших пацієнтів з порушенням імунної системи, які застосовували високі дози
кларитроміцину довше, ніж рекомендовано, для лікування мікобактеріальних
інфекцій, часто було важко відрізнити побічні реакції, пов’язані із
застосуванням препарату, та симптоми основного або супутніх захворювань.

У дорослих хворих, які отримували кларитроміцин у
добовій дозі 1000 мг, найчастішими побічними ефектами були нудота, блювання,
спотворення смаку, біль у животі, діарея, висипання, здуття живота, головний
біль, запор, порушення слуху, підвищення вмісту АЛТ та АСТ. Нечасто виникали
диспное, безсоння та сухість у роті.

У цих пацієнтів з порушенням імунної системи
проводили оцінку лабораторних показників, аналізуючи ті показники, що виходять
за межі значного аномального рівня (тобто крайньої верхньої або нижньої межі)
для визначеного тесту. За цим критерієм, у 2–3 % пацієнтів, які приймали 1000
мг кларитроміцину на добу, спостерігалося значне аномальне підвищення рівнів
АЛТ та АСТ та аномальне зниження кількості лейкоцитів та тромбоцитів у крові. У
меншого відсотка пацієнтів спостерігалося підвищення рівнів азоту сечовини в
крові.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі
не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 7 таблеток у
блістері; 1 або 2 блістери в коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

ТОВ «АСТРАФАРМ».

Місцезнаходження виробника та адреса місця
провадження його діяльності.

08132, Україна, Київська обл., Києво-Святошинський р-н,
м. Вишневе, вул. Київська, 6.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению
лекарственного средства

КЛАРИТРОМИЦИН-АСТРАФАРМ

(CLARITHROMYCIN-ASTRAPHARM)

Состав:

действующее вещество: clarithromycin;

1 таблетка содержит кларитромицина
(в пересчете на 100 % вещество) 250 мг или 500 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, повидон,
целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, кремния диоксид колоидный
безводный, кислота стеариновая, тальк, магния стеарат;

покрытие «СелеКоатТМ»
(гипромелоза, полиэтиленгликоль, титана
диоксид (Е 171)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные
физико-химические свойства: таблетки
овальной формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые оболочкой белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противомикробные средства для
системного применения. Макролиды. Код ATХ J01F A09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кларитромицин
– полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицина
определяется его связыванием с 5OS-рибосомальной субъединицей чувствительных
бактерий и угнетением биосинтеза белка. Препарат проявляет высокую эффективность in vitro против широкого спектра аэробных и
анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе
госпитальных штаммов. Минимальные угнетающие концентрации (МУК) кларитромицина
обычно в 2 раза ниже МУК эритромицина.

Кларитромицин
in vitro высокоэффективен против Legionella pneumophila и Mycoplasma
pneumonie. Действует бактерицидно относительно H. рylori, активность кларитромицина при
нейтральном pH является выше, чем при кислом pH. Данные in vitro и in vivo
свидетельствуют о высокой эффективности кларитромицина относительно клинически
значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что
штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу,
нечувствительны к кларитромицину.

Микробиология

Кларитромицин
активен in vitro и в клинической практике относительно большинства
штаммов следующих микроорганизмов.

Аэробные
грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria
monocytogenes.

Аэробные
грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus
parainfluenzae, Moraxella catarrhаlis, Neisseria gonorrhоeae, Legionella
pneumophila.

Другие
микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Микобактерии:
Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae,
Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium сomplex (MAC), включающие Mycobacterium avium,
Mycobacterium intracellulare.

β-лактамазы
микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина.

Большинство
метициллин- и оксацилинрезистентных штаммов стафилококков не чувствительны к кларитромицину.

Helicobacter: H. рylori.

Кларитромицин
активен in vitro относительно большинства штаммов следующих
микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его применения
не установлены.

Аэробные
грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C, F, G), Viridans group
streptococci.

Аэробные
грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella
multocida.

Другие
микроорганизмы: Chlamydia trachomatis.

Анаэробные
грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus
niger, Propionibacterium acnes.

Анаэробные
грамотрицательные микроорганизмы: Bacteriodes melaninogenicus.

Спирохеты: Borrelia
burgdorferi, Treponema pallidum.

Кампилобактерии: Campylobacter
jejuni.

Кларитромицин оказывает бактерицидное действие против нескольких штаммов бактерий: Haemophilus
influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus
agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori
и
Campylobacter spp.

Основным
метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически
активный 14-гидроксикларитромицин
(14-ОН-кларитромицин). Для
большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита равна или
в 1-2 раза слабее чем  материнская
субстанция, за исключением H. influenzae, против которого эффективность
метаболита в 2 раза выше. В условиях in vitro и in vivo материнская субстанция и ее основной метаболит
проявляют или аддитивный, или синергический эффект против H. іnfluenzae, в зависимости от штамма
микроорганизма.

Фармакокинетика.

Кларитромицин
быстро и хорошо абсорбируется из пищеварительного тракта после перорального
применения препарата в форме таблеток. Микробиологически активный метаболит
14-гидроксикларитромицин образуется путем метаболизма первого прохождения.
Кларитромицин можно применять независимо от приема еды, так как еда не влияет
на биодоступность таблеток кларитромицина. Еда незначительно задерживает начало
абсорбции кларитромицина и образования 14-гидроксиметаболита. Фармакокинетика
кларитромицина нелинейная; однако равновесная концентрация достигается в
пределах 2 дней применения препарата. При применении 250 мг 2 раза в сутки
15-20 % неизмененного препарата выводится с мочой. При дозе 500 мг 2 раза в
сутки введение препарата с мочой интенсивнее (приблизительно 36 %).
14-гидроксикларитромицин является основным метаболитом, который выводится с
мочой в количестве 10-15 % применяемой дозы. Большая часть оставшейся дозы
выводится с фекалиями, преимущественно с желчью. 5-10 % исходного соединения
обнаруживается в фекалиях.

При применении 500 мг кларитромицина
3 раза в сутки концентрации кларитромицина в плазме крови повышаются по
сравнению с такими при применении дозы 500 мг 2 раза в сутки.

Концентрации
кларитромицина в тканях в несколько раз превышают концентрацию препарата в
крови. Повышенные концентрации были обнаружены как в тонзиллярной, так и в
легочной тканях. Кларитромицин при терапевтических дозах на 80 % связывается с
белками плазмы крови.

Кларитромицин
проникает в слизистую оболочку желудка. Содержание кларитромицина в слизистой
оболочке и ткани желудка выше при применении кларитромицина вместе с
омепразолом, чем при монотерапии кларитромицином.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение
инфекций, вызванных чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:

– инфекции
верхних дыхательных путей, то есть носоглотки (тонзиллит, фарингит), и инфекции
придаточных пазух носа;

– инфекции
нижних дыхательных путей (бронхит, острая крупозная пневмония и первичная
атипичная пневмония);

– инфекции
кожи и мягких тканей (импетиго, фоликулит, эризипелоид, фурункулез,
инфицированные раны);

– острые и
хронические одонтогенные инфекции;

–
диссеминированные или локализированные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium
avium или Mycobacterium
intracellulare. Локализированные инфекции, вызванные Mycobacterium
chelonae, Mycobacterium fortuitum или
Mycobacterium kansasii;

– эрадикация
H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки при угнетении
секреции соляной кислоты (активность кларитромицина против H. pylori при
нейтральном pH  выше, чем при кислом pH).

Противопоказания.

Повышенная
чувствительность к макролидным антибиотикам или к другим компонентам препарата.

Одновременное
применение кларитромицина и каких-либо из нижеперечисленных препаратов:
астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (так как это может привести к
удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую
тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes)), алкалоиды
спорыньи, например эрготамин, дигидроэрготамин (так как это может привести к
эрготоксичности), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), который в
значительной степени метаболизируются CYP3A4 (ловастатин или симвастатин),
из-за повышенного риска возникновения миопатии, включая рабдомиолиз.

Одновременное
применение кларитромицина и перорального мидазолама.

Врожденное
или установленное приобретенное удлинение интервала QT или желудочковой сердечной
аритмии в анамнезе, включая пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes).

Гипокалиемия
(риск удлинения интервала QT).

Тяжелая
печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность.

Одновременное
применение кларитромицина (и других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином.

Одновременное
применение кларитромицина с тикагрелором или ранолазином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды
взаимодействий.

Кларитромицин
не взаимодействует с пероральными контрацептивами.

Применение нижеперечисленных
препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий
взаимодействия.

Цизаприд, пимозид, астемизол,
терфенадин

О повышении
уровня цизаприда в сыворотке крови сообщалось у пациентов, получающих
кларитромицин и цизаприд одновременно. Это может привести к удлинению интервала
QT и появлению аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции
желудочков и torsades de pointes.
Подобные эффекты определялись у пациентов, принимавших кларитромицин и пимозид
одновременно.

Сообщали о
способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, приводя к повышению
уровня терфенадина в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с аритмиями,
такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция
желудочков и torsades de pointes. В
ходе исследований у добровольцев при одновременном применении кларитромицина и
терфенадина наблюдалось повышение уровня кислотного метаболита терфенадина в 2–3 раза и удлинение интервала QT, которые не приводили
ни к какому клинически видимому эффекту. Подобные эффекты отмечались и при
одновременном применении астемизола и других макролидов.

Алкалоиды спорыньи

Сообщали,
что одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина
ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, что характеризовалось
вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную
систему (ЦНС). Одновременное назначение кларитромицина и алкалоидов спорыньи
противопоказано.

Пероральный мидазолам

При
применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) площадь под кривой
«концентрация-время» (AUC) мидазолама увеличивалась в 7 раз после перорального
применения мидазолама. Одновременное применение перорального мидазолама и кларитромицина
противопоказано.

Ингибиторы Гмг-КоА-редуктазы (статины)

Комбинированное
применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано, так
как эти статины в значительной
степени метаболизируются CYP3A4 и одновременное применение с кларитромицином
повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск
возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщали о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении
кларитромицина и этих статинов. Если лечения кларитромицином невозможно
избежать, терапию ловастатином
или симвастатином необходимо прекратить во время курса лечения.

Следует с
осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. В
ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать
невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина.
Возможно применение статина, который не зависит от метаболизма CYP3A (например
флувастатина). Необходим мониторинг пациентов относительно выявления признаков
миопати.

Влияние других лекарственных средств
на фармакокинетику кларитромицина

Лекарственные
средства, являющиеся индукторами CYP3A (например рифампицин, фенитоин,
карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм
кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина
и снижению его эффективности. Кроме того, может быть необходим мониторинг
плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за
ингибирования CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию для медицинского
применения соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение
рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутина и снижению
уровней кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска
появления увеита.

Ниже
перечислены лекарственные средства, влияние которых на концентрацию
кларитромицина в крови известно или допускается, поэтому может понадобиться
изменение дозы или применение альтернативной терапии.

Эфавиренц, невирапин, рифампицин,
рифабутин и рифапентин

Мощные
индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин,
рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его
концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина –
микробиологически активного метаболита. Так как микробиологическая активность
кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина разная относительно разных бактерий,
ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут из-за совместного
применения кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Этравирин

Действие
кларитромицина ослаблялось этравирином; однако концентрации активного
метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Так как 14-ОН-кларитромицин имеет
сниженную активность против Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность
против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС следует
рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарственных средств.

Флуконазол

Одновременное
применение флуконазола 200 мг в сутки и кларитромицина 500 мг 2 раза в сутки у
здоровых добровольцев приводило к повышению равновесной Cmin
кларитромицина на 33 % и AUC – на 18 %.

Равновесные
концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не
изменялись при совместном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не
нужно.

Ритонавир

Исследования
показали, что одновременное применение ритонавира 200 мг каждые 8 часов и
кларитромицина 500 мг каждые 12 часов приводило к значительному угнетению
метаболизма кларитромицина. Максимальная концентрация (Сmax)
кларитромицина повышалась на 31 %, минимальная концентрация – на 182 % и площадь под кривой «концентрация-время»
(AUC) – на 77 % при одновременном применении ритонавира. Отмечалось полное
угнетение образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за широкого терапевтического
диапазона уменьшение дозы кларитромицина для пациентов с нормальной функцией
почек не нужно. Однако для пациентов с почечной недостаточностью необходима
коррекция дозы: для пациентов с клиренсом креатинина (КК) 30-60 мл/мин дозу
кларитромицина необходимо снизить на 50 %. Для пациентов с тяжелой почечной
недостаточностью (КК < 30 мл/мин) дозу кларитромицина необходимо снизить на
75 %. Дозы кларитромицина, превышающие 1 г в сутки, не следует применять вместе с
ритонавиром.

Такую же
коррекцию дозы следует проводить для пациентов с ухудшенной функцией почек при
применении ритонавира как фармакокинетического усилителя вместе с другими
ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир.

Влияние кларитромицина на
фармакокинетику других лекарственных средств

Антиаритмические средства

Существуют
сообщения о развитии пируэтной желудочковой тахикардии, которая возникла при
одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом.
Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения
интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует следить за
концентрациями этих препаратов в сыворотке крови.

Были
сообщения о гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида,
поэтому необходим мониторинг уровня глюкозы крови при одновременном применении
этих препаратов.

Пероральные гипогликемические
средства/инсулин

При
совместном применении с определенными гипогликемическими средствами, такими как
натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать энзим СYP3A, что
может вызвать гипогликемию. Рекомендован тщательный мониторинг уровня глюкозы.

CYP3A-связанные взаимодействия |

Совместное
применение кларитромицина, известного как ингибитор фермента CYP3A, и препарата,
который главным образом метаболизируется CYP3A, может привести к повышению
концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или
увеличить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций.
Следует быть осторожными при применении кларитромицина пациентам, получающим
терапию лекарственными средствами – субстратами CYP3A, особенно если
CYP3A-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (например карбамазепин)
и/или в значительной степени метаболизируется этим энзимом. Может понадобиться
изменение дозы, и, по возможности, тщательный мониторинг сывороточных
концентраций лекарственного средства, которое метаболизируется CYP3A, для
пациентов, которые одновременно применяют кларитромицин.

Известно
(или допускается), что такие лекарственные средства или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP3A-изоферментом:
альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин,
дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол,
пероральные антикоагулянты (например варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин,
силденафил, симвастатин, сиролимус, такролимус, терфенадин, триазолам и
винбластин, но этот список не полный. Подобный механизм взаимодействия
обозначен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, метаболизирующиеся
другим изоферментом системы цитохромы Р450.

Омепразол

Применение
кларитромицина в комбинации с омепразолом у взрослых здоровых добровольцев
приводило к повышению равновесных концентраций омепразола. При применении только омепразола
среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов составило
5,2, при совместном применении омепразола с кларитромицином – 5,7.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Существует
вероятность увеличения плазменных концентраций ингибиторов фосфодиэстеразы
(силденафила, тадалафила и варденафила) при их совместном применении с
кларитромицином, что может потребовать уменьшения дозы ингибиторов
фосфодиэстеразы.

Теофиллин, карбамазепин

Результаты
исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое
(p ≤ 0,05) увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме
крови при их одновременном применении с кларитромицином.

Толтеродин

Толтеродин
главным образом метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP2D6).
Однако в популяции пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. В
этой популяции угнетение CYP3A приводит к значительному повышению плазменных
концентраций толтеродина. Для таких пациентов снижение дозы толтеродинау может быть необходимым при его
применении с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин.

Триазолбензодиазепины (например
альпразолам, мидазолам, триазолам)

При
применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7
раза после внутривенного введения мидазолама. При внутривенном применении мидазолама с
кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для
своевременной коррекции дозы. При оромукозном пути введения мидазолама, при
котором пресистемная элиминация препарата может исключаться, вероятно, будет
наблюдаться взаимодействие на пример такого, которое наблюдается при
внутривенном введении мидазолама, а не при пероральном. Следует придерживаться таких же
предупредительных мер при применении других бензодиазепинов, которые
метаболизируются CYP3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинов,
элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам),
развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.

Есть
сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны
ЦНС (такие как сонливость и спутанность сознания) при совместном применении
кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможное
увеличение фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Другие виды взаимодействий

Аминогликозиды

С
осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими
ототоксическими средствами, особенно с аминогликозидами.

Колхицин

Колхицин
является субстратом CYP3A и P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин
и другие макролиды могут угнетать CYP3A и Pgp. При одновременном применении
кларитромицина и колхицина угнетение Pgp и/или CYP3A кларитромицином может
привести к повышению экспозиции колхицина. Необходимо наблюдать за состоянием
пациентов для выявления клинических симптомов токсичности колхицина. Дозу
колхицина необходимо снизить при одновременном применении с кларитромицином для
пациентов с нормальной почечной и печеночной функцией. Совместное применение
кларитромицина с колхицином пациентам с почечной или печеночной
недостаточностью противопоказано.

Дигоксин

Дигоксин
считается субстратом P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин может
угнетать Pgp. При одновременном применении угнетение Pgp может привести к
повышению экспозиции дигоксина. уСообщалось
о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, которые
применяли кларитромицин вместе с дигоксином. У некоторых пациентов развились
признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии.
Следует тщательно контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови
пациентов при его применении с кларитромицином.

Зидовудин

Одновременное
применение таблеток кларитромицина немедленного высвобождения и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов может
вызывать снижение равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Так
как кларитромицин может препятствовать абсорбции перорального зидовудина при
одновременном приеме, следует придерживаться 4-часового интервала между
приемами кларитромицина и зидовудина. Про таком взаимодействии при применении
суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксиназина детям не сообщали.
Такое взаимодействие маловероятно в случае применения кларитромицина в виде
внутривенной инфузии.

Фенитоин и вальпроат

Были
сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с
лекарственными средствами, которые не считаются такими, которые
метаболизируются CYP3A (например с фенитоином и вальпроатом). Рекомендуется
определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при
одновременном назначении их с кларитромицином. Сообщали о повышении их уровней
в сыворотке крови.

Двухсторонне направленные
лекарственные взаимодействия

Атазанавир

Применение
кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с атазанавиром (400 мг 1 раз в сутки),
являющиеся субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции
кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70 % с
увеличением AUC атазанавира на 28 %. Так как кларитромицин имеет большой
терапевтический диапазон, нет необходимости снижать дозу пациентам с нормальной
функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50 % для пациентов
с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин и на 75 % для пациентов с клиренсом
креатинина меньше 30 мл/мин, применяя соответствующую лекарственную форму. Дозы
кларитромицина выше 1000 мг в сутки не следует применять вместе с ингибиторами
протеазы.

Блокаторы кальциевых каналов

Из-за риска
артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин
одновременно с блокаторами кальциевых каналов, которые метаболизирутся CYP3A4
(такими как верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут
повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых
каналов. У пациентов, которые применяли кларитромицин вместе с верапамилом,
наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.

Итраконазол

Кларитромицин
и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин
может повышать плазменные уровни итраконазола и наоборот. При применении
итраконазола вместе с кларитромицином пациенты должны находиться под тщательным
наблюдением для выявления проявлений или симптомов усиленного или
пролонгированного фармакологического эффекта.

Саквинавир

Применение
кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с саквинавиром (мягкие желатиновые
капсулы, 1200 мг 3 раза в сутки), являющиеся субстратами и ингибиторами CYP3A,
у здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равновесного состояния
саквинавара на 177 % и Сmax саквинавира на 187 % по сравнению с
применением только саквинавира. При этом AUC и Сmax кларитромицина
увеличивались приблизительно на 40 % по сравнению с применением только
кларитромицина. Нет необходимости в коррекции доз, если оба лекарственных
средства применять одновременно в течение ограниченного промежутка времени и в
вышеприведенных дозах/лекарственных формах. Результаты исследований
лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать
эффектам, которые наблюдаются при применении саквинавира в форме твердых
желатиновых капсул. Результаты исследований лекарственного взаимодействия с
применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, которые
наблюдаются при терапии саквинавиром/ритонавиром. Если саквинавир применять
вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавира на
кларитромицин.

Особенности применения.

Кларитромицин не следует назначать беременным
без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в І триместре
беременности.

Длительное
или повторное применение антибиотиков может вызывать чрезмерный рост
нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует
начать соответствующую терапию.

Кларитромицин
выводится главным образом через печень. Поэтому следует быть осторожным при
применении препарата пациентам с нарушением функции печени. Также следует с
осторожностью применять препарат пациентам с умеренным или тяжелым нарушением
функции почек.

С
осторожностью следует применять препарат пациентам с тяжелой почечной
недостаточностью.

Во время
применения кларитромицина сообщали о нарушении функции печени, включая
повышенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном и/или
холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Это нарушение функции печени
может быть тяжелой степени и обычно является обратимым. В некоторых случаях
сообщали о печеночной недостаточности с летальным исходом, которая в основном
ассоциировалась с серьезными основными болезнями и/или сопутствующим
медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение
кларитромицина при возникновении таких проявлений и симптомов гепатита как
анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в области живота.

О развитии
псевдомембранозного колита от умеренной до угрожающей жизни степени тяжести
сообщали при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том
числе макролидов. О развитии
диареи от легкой степени до псевдомембранозного колита с летальным исходом, вызванного Clostridium
difficile, сообщали при применении практически всех антибактериальных
препаратов, в том числе кларитромицина. Следует всегда помнить о возможности
развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с
диареей после применения антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательно
собирать анамнез, так как о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile,
сообщали даже через 2 месяца после применения антибактериальных препаратов.
Поэтому лечение кларитромицином следует прекратить независимо от терапевтического
показания. Необходимо провести микробиологический тест и начать соответствующее
лечение. Необходимо избегать применения антиперистальтических средств.

Кларитромицин
выводится главным образом через печень. Поэтому следует быть осторожным при применении
препарата пациентам с нарушением функции печени, а также со средней или тяжелой
степенью нарушения функции почек.

Сообщали о
развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при
совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого
возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности. Совместное применение кларитромицина
с колхицином противопоказано.

С
осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и
триазолбензо-диазепины, например триазолам, внутривенный мидазолам.

С
осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими
ототоксическими средствами, особенно с аминогликозидами. Следует проводить
мониторинг вестибулярной и слуховой функции во время и после лечения.

Сердечно-сосудистые
осложнения

Удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, свидетельствующее о
риске развития сердечной аритмии и torsades de pointes, наблюдалось при лечении
макролидами, включая кларитромицин. Учитывая, что нижеприведенные ситуации
могут привести к повышению риска желудочковых аритмий (включая torsades de pointes), кларитромицин следует с осторожностью применять
нижеперечисленным группам пациентов.

·
Пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной
недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией
(< 50 уд./мин).

·   Пациенты
с нарушениями электролитного баланса, такими как гипомагниемия. Кларитромицин
нельзя применять пациентам с гипокалиемией.

·   Пациенты,
которые одновременно принимают другие препараты, которые ассоциируются с
удлинением интервала QT.

Одновременное
применение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином
противопоказано.

Кларитромицин нельзя применять пациентам с врожденным или установленным приобретенным
удлинением интервала QT или с желудочковой аритмией в анамнезе.

Эпидемиологические
исследования, изучающие риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых
последствий при применении макролидов, показали переменчивые результаты. В ходе
исследований выявлен редкий краткосрочный риск развития аритмии, инфаркта
миокарда и летальности от сердечно-сосудистых заболеваний, связанный с
применением макролидов, включая кларитромицин. Учет этих результатов следует
сопоставлять с преимуществами лечения при назначении кларитромицина.

Пневмония

Так как
возможно существование резистентности Streptococcus
pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при
назначении кларитромицина для лечения негоспитальной пневмонии. В случае
госпитальной пневмонии кларитромицин нужно применять в комбинации с другими
соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей от
легкой до умеренной степени

Эти
инфекции чаще вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, которые
могут быть резистентными к макролидам. Поэтому важно проводить тест на
чувствительность. В случае, когда невозможно применять β-лактамные
антибиотики (например
при аллергии), как препараты первого выбора можно применять другие антибиотики,
такие как клиндамицин. На данное время макролиды играют роль только в лечении
некоторых инфекций кожи и мягких тканей (например инфекций, вызванных Corynebacterium
minutissimum, acne vulgaris,
рожистого воспаления) и в ситуациях, когда нельзя применят пенициллины.

В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких
как анафилаксия, тяжелые кожные побочные реакции (например острый
генерализированный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса–Джонсона, токсический
эпидермальный некролиз, DRESS), болезнь Шенлейна–Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить
и сразу же начать соответствующее лечение.

Кларитромицин нужно применять с осторожностью при одновременном
назначении с индукторами фермента цитохрома СYP3A4.

Следует
принять во внимание возможную перекрестную резистентность между кларитромицином
и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Применение
какой-либо антимикробной терапии, в т. ч. кларитромицина, для лечения инфекции H.
pylori может привести к возникновению микробной резистентности. У небольшого
количества пациентов может развиться резистентность микроорганизмов H.
pylori к кларитромицину.

Ингибиторы Гмг-КоА-редуктазы (статины)

Комбинированное
применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано. Следует с осторожностью назначать
кларитромицин одновременно с другими статинами. Сообщали о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении
кларитромицина и статинов. Необходим мониторинг пациентов относительно
проявления признаков миопатии. В ситуациях, когда одновременного применения
кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать
наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина,
который не зависит от метаболизма CYP3A (например флувастатина).

Пероральные гипогликемические
средства/инсулин

Комбинированное
применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (например
производных сульфонилмочевины) и/или инсулина может вызывать выраженную
гипогликемию. Рекомендован тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Пероральные
антикоагулянты

При
совместном применении кларитромицина с варфарином существует риск возникновения
серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МНС (международное
нормализированное соотношение) и протромбинового времени. Пока пациенты получают
одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, нужно часто контролировать показатель МНС и протромбиновое
время.

Вспомогательные вещества.

Лекарственное
средство содержит натрия кроскармелозу. Если пациенты, находящиеся на
натрий-контролируемой диете, принимают по 2 таблетки (по 500 мг) препарата 1
раз в сутки, необходимо учитывать общее количество натрия (суммарно 30,6 мг в
одной дозе).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Безопасность
применения кларитромицина в период беременности или кормления грудью не
установлена. Не следует применять препарат в период беременности без тщательной
оценки соотношения польза/риск.

Кларитромицин
проникает в грудное молоко.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или
другими механизмами.

Данные о влиянии отсутствуют. Однако перед
управлением автотранспортом или другими механизмами необходимо учитывать
возможное возникновение побочных реакций со стороны нервной системы, таких как
судороги, головокружение, вертиго, галлюцинации, спутанность сознания,
дезориентация.

Способ применения и дозы.

Рекомендованная
доза кларитромицина для взрослых и детей с 12 лет составляет 250 мг (1
таблетка) каждые 12 часов, при более тяжелых инфекциях дозу можно увеличить до
500 мг (2 таблетки) каждые 12 часов. Обычно длительность лечения зависит от
степени тяжести инфицирования и составляет от 6 до 14 дней.

Кларитромицин-Астрафарм
можно применять независимо от приема еды, так как еда не влияет на
биодоступность кларитромицина.

Лечение
одонтогенных инфекций.

Рекомендованная
доза составляет 250 мг каждые 12 часов в течение 5 дней.

Применение
пациентам с микобактериальной инфекцией.

Начальная
доза для взрослых составляет 500 мг 2 раза в сутки. Если в течение 3-4 недель
лечения не наблюдается улучшения клинических признаков или бактериологических
показателей, дозу кларитромицина можно повысить до 1000 мг 2 раза в сутки.

Лечение
диссеминированных инфекций, вызванных МАК, у больных СПИДом продолжается
столько, сколько длится клиническая и микробиологическая эффективность
препарата, что имеет медицинское подтверждение. Кларитромицин можно применять в
комплексе с другими антимикобактериальными средствами.

Эрадикация
H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки (взрослые).

Тройная
терапия (7-10 дней)

Кларитромицин
(500 мг) 2 раза в сутки следует применять вместе с амоксициллином 1000 мг 2
раза в сутки и омепразолом 20 мг в сутки в течение 7-10 дней.

Тройная
терапия (10 дней)

Кларитромицин  (500 мг)
2 раза в сутки, ланзопразол 30 мг 2 раза в сутки и амоксициллин 1000 мг
2 раза в сутки в течение 10 дней.

Двойная
терапия (14 дней)

Кларитромицин
(500 мг) 3 раза в сутки вместе с омепразолом 40 мг 1 раз в сутки внутрь в
течение 14 дней, далее омепразол 20 мг или 40 мг 1 раз в сутки внутрь в течение
следующих 14 дней.

Двойная
терапия (14 дней)

Кларитромицин
(500 мг) 3 раза в сутки вместе с ланзопразолом 60 мг 1 раз в сутки внутрь в
течение 14 дней. Может понадобиться дальнейшее угнетение секреции соляной
кислоты для уменьшения проявлений язвы.

Кларитромицин
также применяли в таких терапевтических схемах:

кларитромицин
+ тинидазол и омепразол или ланзопразол;

кларитромицин
+ метронидазол и омепразол или ланзопразол;

кларитромицин
+ тетрациклин, висмута субсалицилат и ранитидин;

кларитромицин
+ амоксициллин и ланзопразол;

кларитромицин
+ ранитидин висмута цитрат.

Применение
пациентам пожилого возраста: как для взрослых.

Применение
пациентам с почечной
недостаточностью: для
пациентов с тяжелой почечной
недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) дозу следует
уменьшить наполовину, например  250 мг 1
раз в сутки или 250 мг 2 раза в сутки при более тяжелых инфекциях. У таких
пациентов длительность лечения не должна превышать 14 дней.

Дети.

Препарат
применяют детям с 12 лет. Применение таблеток кларитромицина детям до 12 лет не
изучали. Детям до 12 лет кларитромицин применять в форме суспензии.

Передозировка.

Симптомы. Существующие сообщения указывают
на то, что передозировка кларитромицином может вызвать появление симптомов со
стороны пищеварительного тракта. У одного пациента с биполярным психозом в
анамнезе, который принял 8 г
кларитромицина, развились изменения умственного состояния, параноидальное
поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение. Побочные реакции, сопровождающие передозировку,
следует лечить при помощи промывания желудка и симптоматической терапии. Как и
относительно других макролидов, маловероятно, чтобы гемодиализ или
перитонеальный диализ существенно влиял на содержание кларитромицина в
сыворотке крови.

Побочные реакции.

Наиболее
частыми и распространенными побочными реакциями при лечении кларитромицином
взрослых и детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и искажение
вкуса. Эти побочные реакции обычно незначительно выражены и согласуются с
известным профилем безопасности макролидных антибиотиков.

Ниже
представлены побочные реакции, возникшие во время клинических исследований и
при постмаркетинговом применении разных лекарственных форм и доз
кларитромицина. Побочные реакции разделены за следующей частотой возникновения:
очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до ˂ 1/10), нечасто
(≥ 1/1000 до ˂ 1/100), частота неизвестна* (побочные реакции из
постмаркетингового наблюдения; частоту определить невозможно из определенных
данных). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке
уменьшения тяжести проявлений, если тяжесть удалось оценить.

Инфекции и инвазии: нечасто – целлюлит1,
кандидоз, гастроэнтерит2, инфекция3, вагинальная
инфекция; частота неизвестна – псевдомембранозный колит, рожистое воспаление.

Со стороны системы крови: нечасто – лейкопения, нейтропения4,
тромбоцитемия3, эозинофилия4; частота неизвестна –
агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммуной системы: нечасто – анафилактоидные1
реакции, гиперчувствительность; частота неизвестна – анафилактические реакции,
ангионевротический отек.

Со стороны метаболизма: нечасто – анорексия, снижение
аппетита; частота неизвестна – гипогликемия.

Со стороны психики: часто – бессонница; нечасто –
тревожность, нервозность3; частота неизвестна – психозы, спутанность
сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные
сновидения, мания.

Со стороны центральной нервной
системы: часто –
дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), головная боль; нечасто –
потеря сознания1, дискинезия1, извращение вкуса,
головокружение, сонливость, тремор; частота неизвестна – судороги, агевзия
(потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия.

Со стороны органов слуха: нечасто – вертиго, ухудшение слуха,
звон в ушах; частота неизвестна – потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой
системы: часто –
вазодилатация1; нечасто – остановка сердца1, фибрилляция
предсердий1, удлинение интервала QT, экстрасистолы1,
ощущение сердцебиения; частота неизвестна – пируэтная желудочковая тахикардия (torsades de pointes), желудочковая
тахикардия, кровоизлияние, фибрилляция желудочков.

Со стороны
дыхательной системы: нечасто –
астма1, носовое кровотечение2, эмболия сосудов легких1.

Со стороны пищеварительного тракта: часто – диарея, рвота, диспепсия,
тошнота, боль в животе; нечасто – эзофагит1, гастроэзофагеальная
рефлюксная болезнь2, гастрит, прокталгия2, стоматит,
глоссит, вздутие живота4, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм;
частота неизвестна – острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета
зубов.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – отклонение от нормы
функциональных тестов печени; нечасто – холестаз4, гепатит4,
повышение уровня аланинтрансферазы (АЛТ), аспартаттрансаминазы (АСТ),
γ-глутамилтранспептидазы (ГГТ); частота неизвестна – печеночная
недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярная желтуха.

Со стороны кожи: часто – сыпь, гипергидроз; нечасто
– буллезный дераматит1, зуд, крапивница, макулопапуллезные высыпания3;
частота неизвестна – тяжелые кожные побочные реакции (например, острый генерализированный
экзантематозный пустулез, синдром
Стивенса-Джонсона; токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная
реакция, которая сопровождается эозинофилией и системными проявлениями
(DRESS)); акне; болезнь Шенлейна-Геноха.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто – мышечные спазмы3,
костно-мышечная ригидность1, миалгия2; частота неизвестна
– рабдомиолиз2**, миопатия.

Со стороны мочевыделительной
системы: нечасто –
повышение уровня креатинина крови1, повышение уровня мочевины крови1;
частота неизвестна – почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения: нечасто – недомогание4,
лихорадка3, астения, боль в груди4, озноб4,
повышенная утомляемость4.

Лабораторный показатели: нечасто – изменение соотношения
альбумин-глобулин1, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови4,
повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови4; частота неизвестна –
повышение международного нормализированного отношения, увеличение
протромбинового времени, изменение цвета мочи.

* Частота
неизвестна, так как об этих реакциях сообщалось добровольно от популяции
пациентов неустановленного количества. Не всегда можно точно установить их
частоту или причинную связь с приемом препарата. Общий опыт применения
кларитромицина составляет больше чем 1 миллиард пациенто-дней.

** В
некоторых сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин был назначен одновременно с
другими лекарственными средствами, о которых известно, что они ассоциируются с
рабдомиолизом (такие как статины, фибраты, колхицин или аллопуринол).

1,2,3,4 Об этих
побочных реакциях сообщали только при применении препарата в форме: 1 – порошка
лиофилизированного для приготовления раствора для инфузий, 2 – таблеток
пролонгированного действия, 3 – суспензии, 4 – таблеток немедленного
высвобождения.

Ожидается,
что тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых.

Пациенты с
нарушением иммунной системы.

У больных СПИДом и других пациентов с нарушением иммунной системы, которые
применяли высокие дозы кларитромицина дольше рекомендованных, для лечения
микобактериальных инфекций, часто было тяжело отличить побочные реакции,
связанные с применение препарата, и симптомы основного или сопутствующих
заболеваний.

У взрослых
больных, получающих кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, наиболее частыми
побочными эффектами были тошнота, рвота, искажение вкуса, боль в животе,
диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение
содержания АЛТ и АСТ. Нечасто возникали диспное, бессонница и сухость во рту.
Наблюдалось серьезное аномальное повышение уровней АЛТ и АСТ, аномальное
снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови, повышение содержания
мочевины в крови.

У этих же
пациентов с нарушением иммунной системы проводили оценку лабораторных показателей,
анализируя те показатели, которые выходят за пределы значительного аномального
уровня (то есть крайнего верхнего или нижнего предела) для определенного теста.
По этим критериям, у 2–3 % пациентов, принимавших 1000 мг кларитромицина в
сутки, наблюдалось значительное аномальное повышение уровней АЛТ и АСТ и
аномальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У меньшего
процента пациентов наблюдалось повышение уровня азота мочевины в крови.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в
оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в
недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 таблеток в блистере; 1 или 2
блистера в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ООО
«АСТРАФАРМ».

Местонахождение
производителя и адрес места проведения его деятельности.

08132,
Украина, Киевская обл., Киево-Святошинский р-н, г. Вишневое, ул. Киевская, 6.