ІНСТРУКЦІЯ

для
медичного
застосування
лікарського
засобу

ФТОРАФУР®

(FTORAFUR®)

Склад:

діюча
речовина: tegafurum;

1 капсула
тверда
містить 400 мг
тегафуру;

допоміжна
речовина: кислота
стеаринова;

капсула:

корпус:
хіноліновий
жовтий (Е 104),
заліза оксид
червоний (Е 172),
титану
діоксид (Е 171),
желатин;

кришечка: пунцовий 4R (Е 124),
хіноліновий
жовтий (Е 104),
титану
діоксид (Е 171), желатин.

Лікарська
форма. Капсули
тверді.

Основні
фізико-хімічні
властивості:
тверді
желатинові
капсули.
Корпус
капсул жовтого
кольору,
кришечка
оранжевого
кольору.
Вміст капсул
‒ порошок
білого
кольору.

Фармакотерапевтична
група.

Антинеопластичні
засоби.
Антиметаболіти.
Аналоги
піримідину.

Код
АТХ L01В С03.

Фармакологічні
властивості.

Фармакодинаміка.

Тегафур
та його
натрієва
сіль мають
протипухлинну
дію і за
біологічними
ознаками
багато в чому
нагадують
5-фторурацил.
Тегафур
можна
розглядати
як транспортну
форму
5-фторурацилу,
що
утворюється
в організмі
внаслідок
активації
тегафуру мікросомальними
ферментами
печінки.
Метаболіт
довго
циркулює в
організмі,
забезпечуючи
таким чином
високу
ефективність
препарату.

У
процесі
метаболізму
5-фторурацилу
утворюється
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-монофосфат,
який значно зменшує
активність
тимідилсинтетази.
У таких
умовах
утворюється
дефіцит
тимідин-5'-монофосфату
[який можна
вважати
специфічним
попередником
дезоксирибонуклеїнової
кислоти
(ДНК)],
що
зупиняє
процес
поділу
клітин, у тому
числі
злоякісних.
До
того
ж,
інший
метаболіт
5-фторурацил-5-фторуридин-5'-трифосфат
включається  до ланцюга
рибонуклеїнової  кислоти
(РНК) та
заміщує
урацил, що
супроводжується
також і
порушеннями
дії РНК.
Тегафур спричиняє
більш
виражені
порушення
біосинтезу,
ніж
5-фторурацил.
Це вказує на
те, що тегафур
діє не тільки
як
транспортна
форма 5-фторурацилу,
а й
самостійно. В
основі
цитостатичного
ефекту
тегафуру
лежить його
здатність
втручатися у
метаболізм
РНК
пухлинних
клітин (з
невеликою
проліферацією),
які повільно
зростають. До
таких пухлин
належать
аденокарциноми
травного
тракту.

Найкращі
результати
отримані при
застосуванні
тегафуру для
лікування
пухлин
шлунково-кишкового
тракту (шлунка,
товстої і
прямої кишки)
та раку молочної
залози.
Тривалість
ремісії у
більшості
хворих на рак
шлунка
становить 1,5–2
місяці. Тривалість
ремісії у
випадку раку
прямої та
товстої
кишки
становить 5–8
місяців; при
раку
молочної
залози – 10–19
місяців.

Тегафур
має
позитивний
лікувальний
ефект у
випадках
злоякісних
пухлин
жовчовивідних
протоків,
підшлункової
залози, сечовивідної
системи, а
також при
шкірній
лімфомі та
дифузному
нейродерміті.

Тегафур
ефективний у
комплексній
терапії раку
шийки матки
[в поєднанні
з променевою
терапією та
хіміотерапією
(цисплатин,
кселода та
лаферон)].

В
експериментах
на тваринах
виявлена висока
протипухлинна
ефективність
тегафуру.
Більшу
чутливість
до тегафуру
виявили у
багатьох
експериментальних
пухлинах
(наприклад,
пухлини
молочної
залози,
саркоми 180,
карциносаркоми
Вокера,
меланоми
Гардинга –
Пассі).
Тегафуру
властива
сильна
протипухлинна
дія щодо
лейкемії L-1210,
гемацитобластозу
Ла та лімфолейкозу,
в той час як
лімфосаркома
Пліса, саркома
Єнсена,
карцинома NК
і
аденокарцинома
755 менш
чутливі.
Лейкемія Р-388,
L-5178, легенева
карцинома
Люїса, меланома
В16 та саркома 45
резистентні
до тегафуру.

Лікарський
засіб має
також протизапальну
та
аналгетичну
дію, зменшує
свербіж.

Фармакокінетика.

В
основі
фармакокінетичних
властивостей
тегафуру
лежить його
висока
ліпофільність
(у 250 разів
перевищує
ліпофільність
5-фторурацилу).

Всмоктування:
при
прийомі
всередину
тегафур
швидко всмоктується
зі
шлунково-кишкового
тракту (ШКТ), максимальної
концентрації
досягає
через 3 години
та
виявляється
в крові
щонайменше протягом
24 годин після
його
одноразового
введення.

Розподіл:
препарат
швидко
проходить
крізь
біологічні
мембрани та
поширюється по
всьому
організму, у
тому числі і
в тканину
мозку.
Біодоступність
тегафуру у травному
тракті у 3
рази
більша,  ніж  у
5-фторурацилу.

Біодоступність
перорально
та внутрішньовенно
застосованого
тегафуру
схожа (площа
під кривою
концентрації
та часу
відповідно 668
та 510 нг/мл/год).

Метаболізм
та виведення:
тегафур
метаболізується
у печінці з
утворенням
метаболітів,
серед яких
центральне
місце займає
фармакологічно
активний 5-фторурацил.
Виділення
5-фторурацилу
з молекули
тегафуру
залежить від
дози та виду введення;
концентрація
у плазмі
крові 0,1–1 мг/мл
зберігається
протягом 48–96
годин. Біоактивація
здійснюється
не тільки в
печінці, а й
може носити і
локальний
характер у
пухлинній
тканині, що
відрізняється
підвищеним
вмістом
цитозольних
гідролітичних
ферментів.

Тегафур
головним
чином
виводиться з
організму з
сечею і
тільки 0,8 % ‒ з
фекаліями. В
експериментах
доведено, що
у сечі 60 %
припадає на незмінений
тегафур, 10 % ‒ на
5-фторурацил
та всього 5 % ‒
на активні
метаболіти
тегафуру. Через
12 годин
відбувається
значне
зменшення
кількості
активної
речовини,
тому
рекомендується
застосовувати
тегафур з
інтервалом 12
годин.

Фармакокінетика
в особливих
групах пацієнтів

Пацієнтам
літнього
віку тегафур
слід
застосовувати
з обережністю
у зв’язку з
можливим
порушенням
діяльності
печінки,
нирок і
серця, а також
з можливою
наявністю
супутніх
захворювань.

Для
дітей і
підлітків
безпека та
ефективність
застосування
тегафуру не
встановлена.

У
пацієнтів з
порушенням
функцій
нирок та/або
печінки при
застосуванні
тегафуру слід
контролювати
діяльність
цих органів.
При тяжкій
нирковій
та/або
печінкової
недостатності
тегафур
застосовувати
не слід.

Клінічні
характеристики.

Показання.

Рак
товстої та
прямої кишки,
шлунка,
молочної
залози, рак
шийки матки,
шкірні
лімфоми.

Протипоказання.

-
Підвищена
чутливість
до
компонентів
лікарського
засобу;

-
термінальна
стадія
хвороби;

-
гострі
профузні
кровотечі;

- тяжкі
функціональні
порушення
печінки та/або
нирок;

-
лейкопенія
(менше 3 × 109/л ),
тромбоцитопенія
(менше 100 × 109/л)
та анемія
(рівень
гемоглобіну
менше 30 од.).

Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій.

Висока
ефективність
та відносно
добра переносимість
дозволяє
включати
тегафур у схеми
комбінованої
терапії. У
випадку
комбінованої
хіміотерапії
тегафур з
успіхом
заміщує
5-фторурацил.

Комбінована
хіміотерапія
більш
ефективна
для тих
пацієнтів,
які до цього
не отримували
специфічне
лікування
тегафуром. У
результаті
комбінованої
хіміотерапії
неоперабельні
пухлини
можуть стати
операбельними,
до того ж під час
довготривалої
ремісії
метастази
регресують.

Цитостатичній
дії тегафуру
сприяють
урацил,
тимідин,
метотрексат,
цисплатин,
Н-(фосфатацетил)-Л-аспарагінова
кислота,
лейковорин,
тамоксифен та
інші
протипухлинні
препарати, у
яких немає
перехресної
резистентності
до тегафуру.

Комбінація
тегафуру з
лейковорином
забезпечує у
пацієнтів,
хворих на рак
шлунково-кишкового
тракту,
більшу
ефективність
терапії та
кращу
переносимість
побічних явищ.

Одночасне
застосування
тегафуру,
неспецифічних
імуномодуляторів
та засобів,
які
підвищують
захисні
властивості
організму
(левомізолу,
інтерферону),
чинить
сприятливу
дію.

У
певних
умовах
тегафур
можна
застосовувати
як
допоміжний
засіб при
променевій
терапії.
Найкращі
результати
від терапії
отримані у
пацієнтів з
невеликими
обмеженими
пухлинами
шлунка та
прямої кишки.

При
одночасному
застосуванні
тегафуру та
фенітоїну
може
посилюватися
дія фенітоїну.

Тегафур
не можна
одночасно
застосовувати
з
противірусним
препаратом
соривудином
та його
хімічним
аналогом
бривудином,
оскільки ці
речовини
збільшують
токсичність
тегафуру.

Одночасне
застосування
тегафуру та
кумаринів
(варфарин)
може
посилити
антикоагулянтний
ефект
варфарину,
тому у
пацієнтів, які
застосовують
тегафур та
варфарин,
слід регулярно
контролювати
протромбіновий
час або МНВ
(міжнародне
нормалізоване
відношення).

Одночасне
застосування
філграстиму
та тегафуру
може
посилити
тяжкість
нейтропенії.

Метронідазол
може
збільшити
ризик розвитку
токсичних
ефектів
тегафуру.

Тегафур,
який є
цитотоксичним
препаратом, не
можна призначати
одночасно з
клозапіном
(ризик розвитку
агранулоцитозу).

Особливості
застосування.

При
призначенні
тегафуру
слід
звертати особливу
увагу на
пацієнтів з
порушеннями функцій
кровотворення,
печінки та
нирок, метаболізму
глюкози, з
виразкою
шлунка та дванадцятипалої
кишки, зі
схильністю
до геморагій,
інфекційних
захворювань.
Регулярно
слід
контролювати
картину
крові, функціональний
стан печінки
та нирок. При
тривалому
застосуванні
лікарського
засобу його
побічна дія
посилюється.

Частим
побічним
явищем застосування
тегафуру є
діарея. За
пацієнтами з
вираженою
діареєю слід
ретельно
наглядати і
призначати
рідину та
електролітно-замісну
терапію для
запобігання
можливого
летального
зневоднення.

Запаморочення,
нудота та
блювання
зменшуються
при
фракціюванні
добової дози.
При розвитку
серйозних
побічних ефектів
необхідно
припинити
застосування
препарату.

Слід
мати на
увазі, що
препарат
пригнічує репродуктивну
функцію
пацієнта.

До
складу
кришечки
капсули
входить
барвник ‒ пунцовий
4R (Е 124),
який може
спричинити алергічні
реакції.

Застосування
у період
вагітності
або годування
груддю.

Немає
клінічних
досліджень
про застосування
тегафуру у
період
вагітності.
Тегафур,
подібно до
інших
цитостатичних
засобів, може
несприятливо
впливати на
плід, тому його
застосування
у період
вагітності
протипоказано.

Жінкам
репродуктивного
віку та
чоловікам
під час
застосування
препарату та
протягом 3
місяців
після
припинення
застосування
необхідно
користуватися
ефективним протизаплідним
засобом.

Невідомо,
чи проникає
тегафур у
грудне
молоко. Якщо
терапія
тегафуром
необхідна для
матері,
годування
дитини
груддю має бути
припинено.

Здатність
впливати на
швидкість
реакції при
керуванні
автотранспортом
або іншими
механізмами.

Якщо
при
застосуванні
тегафуру
виникають
сонливість
або запаморочення,
слід
утримуватися
від
керування транспортними
засобами та
роботи з
механізмами.

Спосіб
застосування
та дози.

Капсули
застосовувати
всередину  за 1
годину до або
після їди.
Дозу
підбирати індивідуально
залежно від
переносимості
препарату
пацієнтом.

Монотерапія
тегафуром

При
пероральному
застосуванні
добова доза
тегафуру  становить
20–30 мг/кг маси
тіла (1,2–1,6 г або    3–4
капсули), але
її можна
збільшити до
2 г (5 капсул);
дозу
поділити на 2
прийоми і
приймати
кожного дня
кожні 12 годин
або 2–4
рази на добу.
Курсова доза
при прийомі
всередину
становить 30–40 г.
Тривалість
лікувального
курсу
зазвичай
становить 28
днів,
інтервал між
курсами ‒ 7 днів.

Пацієнтам
літнього
віку,
пацієнтам з
печінковою
та/або
нирковою
недостатністю, у
випадку
тривалої терапії,
а також на
пізніх
стадіях
захворювання
дозу тегафуру
слід
зменшити.

У
схемах
комбінованої
терапії та як
доповнення
при
променевій
терапії тегафур
застосовувати
в дозі, яка
дорівнює або
менша за
дозу, що
застосовується
при монотерапії.

При
хіміопроменевій
терапії раку
шийки матки
застосовувати
800–1200 мг
тегафуру 2
рази на день.
Залежно від
індивідуальної
переносимості
хіміопроменевої
терапії
добову дозу
тегафуру
збільшувати
протягом
курсу
лікування
від 800 до 1200 мг за 2
прийоми (12–20 мг/кг тегафуру
на добу при
середній
масі
пацієнта 60 кг).
Точну дозу
тегафуру при
радіомодифікації
встановлює
лікар
залежно від
маси тіла та
супутніх
захворювань
пацієнта.

Діти.

Безпека
застосування
тегафуру дітям та
підліткам не
доведена, тому
його
застосування
протипоказано.

Передозування.

Симптоми:
підсилення
токсичних
явищ з боку
шлунково-кишкового
тракту (ШКТ),
центральної
нервової
системи та
пригнічення
гемопоезу
(лейкопенія,
анемія).

Лікування:
контроль
функцій
кровотворення
протягом не
менше 4
тижнів, у разі
необхідності
проводити
симптоматичну
терапію.

Специфічний
антидот
невідомий.

Слід
також
враховувати
порушення
діяльності
деяких
ферментних
систем, які
беруть участь
у
метаболізмі
тегафуру,
внаслідок чого
в організмі
накопичуються
активні метаболіти
тегафуру, що
призводить
до
збільшення
токсичних
ефектів
лікарського
засобу.

У
наступних
курсах
терапії
тегафур
гірше метаболізується,
про що
свідчить
виведення з
організму
значної
кількості
тегафуру у
незміненому
вигляді. До
того ж
пухлина стає
більш
резистентною
до тегафуру.

Побічні
реакції.

Побічні
дії
класифіковані
відповідно
до систем
органів  та
частоти:  дуже  часто
(> 1/10),
часто
(> 1/100 до < 1/10),
нечасто (> 1/1000 до
< 1/100), рідко (> 1/10000 до
< 1/1000), дуже рідко
(> 1/10000), у тому
числі окремі
випадки.

Інфекції
та інвазії

Рідко:
симптоми
лейкоенцефаліту.

З боку
крові та
лімфатичної
системи

Дуже
часто:
пригнічення
кровотворення,
анемія,
тромбоцитопенія,
лейкопенія.

Рідко:
фебрильна
нейтропенія.

З  боку
імунної
системи

Часто:
реакції
підвищеної
чутливості.

Фторафур®
при
застосуванні
в дозах
терапевтичного
курсу
спричиняє
невелику
імунодепресивну
дію на
загальну
реактивність
організму, на
показники
неспецифічного
клітинного
та
гуморального
імунітету.

З
боку
метаболізму
та
харчування

Часто:
дегідратація
організму.

З боку
нервової
системи

Часто:
запаморочення,
сонливість,
втрата нюху,
зміни смаку.

У
разі
застосування
лікарського
засобу всередину
констатована
менша
токсичність
і слабша
інтенсивність
побічних дій,
особливо це
відноситься
до небажаних
симптомів з
боку ЦНС,
порівняно із
внутрішньовенним
застосуванням.

З  боку
серцевої
діяльності

Дуже
рідко:
стенокардія,
також
стенокардія
спокою.

З  боку
органів
дихання,
грудної клітки
та
середостіння

Рідко:
інтерстиціальна
пневмонія.

З  боку
шлунково-кишкового
тракту

Дуже
часто:
нудота,
блювання,
анорексія,
діарея,
кишкові
коліки,
особливо на
початку терапії.

Якщо
токсична дія
препарату
посилюється, необхідно
або
коригувати
добову дозу
Фторафуру®,
або
припинити
його
застосування.

Часто:
стоматит.

Особливо
важкими
побічними
діями є
стоматит та
діарея, які
зазвичай
розвиваються
на кінцевому
етапі
терапії, коли
досягається
загальна
доза
Фторафуру®
50 г і більше.

Рідко:
в особливо
важких
випадках
розвивається
виразковий
езофагофарингіт,
дуоденіт або
виразка
дванадцятипалої
кишки.

Дуже
рідко:
гострий
панкреатит.

З боку
печінки та
жовчовивідних
шляхів

Часто:
порушення
функції
печінки.

Рідко:
гострий
гепатит.

З
боку
шкіри та
підшкірної
тканини

Часто:
дерматит з
макулопапульозними
висипами, що
сверблять;
випадіння
волосся,
пошкодження
нігтів, суха
шкіра.

З  боку
нирок і
сечовивідних
шляхів

Рідко:
порушення
функції
нирок.

У
разі
порушень
функції
нирок в
організмі можуть
накопичуватися
метаболіти
тегафуру, які
іноді
спричиняють
збільшення
токсичної
дії
препарату.

Лабораторні
дослідження

Часто:
підвищення
рівня
аланінамінотрансферази
(АлАТ) і аспартатамінотрансферази
(АсАТ).

Фторафуру®
не властива
кумуляція
токсичної
дії.

Термін
придатності. 4 роки.

Не
застосовувати
після
закінчення
терміну
придатності.

Умови
зберігання.

Зберігати
в
оригiнальній
упаковцi для
захисту вiд
дiï свiтла.

Зберігати
при
температурі
не вище 25 °С.

Зберігати
в
недоступному
для дітей
місці.

Упаковка.

По 100
капсул в
контейнері;
по 1
контейнеру в
коробці з
картону.

Категорія
відпуску.

За рецептом.

Виробник.

АТ
«Гріндекс»,
Латвія.

Місцезнаходження
виробника та
його адреса
місця
провадження
діяльності.

Вул.
Крустпілс, 53,
Рига, LV-1057,
Латвія.

Тел./факс: +371 67083205 /
+371  67083505

Електронна
пошта: [email-masked]

Заявник.

АТ «Гріндекс».

Місцезнаходження
заявника.

Вул.
Крустпілс, 53,
Рига, LV-1057,
Латвія.

ИНСТРУКЦИЯ

по
медицинскому
применению
лекарственного
средства

ФТОРАФУР®

(FTORAFUR®)

Состав:

действующее
вещество: tegafurum;

1
капсула
твердая
содержит 400 мг
тегафура;

вспомогательное
вещество: кислота
стеариновая;

капсула:

корпус:
хинолиновый
желтый (Е 104),
железа оксид
красный (Е 172), титана
диоксид (Е 171), желатин;

крышечка:
пунцовый 4R (Е 124),
хинолиновый
желтый (Е 104),
титана
диоксид (Е 171),
желатин.

Лекарственная
форма.
Капсулы
твердые.

Основные
физико-химические
свойства: твердые
желатиновые
капсулы.
Корпус капсул
желтого цвета,
крышечка
оранжевого
цвета.
Содержимое
капсул –
порошок
белого цвета.

Фармакотерапевтическая
группа.

Антинеопластические
средства.
Антиметаболиты.
Аналоги
пиримидина.

Код
АТХ L01B C03.

Фармакологические
свойства.

Фармакодинамика.

Тегафур
и его натриевая
соль имеют
противоопухолевое
действие и
по
биологическим  признакам  во
многом
напоминают
5-фторурацил.
Тегафур
можно
рассматривать  как
транспортную
форму
5-фторурацила,
который образуется
в организме
вследствие
активации
тегафура микросомальными
ферментами
печени.
Метаболит
долго
циркулирует
в организме,
обеспечивая
таким
образом
высокую
эффективность
препарата.

В
процессе
метаболизма
5-фторурацила
образуется
5-фтор-2’-дезоксиуридин-5’-монофосфат,
который
значительно
уменьшает
активность
тимидилсинтетазы.
В таких
условиях образуется
дефицит
тимидин-5’-монофосфата
[который
можно
считать
специфическим
предшественником
дезоксирибонуклеиновой
кислоты (ДНК)],
что
останавливает
процесс
деления
клеток, в том
числе
злокачественных.
К тому же,
другой
метаболит
5-фторурацил-5-фторуридин-5’-трифосфат
включается в
цепь
рибонуклеиновой
кислоты (РНК)
и замещает
урацил, что сопровождается
также и
нарушениями
действия РНК.
Тегафур
вызывает
более
выраженные
нарушения
биосинтеза,
чем
5-фторурацил.
Это указывает
на то, что
тегафур
действует не
только как
транспортная
форма 5‑фторурацила,
но и
самостоятельно.
В основе цитостатического
эффекта
тегафура
лежит его
способность
вмешиваться
в метаболизм
РНК медленно
растущих
опухолевых
клеток (с
небольшой
пролиферацией).
К таким
опухолям
относятся
аденокарциномы
пищеварительного
тракта.

Самые
лучшие
результаты
получены при
применении
тегафура для
лечения
опухолей желудочно-кишечного
тракта
(желудка,
толстой и
прямой кишки)
и рака
молочной
железы. Длительность
ремиссии у
большинства
больных
раком желудка
составляет
1,5–2  месяца.
Длительность
ремиссии в
случае рака
прямой и
толстой
кишки составляет
5–8 месяцев;
при раке
молочной железы
–
10–19 месяцев.

Тегафур
обладает
положительным
лечебным
эффектом в
случаях
злокачественных
опухолей желчевыводящих
протоков,
поджелудочной
железы,
мочевыводящей
системы, а
также при кожной
лимфоме и
диффузном
нейродермите.

Тегафур
эффективен в
комплексной
терапии рака
шейки матки
[в сочетании
с лучевой терапией
и химиотерапией
(цисплатин,
кселода и
лаферон)].

В
экспериментах
с животными
выявлена высокая
противоопухолевая
эффективность
тегафура.
Большую
чувствительность
к тегафуру
выявили у
многих
экспериментальных
опухолей
(например, в
опухоли
молочной железы,
саркомы 180,
карциносаркомы
Вокера,
меланомы
Гардинга –
Пасси).
Тегафуру
свойственно
сильное противоопухолевое
действие в
отношении лейкемии
L-1210,
гемацитобластоза
Ла и
лимфолейкоза,
в то время
как
лимфосаркома
Плиса,
саркома Енсена,
карцинома NК и
аденокарцинома
755 менее
чувствительны.
Лейкемия Р-388, L-5178,
лёгочная
карцинома
Люиса,
меланома В16 и
саркома 45
резистентны
к тегафуру.

Лекарственное
средство
имеет также
противовоспалительное
и
аналгетическое
действие,
уменьшает
зуд.

Фармакокинетика.

В
основе фармакокинетических
свойств
тегафура
лежит его
высокая
липофильность
(в 250 раз
превышает
липофильность
5-фторурацила).

Всасывание: при
приеме
внутрь
тегафур
быстро
всасывается
из желудочно-кишечного
тракта (ЖКТ), максимальной
концентрации
достигает через
3 часа и
обнаруживается
в крови по
крайней мере
в течение
24 часов после
его
однократного
введения.

Распределение:
препарат
быстро
проходит
через
биологические
мембраны и
распостраняется
по всему
организму, в
том числе и в
ткань мозга.
Биодоступность
тегафура в
пищеварительном
тракте в
3 раза больше,
чем у
5-фторурацила.
Биодоступность
перорально и
внутривенно
применяемого
тегафура похожа
(площадь под
кривой
концентрации
и времени
соответственно
668 и 510 нг/мл/ч).

Метаболизм
и выведение:
тегафур
метаболизируется
в печени с
образованием
метаболитов, среди
которых
центральное
место
занимает
фармакологически
активный
5-фторурацил. Выделение
5-фторурацила
из молекулы
тегафура
зависит от
дозы и пути
введения;
концентрация
в плазме
крови 0,1‑1 мг/мл
сохраняется
в течение
48–96 часов.
Биоактивация
осуществляется
не только в
печени, но
может носить
и локальный
характер в
опухолевой
ткани,
отличающейся
повышенным
содержанием
цитозольных
гидролитических
ферментов.

Тегафур
главным
образом
выводится из
организма с
мочой и
только 0,8 % – с
фекалиями. В
экспериментах
доказано, что
в моче 60 %
приходится на
неизмененный
тегафур, 10 % – на
5-фторурацил
и всего лишь
5 % – на
активные
метаболиты
тегафура.
Через 12 часов
происходит
значительное
уменьшение
количества
активного
вещества, поэтому
рекомендуется
применять
тегафур с
интервалом
12 часов.

Фармакокинетика
в особых
группах
пациентов

Пожилым
пациентам тегафур
следует
применять с
осторожностью в
связи с
возможным
нарушением
деятельности
печени, почек
и сердца, а
также с
возможным
наличием
сопутствующих
заболеваний.

Для
детей и
подростков
безопасность
и
эффективность
применения
тегафура не
установлена.

У
пациентов с нарушением
функций
почек и/или
печени при
применении
тегафура
следует
контролировать
деятельность
этих органов.
При тяжелой
почечной
и/или
печеночной
недостаточности
тегафур
применять не
следует.

Клинические
характеристики.

Показания.

Рак
толстой и
прямой кишки,
желудка,
молочной
железы, рак
шейки матки,
кожные
лимфомы.

Противопоказания.

-           Повышенная
чувствительность
к компонентам
лекарственного
средства;

-           терминальная
стадия
болезни;

-           острые
профузные
кровотечения;

- тяжелые
функциональные
нарушения
печени и/или
почек;

-
лейкопения
(менее 3 × 109/л),
тромбоцитопения
(менее 100 × 109/л)
и анемия
(уровень
гемоглобина
менее 30 ед.).

Взаимодействие
с другими
лекарственными
средствами и
другие виды
взаимодействий.

Высокая
эффективность
и
относительно
хорошая
переносимость
позволяет
включать тегафур
в схемы
комбинированной
терапии. В случае
комбинированной
химиотерапии
тегафур
успешно
замещает
5-фторурацил.

Комбинированная
химиотерапия
более эффективна
для тех
пациентов,
которые до
этого не
получали
специфическое
лечение тегафуром.
В результате
комбинированной
химиотерапии
неоперабельные
опухоли
могут стать
операбельными,
к тому же во
время
длительной
ремиссии метастазы
регрессируют.

Цитостатическому
действию
тегафура способствуют
урацил,
тимидин,
метотрексат,
цисплатин,
Н-(фосфатацетил)-Л-аспаргиновая
кислота,
лейковорин, тамоксифен
и другие
противоопухолевые
препараты, у
которых нет
перекрестной
резистентности
к тегафуру.

Комбинация
тегафура с
лейковорином
обеспечивает
у пациентов с
раком
желудочно-кишечного
тракта
большую
эффективность
терапии и
лучшую
переносимость
побочных
явлений.

Одновременное
применение
тегафура,
неспецифических
иммуномодуляторов
и средств,
повышающих
защитные
способности
организма
(левомизола,
интерферона)
оказывает благоприятное
действие.

В
определенных
условиях
тегафур
можно применять
в качестве вспомогательного
средства при
лучевой терапии.
Наилучшие
результаты
от терапии
получены
у пациентов
с небольшими
ограниченными
опухолями
желудка и
прямой кишки.

При
одновременном
применении
тегафура и фенитоина
может
усилиться
действие
фенитоина.

Тегафур
нельзя
одновременно
применять с
противовирусным
препаратом
соривудином
и его химическим
аналогом
бривудином,
так как эти
вещества
увеличивают
токсичность
тегафура.

Одновременное
применение
тегафура и
кумаринов
(варфарин)
может
усилить
антикоагулянтный
эффект варфарина,
поэтому у
пациентов,
применяющих
тегафур и
варфарин,
следует
регулярно контролировать
протромбиновое
время или МНО
(международное
нормализованное
отношение).

Одновременное
применение
филграстима
и тегафура
может
усилить
тяжесть
нейтропении.

Метронидазол
может
увеличить
риск
развития токсических
эффектов
тегафура.

Тегафур,
который
является
цитотоксическим
препаратом,
нельзя
назначать
одновременно
с клозапином
(риск
развития
агранулоцитоза).

Особенности
применения.

При
назначении
тегафура
следует обращать
особое
внимание на
пациентов с нарушениями
функций
кроветворения,
печени и
почек,
метаболизма
глюкозы, с
язвой желудка
и двенадцатиперстной
кишки, со
склонностью
к
геморрагиям,
инфекционным
заболеваниям.
Регулярно
следует
контролировать
картину крови,
функциональное
состояние
печени и почек.
При
длительном
применении
лекарственного
средства его
побочное
действие усиливается.

Частым
побочным
явлением
применения
тегафура
является
диарея.
Пациентов с
выраженной
диареей
следует
тщательно
наблюдать и
назначать
жидкость и
электролитно-заместительную
терапию,
чтобы
предотвратить
возможное
летальное
обезвоживание.

Головокружение,
тошнота и
рвота
уменьшаются
при
фракционировании
суточной
дозы. При
развитии
серьезных
побочных
эффектов необходимо
прекратить
применение
препарата.

Следует
иметь в виду,
что препарат
угнетает
репродуктивную
функцию
пациента.

В
состав
крышечки
капсулы
входит
краситель – пунцовый
4R (E 124),
который
может
вызвать
аллергические
реакции.

Применение
в период
беременности
или кормления
грудью.

Нет
клинических
исследований
о применении
тегафура в
период
беременности.
Тегафур,
подобно
другим
цитостатическим
средствам,
может
неблагоприятно
влиять на
плод, поэтому
его
применение в
период
беременности
противопоказано.

Женщинам
репродуктивного
возраста и
мужчинам в
период
применения препарата
и в течение
3 месяцев
после прекращения
применения
необходимо
пользоваться
эффективным
противозачаточным
средством.

Неизвестно,
проникает ли
тегафур в
грудное
молоко. Если
терапия
тегафуром
действительно
необходима
для матери,
кормление
ребёнка грудью
должно быть
прекращено.

Способность
влиять на
скорость
реакции при
управлении
автотранспортом
или другими
механизмами.

Если при
применении
тегафура
возникают сонливость
или
головокружение,
следует воздержаться
от
управления
транспортным
средством и работы
с
механизмами.

Способ
применения и
дозы.

Капсулы
применять
внутрь за
1 час до или
после еды.
Дозу
подбирать
индивидуально
в зависимости
от
переносимости
препарата пациентом.

Монотерапия
тегафуром

При пероральном
применении
суточная
доза
тегафура составляет
20–30 мг/кг
массы тела
(1,2–1,6 г или 3–4 капсулы),
но ее можно
увеличить до
2 г (5 капсул);
дозу
поделить на
2 приема и
принимать ежедневно
каждые
12 часов или
2–4 раза в
сутки. Курсовая
доза при
приеме внутрь
составляет
30–40 г.
Продолжительность
лечебного
курса обычно
составляет
28 дней, интервал
между
курсами –
7 дней.

Пациентам
пожилого
возраста,
пациентам с печеночной
и/или
почечной
недостаточностью, в
случае
длительной
терапии, а
также на поздних
стадиях
заболевания
дозу тегафура необходимо
уменьшить.

В
схемах
комбинированной
химиотерапии
и как
дополнение
при лучевой
терапии тегафур
применять в
дозе, которая
равна или
меньше дозы,
применяемой
в
монотерапии.

При
химиолучевой
терапии рака
шейки матки применять
800–1200 мг
тегафура 2
раза в день. В
зависимости
от
индивидуальной
переносимости
химиолучевой
терапии
суточную
дозу тегафура
увеличивать
на
протяжении
курса лечения
с 800 до 1200 мг за
2 приема (12–20
мг/кг тегафура
в сутки при
средней
массе пациента
60 кг). Точную
дозу
тегафура при
радиомодификации
устанавливает
врач в
зависимости
от массы тела
и
сопутствующих
заболеваний
пациента.

Дети.

Безопасность
применения
тегафура
детям и
подросткам
не доказана,
поэтому его
применение
противопоказано.

Передозировка.

Симптомы:
усиление
токсических
явлений со
стороны желудочно-кишечного
тракта (ЖКТ),
центральной
нервной
системы и
угнетение
гемопоэза (лейкопения,
анемия).

Лечение:
контроль
функции
кроветворения
в течение не
менее 4
недель, при
необходимости
проводить
симптоматическую
терапию.

Специфический
антидот
неизвестен.

Следует
также
учитывать
нарушение
деятельности
некоторых
ферментных
систем, которые
принимают
участие в
метаболизме
тегафура,
вследствие
чего в
организме
накапливаются
активные
метаболиты тегафура,
что приводит
к увеличению
токсических
эффектов
лекарственного
средства.

В
следующих
курсах
терапии
тегафур хуже
метаболизируется,
о чем
свидетельствует
выведение из
организма
значительного
количества
тегафура в
неизмененном
виде. К тому
же опухоль
становится
более
резистентной
к тегафуру.

Побочные
реакции.

Побочные
действия
классифицированы
по системам
органов и
частоте:
очень часто (>
1/10), часто      (> 1/100
до < 1/10), нечасто
(> 1/1000 до < 1/100), редко
(> 1/10000 до < 1/1000), очень
редко (> 1/10000), в
том числе
отдельные
случаи.

Инфекции
и инвазии

Редко:
симптомы
лейкоэнцефалита.

Со
стороны
крови и
лимфатической
системы

Очень
часто:
угнетение
кроветворения,
анемия,
тромбоцитопения,
лейкопения.

Редко:
фебрильная
нейтропения.

Со
стороны
иммунной
системы

Часто:
реакции
повышенной
чувствительности.

Фторафур®
при
применении в
дозах
терапевтического
курса
оказывает
небольшое
иммунодепрессивное
действие на
общую
реактивность
организма, на
показатели
неспецифического
клеточного и
гуморального
иммунитета.

Со
стороны
метаболизма
и питания

Часто:
дегидратация
организма.

Со
стороны
нервной
системы

Часто:
головокружение,
сонливость,
потеря обоняния,
изменения
вкуса.

В случае
применения
препарата
внутрь констатирована
меньшая
токсичность
и более слабая
интенсивность
побочных
действий, особенно
нежелательных
симптомов со
стороны ЦНС
по сравнению
с
внутривенным
применением.

Со
стороны
сердечной
деятельности

Очень
редко:
стенокардия,
также
стенокардия
покоя.

Со
стороны
органов
дыхания,
грудной
клетки и
средостения

Редко:
интерстициальная
пневмония.

Со
стороны
желудочно-кишечного
тракта

Очень
часто:
тошнота,
рвота,
анорексия,
диарея,
кишечные
колики,
особенно в
начале терапии.

Если
токсическое
действие
препарата
усиливается,
необходимо
либо
корректировать
суточную
дозу
Фторафура®,
либо
прекратить
его
применение.

Часто:
стоматит.

Особенно
тяжёлыми
побочными
действиями являются
стоматит и
диарея,
которые
обычно
развиваются
на конечном
этапе
терапии, когда
достигается
общая доза
Фторафура®
50 г и больше.

Редко: в
особенно
тяжёлых
случаях
развивается
язвенный
эзофагофарингит,
дуоденит или
язва
двенадцатиперстной
кишки.

Очень
редко: острый
панкреатит.

Со
стороны
печени и
желчевыводящих
путей

Часто:
нарушения
функции
печени.

Редко:
острый
гепатит.

Со
стороны кожи
и подкожной
ткани

Часто:
дерматит с
зудящимися
макулопапулёзными
высыпаниями,
выпадение
волос, повреждение
ногтей, сухая
кожа.

Со
стороны
почек и
мочевыводящих
путей

Редко:
нарушения
функции
почек.

В случае
нарушений
функции
почек в
организме
могут накапливаться
метаболиты
тегафура,
которые
иногда
вызывают
увеличение
токсического
действия
препарата.

Лабораторные
исследования

Часто:
повышение
уровня
аланинаминотрасферазы
(АлАТ) и
аспартатаминотрансферазы
(АсАТ).

Фторафуру®
не
свойственна
кумуляция
токсического
действия.

Срок
годности. 4 года.

Не
применять
после
окончания
срока годности.

Условия
хранения.

Хранить
в
оригинальной
упаковке для
защиты от
действия
света.

Хранить
при
температуре
не выше 25 °С.

Хранить
в
недоступном
для детей
месте.

Упаковка.

По
100 капсул
в контейнере;
по
1 контейнеру
в коробке из
картона.

Категория
отпуска.

По
рецепту.

Производитель.

АО
«Гриндекс»,
Латвия.

Местонахождение
производителя
и его адрес
места
осуществления
деятельности.

Ул.
Крустпилс, 53,
Рига, LV-1057, Латвия.

Тел./факс:
+371 67083205 /  +371 67083505

Электронная
почта: [email-masked]

Заявитель.

АО
«Гриндекс».

Местонахождение
заявителя.

Ул.
Крустпилс, 53,
Рига, LV-1057,
Латвия.

Дата
последнего
пересмотра.