ІНСТРУКЦІЯ

для медичного
застосування лікарського засобу

НЕБІАР®
ПЛЮС

(NEBIAR PLUS)

Склад:

діюча речовина:
небіволол, гідрохлортіазид;

1 таблетка містить: небівололу (у формі небівололу
гідрохлориду) — 5 мг; гідрохлортіазиду — 12,5 мг;

допоміжні
речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль кукурудзяний; кислота лимонна, моногідрат;
гіпромелоза (Е 15); полісорбат 80; целюлоза мікрокристалічна (РН 102); кремнію
діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат;

cуміш для
покриття: Opadry® White 03A580004 (містить гіпромелозу (Е 464),
титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколю (макроголу) стеарат; целюлозу
мікрокристалічну [Е 460(i)]).

Лікарська
форма. Таблетки,
вкриті плівковою оболонкою.

Основні
фізико-хімічні властивості:
таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого чи майже білого кольору, круглої
форми, з двоопуклою поверхнею, з логотипом «515» з одного боку і рискою — з
другого.

Фармакотерапевтична група. Селективні блокатори бета-адренорецепторів із тіазидними
діуретиками.

Код АТХ C07B B12.

Фармакологічні
властивості.

Фармакодинаміка.

Небіар® Плюс 5/12,5 є комбінацією
небівололу, селективного антагоніста бета-рецепторів, та гідрохлортіазиду,
тіазидного діуретика. Комбінація цих інгредієнтів має адитивний
антигіпертензивний ефект та знижує кров’яний тиск більшою мірою, ніж окремі
компоненти.

Небіволол являє собою рацемат, який складається з
двох енантіомерів: SRRR-небівололу (D‑небіволол) та RSSS-небівололу
(L-небіволол). Він поєднує дві фармакологічні властивості:

–
завдяки
D-енантіомеру небіволол є конкурентним і селективним блокатором β1‑адренорецепторів;

–
завдяки
L-енантіомеру він має м’які вазодилаторні властивості внаслідок метаболічної
взаємодії з L-аргініном/ оксидом азоту (NO).

При одноразовому і повторному застосуванні
небівололу знижується частота серцевих скорочень у стані спокою і при
навантаженні як у пацієнтів з нормальним артеріальним тиском, так і в пацієнтів
з артеріальною гіпертензію. Антигіпертензивний ефект при довготривалому
лікуванні зберігається.

У терапевтичних дозах α-адренергічний антагонізм
не спостерігається. Протягом короткочасного та тривалого лікування небівололом
у хворих з артеріальною гіпертензією знижується системний судинний опір.
Незважаючи на зниження частоти серцевих скорочень, зменшення серцевого викиду в
стані спокою та при навантаженні обмежене через збільшення ударного об’єму.
Клінічне значення цієї гемодинамічної різниці порівняно з іншими блокаторами β-адренорецепторів ще недостатньо вивчене.

У хворих із артеріальною
гіпертензією небіволол підвищує реакцію судин на ацетилхолін, опосередковану
монооксидом азоту; у пацієнтів із дисфункцією ендотелію ця реакція знижена.

В експериментах іn
vitro та in vivo на тваринах
показано, що небівололу не притаманна симпатоміметична активність.

В експериментах іn
vitro та in vivo на тваринах
показано, що при фармакологічних дозах небіволол не має
мембраностабілізувальної активності.

У здорових добровольців небіволол не виявляє
суттєвого впливу на здатність переносити максимальні фізичні навантаження або
на витривалість.

Доступні доклінічні та клінічні дані щодо хворих на
гіпертонію не свідчать про негативний вплив небівололу на еректильну функцію.

Гідрохлортіазид є тіазидним
діуретиком. Тіазиди впливають на ниркові тубулярні механізми реабсорбції
електролітів, безпосередньо підвищуючи виведення натрію та хлориду у приблизно
рівних кількостях. Діуретична дія гідрохлортіазиду зменшує об’єм плазми,
підвищує активність реніну плазми і секрецію альдостерону з подальшим
зростанням втрат калію та бікарбонату з сечею і зниженням рівня калію у сироватці.
При застосуванні гідрохлортіазиду діурез настає приблизно через 2 години, а пік
ефекту досягається приблизно через 4 години після прийому препарату, тоді як
дія триває протягом 6–12 годин.

Фармакокінетика.

Сумісне введення небівололу та гідрохлортіазиду не
впливає на біодоступність кожної з активних субстанцій. Комбінована таблетка
біоеквівалентна сумісному застосуванню окремих компонентів.

Небіволол

Всмоктування. Після
перорального прийому відбувається швидке всмоктування обох енантіомерів небівололу.
Наявність їжі у шлунково-кишковому тракті не впливає на всмоктування небівололу
при пероральному застосуванні.

Біодоступність перорально введеного небівололу
становить у середньому 12 % у пацієнтів зі швидким метаболізмом та є майже
повною у пацієнтів з повільним метаболізмом. У рівноважному стані та при
однаковому рівні доз пікова концентрація у плазмі незміненого небівололу
приблизно у 23 рази вища у пацієнтів із повільним метаболізмом, ніж у пацієнтів
зі швидким метаболізмом. Виходячи з різниці швидкості метаболізації, дозування
препарату потрібно призначати залежно від індивідуальних потреб пацієнта;
пацієнти з повільною метаболізацією потребують нижчих доз.

Концентрація у плазмі, яка становить від 1 до 30 мг
небівололу, пропорційна дозі. Вік людини на фармакокінетику небівололу не
впливає.

Розподіл. У плазмі обидва
енантіомери небівололу зв’язуються переважно з альбуміном. Зв’язування з білком
становить 98,1% для SRRR-небівололу та 97,9% для RSSS-небівололу.

Біотрансформація.
Небіволол метаболізується значною мірою, частково — до активних
гідроксиметаболітів. Небіволол метаболізується шляхом аліциклічного та
ароматичного гідроксилювання, N-деалкілування та глюкуронідації; крім того,
утворюються глюкуроніди гідроксиметаболітів. Метаболізм небівололу шляхом
ароматичного гідроксилювання залежить від
генетичного окислювального
поліморфізму CYP2D6.

Виведення. У пацієнтів зі
швидким метаболізмом період напіввиведення енантіомерів небівололу становить
приблизно 10 годин. У  пацієнтів із
повільним метаболізмом він у 3–5 разів триваліший. У  пацієнтів зі швидким метаболізмом рівні у
плазмі RSSS-енантіомера дещо вищі, ніж для SRRR-енантіомера. У пацієнтів із
повільним метаболізмом ця різниця збільшується. У пацієнтів зі швидким
метаболізмом період напіввиведення гідроксиметаболітів обох енантіомерів
становить у середньому 24 години, а у пацієнтів із повільним метаболізмом —
пролонгується майже вдвічі.

Рівноважні рівні небівололу у плазмі у пацієнтів зі
швидким метаболізмом досягаються через 24 години, гідроксиметаболітів — через
декілька днів.

Через тиждень після введення 38 % дози
виводиться із сечею, 48 % — з калом. Виведення незміненого небівололу із
сечею становить менше 0,5 % від дози.

Гідрохлортіазид

Всмоктування.

Гідрохлортіазид добре всмоктується після
перорального введення (від 65 дo 75 %). Концентрації у плазмі лінійно
залежать від введеної дози. Всмоктування гідрохлортіазиду залежить від часу
проходження через кишечник: зростає, коли час кишкового транзиту повільний,
наприклад при застосуванні з їжею. При відстеженні рівня в плазмі протягом не
менше ніж 24 годин період напіввиведення з плазми варіював від 5,6 до 14,8
години, а пікові концентрації в плазмі досягалися протягом 1–5 годин після
прийому препарату.

Розподіл.

Гідрохлортіазид
зв’язується з білком у плазмі на 68 %, та його дійсний об’єм
розподілу становить 0,83–1,14 л/кг. Гідрохлортіазид проходить крізь плаценту,
але не крізь гематоенцефалічний бар’єр.

Біотрансформація.

Метаболізм гідрохлортіазиду дуже низький. Практично
весь гідрохлортіазид виводиться із сечею у незміненому стані.

Виведення.

Гідрохлортіазид виводиться переважно нирками. Через
3–6 годин після перорального застосування більше 95 % гідрохлортіазиду
виявляється у сечі у незміненому стані. У пацієнтів із нирковою недостатністю
концентрація гідрохлортіазиду підвищена, а період напіввиведення подовжується.

Клінічні
характеристики.

Показання.

Лікування есенціальної гіпертензії.

Протипоказання.

–
Підвищена чутливість до діючих
речовин або до інших компонентів лікарського засобу;

–
підвищена чутливість до інших
субстанцій – похідних сульфонаміду (оскільки гідрохлортіазид є похідною
речовиною сульфонаміду);

–
печінкова недостатність або
порушення функції печінки;

–
анурія, тяжка ниркова
недостатність (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв);

–
гостра серцева недостатність,
кардіогенний шок або епізоди декомпенсації серцевої недостатності, що вимагають
внутрішньовенного введення діючих речовин із позитивним інотропним ефектом;

–
синдром слабкості синусового
вузла, у тому числі синоатріальна блокада;

–
атріовентрикулярна блокада
другого та третього ступеня (без імплантованого водія ритму);

–
брадикардія (до початку лікування
частота серцевих скорочень менше 60 уд/хв);

–
артеріальна гіпотензія
(систолічний артеріальний тиск менше 90 мм рт. ст.);

–
тяжкі порушення периферичного
кровообігу;

–
бронхоспазм та бронхіальна астма
в анамнезі;

–
нелікована феохромоцитома;

–
метаболічний ацидоз;

–
резистентна гіпокаліємія,
гіперкальціємія, гіпонатріємія та симптоматична гіперурикемія.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами
та інші види взаємодій.

Фармакодинамічні взаємодії

Небіволол

Нижчезазначені взаємодії стосуються у цілому
антагоністів бета-адренергічних рецепторів.

Комбінації, що не рекомендуються

Антиаритмічні препарати I класу
(гуїнідин, гідрогуїнідин, сибензолін, флекаїнідин, дизопірамід, лідокаїн,
мексилетин, пропафенон). Може
підсилюватись вплив на час атріовентрикулярної провідності та зростати
негативний інотропний ефект.

Блокатори
кальцієвих каналів типу верапамілу/дилтіазему. Негативний
вплив на скоротність та атріовентрикулярну провідність. Внутрішньовенне
введення верапамілу пацієнтам, що лікуються β-блокаторами, може призводити
до тяжкої гіпотензії та атріовентрикулярної блокади.

Антигіпертензивні
засоби центральної дії (клонідин, гуанфацин, моксонідин, метилдопа,
рилменідин). Одночасне застосування антигіпертензивних засобів центральної дії може
погіршити серцеву недостатність через зниження центрального симпатичного тонусу
(зменшення частоти серцевих скорочень та серцевого викиду, вазодилатація). Раптова
відміна, особливо перед припиненням застосування бета-блокаторів, підвищує
ризик «рикошетної» гіпертензії.

Комбінації, які слід
застосовувати з обережністю

Антиаритмічні
препарати III класу (аміодарон). Може потенціюватись вплив на
час атріовентрикулярної провідності.

Aнестетики —
летючі галогени. Одночасне застосування бета-блокаторів та
анестетиків може послабляти рефлекторну тахікардію та підвищувати ризик
артеріальної гіпотензії. Слід уникати раптової відміни лікування
бета-блокаторами. Необхідно поінформувати анестезіолога, якщо пацієнт
отримує  Небіар® Плюс.

Інсулін та
пероральні антидіабетичні препарати. Хоча небіволол не впливає на
рівень глюкози, одночасне застосування може маскувати певні симптоми
гіпоглікемії (часте серцебиття, тахікардія).

Взаємодії, які
слід враховувати

Глікозиди
дигіталісу. Одночасне застосування може збільшувати час атріовентрикулярної
провідності. В клінічних випробуваннях небівололу не встановлено жодних проявів
взаємодії. Небіволол не впливає на кінетику дигоксину.

Антагоністи
кальцію дигідропіридинового типу (амлодипін, фелодипін, лацидипін, ніфедипін,
нікардипін, німодипін, нітрендипін). Одночасне застосування
підвищує ризик артеріальної гіпотензії; не можна виключити ризик подальшого
погіршення насосної функції шлуночків у пацієнтів  із серцевою недостатністю.

Антипсихотичні
засоби, антидепресанти (трициклічні агенти, барбітурати та фенотіазини). Одночасне
застосування може підвищувати гіпотензивний ефект бета-блокаторів (адитивний
ефект).

Нестероїдні
протизапальні засоби (НПЗЗ). Не впливають на антигіпертензивну
дію небівололу.

Симпатоміметичні
агенти. Одночасне застосування може протидіяти ефекту бета-блокаторів.
Бета-адренергічні агенти можуть призводити до нерезистентної
альфа-адренергічної активності симпатоміметичних агентів як із альфа-, так і з
бета-адренергічними ефектами (ризик артеріальної гіпертензії, серйозної
брадикардії та серцевої блокади).

Гідрохлортіазид

Одночасне
застосування не рекомендується

Літій. Тіазиди зменшують ренальний кліренс літію, таким
чином, при одночасному застосуванні з гідрохлортіазидом ризик токсичності літію
зростає. Тому застосування лікарського засобу Небіар® Плюс у комбінації
з літієм не рекомендується. Якщо ж застосування такої комбінації визнано
необхідним, рекомендується ретельний моніторинг рівня літію у сироватці.

Медичні
препарати, що впливають на рівень калію. Властивий
гідрохлортіазиду ефект зниження вмісту калію може посилитись при сумісному
застосуванні інших медичних лікарських засобів, з якими пов’язана втрата калію
та гіпокаліємія (наприклад інші калійуретичні діуретики, проносні засоби,
кортикостероїди, адренокортикотропний гормон (AКТГ), амфотерицин,
карбеноксолон, пеніцилін G натрію або похідні саліцилової кислоти). Тому таке
сумісне застосування не рекомендується.

Сумісне
застосування потребує обережності

Нестероїдні
протизапальні засоби (НПЗЗ).  НПЗЗ (наприклад
ацетилсаліцилова кислота (> 3 г/день), інгібітори ЦОГ-2 та
неселективні НПЗЗ) можуть знижувати антигіпертензивний ефект тіазидних
діуретиків.

Cолі кальцію. Tіазидні
діуретики можуть підвищувати рівні кальцію сироватки через зниження
екскреції.  Якщо необхідно призначити
кальцієві добавки, слід контролювати рівень кальцію у сироватці та коригувати
його відповідним чином.

Глікозиди дигіталісу. Гіпокаліємія або гіпомагніємія,
обумовлені тіазидами, можуть сприяти появі серцевої аритмії,  викликаної дигіталісом.

Meдичні препарати, на які впливають зміни вмісту калію у сироватці крові. Рекомендується
моніторинг сироваткового калію та ЕКГ, коли Небіар® Плюс 5/12,5
застосовують із мeдичними препаратами, на які впливають зміни вмісту калію у
сироватці крові (наприклад глікозиди дигіталісу та антиаритмічні препарати), та
із медичними препаратами, що викликають torsades
de pointes (шлуночкова тахікардія) (включно із деякими антиаритмічними
препаратами), оскільки гіпокаліємія є фактором
ризику розвитку torsades de
pointes (шлуночкова тахікардія):

–
антиаритмічні препарати Ia класу
(наприклад гуїнідин, гідрогуїнідин, дизопірамід);

–
антиаритмічні препарати III класу
(наприклад аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід);

–
деякі антипсихотичні агенти
(наприклад тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин,
ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульприд, тіаприд, пімоїд, галоперидол,
дроперидол);

–
інші, наприклад: бепридил,
цизаприд, дифеманіл, еритроміцин внутрішньовенно, галофантрин, мізоластин, пентамідин, спарфлоксацин, терфенадин, вінкамін
внутрішньовенно.

Недеполяризувальні релаксанти скелетних м’язів (наприклад тубокурарин). Гідрохлортіазид
може потенціювати ефект недеполяризувальних релаксантів скелетних м’язів.

Антидіабетичні медичні препарати (пероральні препарати та інсулін). Лікування
тіазидом може впливати на толерантність до глюкози. Може бути потрібна корекція
дозування антидіабетичного препарату.

Meтформін. Mетформін слід застосовувати із обережністю через
ризик лактоацидозу у зв’язку з можливим ураженням нирок, пов’язаним із
застосуванням гідрохлортіазиду.

Бета-блокатори та діазоксид. Тіазиди можуть підсилювати
гіперглікемічний ефект бета-блокаторів, відмінних від небівололу та діазоксиду.

Пресорні аміни (наприклад норадреналін). Ефект пресорних
амінів може знижуватись.

Лікарські засоби, що застосовуються для лікування подагри (пробенецид,
сульфінпіразон, алопуринол). Може бути необхідна корекція доз
медичних препаратів, що зменшують рівень сечової кислоти, оскільки
гідрохлортіазид може підвищувати рівень сечової кислоти у сироватці крові. Може
потребуватися підвищення дози пробенециду або сульфінпіразону. Сумісне застосування тіазиду може посилювати реакції
підвищеної чутливості до алопуринолу.

Aмантадин. Тіазиди підвищують ризик побічних ефектів, що
викликані амантадином.

Саліцилати. У разі застосування високих доз саліцилатів гідрохлортіазид може підсилювати їх
токсичний вплив на центральну нервову систему.

Циклоспорин. Сумісне лікування із циклоспорином підвищує ризик
гіперурикемії та ускладнень типу подагри.

Йодовмісні контрастні речовини. У разі дегідратації, викликаної
діуретиком, існує підвищений ризик гострої ниркової недостатності, особливо при
високих дозах препаратів йоду. Перед застосуванням необхідно провести
регідратацію пацієнта.

Потенційні взаємодії, що
обумовлені як небівололом, так і гідрохлортіазидом

Інші
антигіпертензивні препарати. При сумісному застосуванні з
іншими антигіпертензивними препаратами можуть виникати адитивні гіпотензивні
ефекти або потенціювання їх дії.

Aнтипсихотичні засоби, трициклічні антидепресанти, барбітурати, наркотичні
препарати та алкоголь. Сумісне застосування препарату
Небіар® Плюс 5/12,5 із цими лікарськими засобами може підсилювати
гіпотензивний ефект та/або призводити до постуральної гіпотензії.

Фармакокінетичні взаємодії.

Небіволол

Оскільки до метаболізму небівололу залучений
ізофермент CYP2D6, сумісне застосування з субстанціями, що інгібують цей фермент,
зокрема з пароксетином, флуоксетином, тіоридазином та хінідином, може
призводити до підвищення рівнів небівололу в плазмі при підвищеному ризику
надмірної брадикардії та побічних ефектів.

Одночасне застосування циметидину підвищує рівні
небівололу в плазмі без зміни клінічного ефекту. Сумісне застосування
ранітидину не впливає на фармакокінетику небівололу. Якщо Небіар®
Плюс 5/12,5 приймають із їжею, а антацид — між прийомами їжі, можна призначати
обидва препарати.

Комбінування небівололу з нікардипіном дещо
підвищує рівні обох препаратів у плазмі без зміни клінічного ефекту. Сумісне
застосування алкоголю, фуросеміду або гідрохлортіазиду не впливає на
фармакокінетику небівололу. Небіволол не впливає на фармакокінетику та
фармакодинаміку варфарину.

Гідрохлортіазид

Всмоктування гідрохлортіазиду порушується у
присутності аніонних іонообмінних смол (наприклад смоли холестираміну та
колестиполу).

Цитотоксичні агенти. При сумісному застосуванні
гідрохлортіазиду та цитотоксичних агентів (наприклад циклофосфаміду,
фторурацилу, метотрексату) слід очікувати підвищення токсичності щодо
кісткового мозку (зокрема розвитку гранулоцитопенії).

Особливості застосування.

Небіволол

Нижченаведені
застереження стосуються у цілому бета-адреноблокаторів.

Анестезія. Продовження бета-блокади знижує
ризик аритмії при вступному наркозі та інтубації. Якщо при підготовці до
операції бета-блокаду припиняють, застосування бета-адреноблокатора  слід відмінити щонайменше за 24 години до цього.

Слід
дотримуватись обережності при застосуванні деяких анестетиків, що викликають
депресію міокарда.

Пацієнта можна
захистити від вагусних реакцій шляхом внутрішньовенного введення атропіну.

Cерцево-судинні порушення. В цілому бета-адреноблокатори не
слід застосовувати  пацієнтам із нелікованою
застійною серцевою недостатністю, якщо тільки їхній стан не було стабілізовано.

Пацієнтам із
серцевою ішемією лікування бета-адреноблокаторами слід припиняти поступово,
тобто протягом 1–2 тижнів. За необхідності одночасно потрібно розпочати замісну
терапію, щоб запобігти загостренню стенокардії.

Антагоністи
бета-адренергічних рецепторів можуть викликати брадикардію — якщо частота
пульсу падає нижче 50–55 уд/хв у спокої та/або у пацієнта присутні симптоми, що
вказують на брадикардію, доз слід зменшити.

Антагоністи
бета-адренергічних рецепторів необхідно застосовувати з обережністю:

–
пацієнтам із порушеннями
периферичного кровообігу (хвороба Рейно або синдром переміжної
кульгавості),  оскільки може виникати
загострення цих порушень;

–
пацієнтам із атріовентрикулярною
(АВ) блокадою першого ступеня — через негативний вплив бета-блокаторів на час
AВ-провідності;

–
пацієнтам зі стенокардією
Принцметала — через спазм коронарних артерій, який зумовлений активізацію
альфа-рецепторів на фоні блокади бета-рецепторів: бета-адреноблокатори можуть
підвищувати кількість і тривалість нападів стенокардії.

У цілому не
рекомендується комбінація небівололу із блокаторами кальцієвих каналів типу
верапамілу та дилтіазему із антиаритмічними препаратами І класу та з
антигіпертензивними засобами центральної дії.

Mетаболічні/ендокринні порушення. Небіволол не впливає на рівні
глюкози у діабетиків. Однак під час лікування необхідна обережність, оскільки
небіволол може маскувати симптоми гіпоглікемії (тахікардія, часте серцебиття).

Бета-адренергічні
блокатори можуть маскувати симптоми тахікардії при гіпертиреоїдизмі. Раптова
відміна препарату може підсилювати симптоми.

Респіраторні порушення. Пацієнтам із хронічними
обструктивними легеневими порушеннями антагоністи бета-адренергічних рецепторів
слід призначати з обережністю, оскільки обструкція дихальних шляхів може
загостритись.

Інші. Пацієнти із псоріазом в анамнезі
повинні застосовувати антагоністи бета-адренергічних рецепторів тільки після
ретельної оцінки доцільності.

Антагоністи
бета-адренергічних рецепторів  можуть
підсилювати чутливість до алергенів та серйозність анафілактичних реакцій.

Гідрохлортіазид

Ниркові порушення. Максимального ефекту від
застосування тіазидних діуретиків можна очікувати лише за відсутності порушень
функції нирок. У пацієнтів із нирковою дисфункцією тіазиди можуть підсилювати
азотемію. У пацієнтів із порушеннями функції нирок можуть розвинутись
кумулятивні ефекти активної субстанції. За очевидного прогресування порушень
функції нирок, що проявляться у зростанні небілкового азоту, необхідна ретельна
переоцінка терапії щодо відміни діуретика.

Meтаболічні та ендокринні ефекти.
Tерапія
тіазидами може порушувати толерантність до глюкози. Може бути потрібне
регулювання дози інсуліну або пероральних гіпоглікемічних препаратів. Протягом
терапії тіазидом може проявитись латентний цукровий діабет.

Із
застосуванням терапії тіазидними діуретиками пов’язане підвищення рівнів
холестерину та тригліцеридів. Терапія тіазидами у деяких пацієнтів може
посилювати гіперурикемію та/або подагру.

Порушення балансу електролітів. У будь-якого пацієнта, що
отримує терапію діуретиками, слід із відповідною періодичністю визначати рівень
електролітів у сироватці крові.

Тіазиди,
включно із гідрохлортіазидом, можуть викликати порушення балансу рідини або
електролітів (гіпокаліємія, гіпонатріємія та гіпохлоремічний алкалоз). Ознаками
порушення балансу рідини або електролітів є сухість у роті, спрага, слабкість,
летаргія, запаморочення, збудження, біль або судоми м’язів, м’язова втома, артеріальна
гіпотензія, олігурія, тахікардія та шлунково-кишкові порушення, такі як нудота
або блювання.

Ризик
гіпокаліємії найвищий у пацієнтів із цирозом печінки, у пацієнтів зі швидким
діурезом, у разі неадекватного перорального надходження електролітів та у
пацієнтів, що отримують одночасну терапію кортикостероїдами або AКТГ. Особливо
високий ризик гіпокаліємії існує у пацієнтів із синдромом пролонгації QT,
уродженим або ятрогенним. Гіпокаліємія підвищує кардіотоксичність глікозидів
дигіталісу та ризик серцевої аритмії. Для пацієнтів із ризиком гіпокаліємії
показаний частіший контроль рівня калію у плазмі крові, починаючи через тиждень
після початку терапії.

За спекотної
погоди у пацієнтів, схильних до набряків, може виникати слабка гіпонатріємія.
Дефіцит хлору зазвичай є слабким і не потребує лікування.

Тіазиди можуть
зменшувати виведення кальцію із сечею та можуть викликати періодичне слабке
підвищення рівня кальцію у сироватці крові за відсутності встановлених порушень
метаболізму кальцію. Значна гіперкальціємія може бути проявом прихованого
гіперпаратиреоїдизму. Перед проведенням аналізу паратиреоїдної функції
застосування тіазидів слід припинити.

Показано, що
тіазиди підвищують виведення магнію із сечею, що може призвести до
гіпомагніємії.

Червоний вовчак. Повідомлялось, що при
застосуванні тіазидів відбувається загострення або активація системного
червоного вовчака.

Aнтидопінговий тест. Гідрохлортіазид, що міститься у
цьому лікарському засобі, може спричиняти позитивний результат антидопінгового
тесту.

Інше. У пацієнтів із алергією або
бронхіальною астмою в анамнезі чи без таких можуть виникати реакції чутливості.

Зрідка при
застосуванні тіазидних діуретиків повідомляли про реакції фоточутливості. Якщо
при лікуванні виникають реакції фоточутливості, рекомендується припинити
терапію. Якщо визнано необхідним поновити лікування, рекомендується захищати
відповідні поверхні від сонячного або штучного УФ-випромінювання.

Гостра закритокутова глаукома. Гідрохлортіазид, що є
сульфонамідом, пов’язували з реакцією ідіосинкразії, що призводила до гострої
перехідної міопії та гострої закритокутової глаукоми. Симптоми включають у себе гостре зниження гостроти зору або появу болю в
очах. Вони виникають зазвичай протягом проміжку часу від декількох годин до
одного тижня після початку лікування. Нелікована гостра закритокутова глаукома
може призвести до стійкої втрати зору.

Насамперед
потрібно якомога швидше відмінити гідрохлортіазид. Якщо внутрішньоочний тиск не контролюється, може бути необхідним негайне терапевтичне або хірургічне лікування. Фактором ризику розвитку
закритокутової глаукоми також є наявність в анамнезі алергії до сульфаніламідів або пеніцилінів.

Йод, зв’язаний з білком. Тіазиди можуть зменшувати рівень
зв’язаного з білком йоду без ознак порушення з боку щитоподібної залози.

Немеланомний рак шкіри.

Результати
фармакоепідеміологічних досліджень показали супутній дозозалежний зв’язок між
застосуванням гідрохлортіазиду та виникненням базальноклітинної карциноми і
плоскоклітинної карциноми. Фотосенсибілізувальна дія гідрохлортіазиду може бути
причиною розвитку таких патологій. Пацієнтів, які приймають гідрохлортіазид
окремо або в комбінації з іншими лікарськими засобами, слід проінформувати щодо
ризику виникнення немеланомного раку шкіри та рекомендувати їм регулярно
перевіряти шкіру на предмет нових вогнищ ураження, а також змін в уже наявних,
та повідомляти про будь-які підозрілі ураження шкіри.

Підозрілі
ураження шкіри підлягають гістологічному дослідженню за допомогою біопсії.

Пацієнтам слід
рекомендувати обмежити перебування під сонячними променями та УФ‑променями
та використовувати належний захист у разі перебування під сонячними променями
та УФ-променями з метою мінімізації ризику раку шкіри.

Доцільність
застосування гідрохлортіазиду також слід ретельно переглянути для пацієнтів,
які мають рак шкіри в анамнезі (див. розділ «Побічні реакції»).

Допоміжні
речовини. Небіар® Плюс містить лактози
моногідрат. Цей лікарський засіб не слід приймати пацієнтам, які мають досить
рідкісну спадкову непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або
порушення абсорбції глюкози-галактози.

Застосування у
період вагітності або годування груддю.

Застосування
при вагітності

Відсутні
достатні дані щодо застосування препарату Небіар® Плюс 5/12,5
вагітними жінками. Дослідження на тваринах двох окремих компонентів недостатні
для встановлення впливу комбінації небівололу та гідрохлортіазиду на
репродуктивну функцію.

Небіволол

Для виявлення потенційної небезпеки небівололу даних про його застосування
вагітними жінками недостатньо. Однак передбачається, що небіволол може
негативно впливати на вагітність та плід/новонародженого. В цілому
бета-блокатори зменшують плацентарну перфузію, з чим пов’язані затримка
зростання, внутрішньоутробна смерть, викидень або передчасні пологи. У плода/новонародженого
можуть виникати побічні ефекти (наприклад гіпоглікемія та брадикардія). Якщо
лікування бета-блокаторами необхідне, бажано застосовувати β1-селективні блокатори адренорецепторів.

Небіволол не слід застосовувати вагітним без нагальної потреби. Якщо
лікування небівололом визнано необхідним, слід контролювати
матково-плацентарний кровотік та зростання плода. У разі загрозливих впливів на
перебіг вагітності або плід необхідно застосовувати альтернативне лікування.
Слід проводити ретельний моніторинг стану новонародженого. Симптоми
гіпоглікемії та брадикардії в цілому слід очікувати у перші 3 дні.

Гідрохлортіазид

Досвід
застосування гідрохлортіазиду вагітним обмежений, особливо щодо застосування в
першому триместрі. Дослідження на тваринах є недостатніми.

Гідрохлортіазид
проходить крізь плаценту. Виходячи із механізму фармакологічної дії, його
застосування у другому та третьому триместрах може погіршувати фето-плацентарну
перфузію та викликати у плода та немовляти такі ефекти, як жовтяниця, порушення
балансу електролітів та тромбоцитопенія.

Гідрохлортіазид
не слід застосовувати при гестаційному набряку, гестаційній гіпертензії або
пізньому токсикозі вагітної через ризик зменшення об’єму плазми та плацентарної
гіпоперфузії без корисного впливу на перебіг хвороби.

Гідрохлортіазид
не слід застосовувати при есенціальній гіпертензії у вагітних, за винятком
рідкісних ситуацій, коли не можна застосовувати інше лікування.

Застосування
при лактації

Невідомо, чи
потрапляє небіволол у грудне молоко людини. Дослідження у тварин показали, що
небіволол виділяється у грудне молоко.  Більшість бета-блокаторів, особливо ліпофільні
сполуки типу небівололу, проникають у грудне молоко, хоча і різною мірою.

Гідрохлортіазид потрапляє у
грудне молоко людини у невеликих кількостях. Великі дози тіазидів, що
викликають інтенсивний діурез, можуть пригнічувати вироблення молока.

Застосовувати
лікарський засіб Небіар® Плюс 5/12,5 в період годування груддю не
рекомендовано.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або
іншими механізмами.

Дослідження
впливу на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими технічними
засобами не проводились. Однак при керуванні автотранспортом та роботі з
технічними засобами слід взяти до уваги, що при антигіпертензивній терапії
можуть іноді виникати запаморочення та втомленість.

Спосіб застосування та дози.

Небіар® Плюс 5/12,5 призначений для
пацієнтів, у яких артеріальний тиск адекватно контролюється сумісним
застосуванням 5 мг небівололу та 12,5 мг гідрохлортіазиду.

Слід приймати 1 таблетку (5 мг/ 12,5 мг) на
добу, бажано — в один і той самий час. Препарат
можна приймати під час їди.

Хворі з
нирковою недостатністю. Небіар® Плюс 5/12,5 не
повинні застосовувати пацієнти із тяжкою нирковою недостатністю.

Хворі з
печінковою недостатністю. Досвід
застосування препарату таким пацієнтам обмежений, тому застосування
для таких пацієнтів протипоказане.

Хворі літнього
віку. Через недостатній досвід застосування препарату
хворим віком від 75 років його застосування вимагає обережності та
ретельного контролю.

Діти. Дослідження щодо застосування препарату дітям
та підліткам не проводилися, тому для цієї вікової групи препарат не
рекомендується.

Передозування.

Симптоми.

Відсутні дані
щодо передозування небівололу. Симптоми передозування бета-блокаторів:
брадикардія, артеріальна гіпотензія, бронхоспазм та гостра серцева
недостатність.

Із
передозуванням гідрохлортіазиду пов’язане електролітне виснаження
(гіпокаліємія, гіпохлоремія, гіпонатріємія) та дегідратація внаслідок
надлишкового діурезу. Найпоширенішими симптомами передозування гідрохлортіазиду
є нудота та сонливість. Гіпокаліємія може
призводити до м’язових спазмів та/або серцевої аритмії, що пов’язана із
одночасним застосуванням глікозидів дигіталісу або відповідних антиаритмічних
препаратів.

Лікування.

У разі
передозування або підвищеної чутливості пацієнт потребує інтенсивної терапії та
уважного спостереження. Необхідно контролювати рівень глюкози. Слід проводити
моніторинг сироваткових електролітів та креатиніну. Всмоктування залишків
препарату, що все ще залишаються у шлунково-кишковому тракті, можна попередити
шляхом промивання шлунка та застосування активованого вугілля та проносного
засобу. Може бути потрібне штучне дихання. Брадикардію або масивні вагусні
реакції слід лікувати введенням атропіну або метилатропіну.

Артеріальну
гіпотензію та шок слід лікувати введенням плазми/плазмозамінників, а за
необхідності — катехоламінів. Необхідно коригувати порушення балансу
електролітів. Впливу бета-блокаторів можна протидіяти шляхом повільного
внутрішньовенного введення ізопреналіну гідрохлориду, починаючи із дози 5
мкг/хв, або добутаміну, починаючи із дози 2,5 мкг/хв, до досягнення
бажаного ефекту. У тяжких випадках, що важко піддаються лікуванню, ізопреналін слід
поєднувати із допаміном. Якщо і це не дає бажаного ефекту, слід розглянути
доцільність внутрішньовенного введення 50–100 мкг/кг глюкагону. У разі потреби
ін’єкцію слід повторити протягом години, а потім (за необхідності) провести
внутрішньовенну інфузію 70 мкг/кг/год глюкагону. У вкрай тяжких випадках
брадикардії, що є резистентною до лікування, можна встановити штучний водій
ритму.

Побічні
реакції.

Побічні реакції наведені окремо для кожної активної
субстанції.

Небіволол

Побічні реакції
після монотерапії небівололом, про які повідомлялося, в більшості випадків були
від слабкого до середнього ступеня вираженості. Вони наведені в таблиці нижче і
класифіковані за системами органів та частотою виникнення.

Система

органів

Часто

(³ 1/100 до <1/10)

Рідко

(³ 1/1000 до <1/100)

Дуже рідко

(³ 1/10000 )

Частота невідома

З боку імунної системи

Ангіоневротичний набряк, гіперчутливість

З боку психіки

Нічні жахіття, депресія

З боку нервової системи

Головний
біль, запаморочення, парестезії

Синкопе

З боку органів зору

Порушення зору

З боку серця

Брадикардія,
серцева недостатність, уповільнення АВ-провідності/АВ-блокада

З боку судин

Артеріальна гіпотензія,

посилення переміжної кульгавості

З боку дихальних шляхів

Задишка

Бронхоспазм

З боку травного тракту

Запор, нудота, діарея

Диспепсія, метеоризм, блювання

З боку шкіри

Свербіж, еритематозне шкірне висипання

Посилення псоріазу

Кропив’янка

З боку статевих органів

Імпотенція

Розлади загального характеру

Підвищена втомлюваність, набряки

Крім цього, повідомлялося
про такі побічні реакції, спричинені деякими β‑адреноблокаторами: галюцинації, психози, сплутаність
свідомості, похолодніння/ціаноз кінцівок, синдром Рейно, сухість очей та
токсичність за типом пропранололу.

Гідрохлортіазид

При
застосуванні гідрохлортіазиду як монотерапії повідомляли про нижчезазначені
побічні реакції.

Порушення з
боку крові та лімфатичної системи: лейкопенія, нейтропенія,
агранулоцитоз, тромбоцитопенія, апластична анемія, гемолітична анемія,
пригнічення кісткового мозку.

Порушення
імунної системи: анафілактична реакція.

Порушення
метаболізму та травлення: анорексія, дегідратація,
подагра, цукровий діабет, метаболічний алкалоз, гіперурикемія, порушення
балансу електролітів (включно із гіпокаліємією, гіпонатріємією, гіпомагніємією,
гіпохлоремією, гіперкальціємією), гіперглікемія, гіперамілаземія.

Психічні
порушення: апатія, стан дезорієнтації, депресія, нервозність, збудженість, порушення
сну.

Порушення
нервової системи: судоми, зниження рівня свідомості, кома, головний
біль, запаморочення, парестезія, парез.

Порушення з
боку органів зору: ксантопсія, нечіткість зору, міопія
(загострення), зменшення сльозовиділення.

Порушення з
боку органів слуху та лабіринту: шум у вухах, вертиго.

Серцеві
порушення: серцева аритмія, часте серцебиття.

Судинні
порушення: ортостатична гіпотензія, тромбоз, емболізм, шок.

Респіраторні,
торакальні та медіастинальні порушення: респіраторний
дистрес-синдром, пневмонія, інтерстиціальна легенева хвороба, набряк легень.

Шлунково-кишкові
порушення: сухість у роті, нудота, блювання, дискомфорт у шлунку, діарея, запор,
біль у животі, паралітична непрохідність кишечнику, метеоризм, сіаладеніт,
панкреатит.

Гепатобіліарні
порушення: холестатична жовтяниця, холецистит.

Порушення з
боку шкіри та підшкірних тканин: свербіж, пурпура, кропив’янка,
реакція фоточутливості, висип, шкірний червоний вовчак, некротизований
васкуліт, токсичний епідермальний некроліз.

М’язово-скелетні
порушення, порушення з боку сполучної тканини та кісток: м’язові
спазми, міалгія.

Порушення з боку нирок та
сечовидільної системи: ниркові порушення, гостра
ниркова недостатність, інтерстиціальний нефрит, глікозурія.

Порушення з боку репродуктивної системи і молочних залоз: порушення еректильної функції.

Загальні
порушення: астенія, пірексія, втомлюваність, спрага.

Лабораторні
показники: зміни у кардіограмі, підвищення рівня холестерину у крові, підвищення
рівня тригліцеридів у крові.

Немеланомний
рак шкіри: за даними епідеміологічних досліджень спостерігається залежність виникнення
немеланомного раку шкіри від сукупної дози гідрохлортіазиду (сукупний
доза-ефект) (див. розділ «Особливості застосування»).

Термін
придатності. 3 роки з дати виготовлення in bulk.

Умови
зберігання.

В оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток
у блістері, 3 блістери в пачці.

Категорія відпуску.  За рецептом.

Виробник. ПАТ
«Київмедпрепарат» (виробництво
(фасування) з продукції in bulk фірми-виробника  Балканфарма-Дупніца
АД, Болгарія; фірми-виробника Файн Фудс енд Фармасьютікалс Н.Т.М. С.П.А.,
Італія).

Місцезнаходження
виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 01032, м. Київ, вул. Саксаганського, 139.

Заявник. ТОВ «АРТЕРІУМ
ЛТД»

Місцезнаходження
заявника. Україна, 01032, м.
Київ, вул. Саксаганського, 139.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению
лекарственного средства

НЕБИАР ПЛЮС

(NEBIAR
PLUS)

Состав:

действующее вещество: небиволол, гидрохлортиазид;

1 таблетка содержит: небиволола (в форме небиволола гидрохлорида) — 5 мг; гидрохлортиазида — 12,5 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал
кукурузный; кислота лимонная, моногидрат; гипромеллоза (Е 15); полисорбат 80;
целлюлоза микрокристаллическая (РН 102); кремния диоксид коллоидный
безводный; магния стеарат;

смесь для покрытия: Opadry® White 03A580004 (содержит гипромеллозу (Е 464), титана диоксид
(Е 171), полиэтиленгликоля (макрогола) стеарат; целлюлозу микрокристаллическую [Е 460(i)]).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной
оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной
оболочкой, белого или почти белого цвета, круглой формы, с двояковыпуклой
поверхностью, с логотипом «515» с
одной стороны и риской — с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Селективные
блокаторы бета-адренорецепторов с тиазидными диуретиками.

Код АТХ C07B B12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Небиар Плюс
5/12,5 представляет собой комбинацию небиволола, селективного антагониста
бета-рецепторов, и гидрохлортиазида, тиазидного диуретика. Комбинация этих
ингредиентов имеет аддитивный антигипертензивный эффект и снижает кровяное
давление в большей
степени, чем отдельные компоненты.

Небиволол
представляет собой рацемат, состоящий из двух энантиомеров: SRRR-небиволола (D‑небиволол)
и RSSS-небиволола (L-небиволол). Он объединяет два фармакологических свойства:

–
благодаря D-энантиомеру небиволол является конкурентным и селективным
блокатором β1‑адренорецепторов;

–
благодаря L-энантиомеру он имеет мягкие вазодилатирующие свойства
вследствие метаболического взаимодействия с L-аргинином/ оксидом азота
(NO).

При
однократном и повторном применении небиволола снижается частота сердечных
сокращений в состоянии покоя и при нагрузке как у пациентов с нормальным
артериальным давлением, так и у пациентов с артериальной гипертензией.
Антигипертензивный эффект при длительном лечении сохраняется.

В
терапевтических дозах α-адренергический антагонизм не наблюдается. В
течение кратковременного и длительного лечения небивололом у больных с
артериальной гипертензией снижается системное сосудистое сопротивление.
Несмотря на снижение частоты сердечных сокращений, уменьшение сердечного выброса в состоянии
покоя и при нагрузке ограничено из-за увеличения ударного объема. Клиническое
значение этой
гемодинамической разницы по сравнению с другими блокаторами
β-адренорецепторов еще недостаточно изучено.

У больных с артериальной гипертензией небиволол повышает реакцию сосудов на
ацетилхолин, опосредованную монооксидом азота; у пациентов с дисфункцией эндотелия эта реакция снижена.

В
экспериментах in vitro и in vivo на животных показано, что
небивололу не присуща симпатомиметическая активность.

В
экспериментах in vitro и in vivo на животных показано, что при
фармакологических дозах небиволол не имеет мембраностабилизирующей активности.

У здоровых
добровольцев небиволол не оказывает существенного влияния на способность
переносить максимальные физические нагрузки или на выносливость.

Доступные
доклинические и клинические данные относительно больных гипертонией не свидетельствует
об
отрицательном влиянии небиволола на эректильную функцию.

Гидрохлортиазид является тиазидным диуретиком.
Тиазиды влияют на почечные тубулярные механизмы реабсорбции электролитов,
непосредственно повышая выведение натрия и хлорида в приблизительно равных
количествах. Диуретическое действие гидрохлортиазида уменьшает объем плазмы,
повышает активность ренина плазмы и секрецию альдостерона с последующим ростом
потерь калия и бикарбоната с мочой и снижением уровня калия в сыворотке крови.
При применении гидрохлортиазида диурез наступает примерно через 2 часа, а пик
эффекта достигается примерно через 4 часа после приема препарата, тогда как
действие продолжается в течение 6–12 часов.

Фармакокинетика.

Совместное
введение небиволола и гидрохлортиазида не влияет на биодоступность каждой из
активных субстанций. Комбинированная таблетка биоэквивалентна совместному
применению отдельных компонентов.

Небиволол

Всасывание. После перорального приема происходит
быстрое всасывание обоих энантиомеров небиволола. Наличие еды в желудочно-кишечном тракте не
влияет на всасывание небиволола при пероральном применении.

Биодоступность
перорально введенного небиволола составляет в среднем 12 % у пациентов с быстрым метаболизмом
и является почти полной у пациентов с медленным метаболизмом. В равновесном
состоянии и при одинаковом уровне доз максимальная концентрация в плазме
неизмененного небиволола примерно в 23 раза выше у пациентов с медленным
метаболизмом, чем у пациентов с быстрым метаболизмом. Исходя из разницы
скорости метаболизации, дозировку препарата нужно назначать в зависимости от индивидуальных
потребностей пациента; для пациентов с медленной метаболизацией требуются более низкие дозы.

Концентрация
в плазме, которая составляет от 1 до 30 мг небиволола, пропорциональна дозе.
Возраст человека на фармакокинетику небиволола не влияет.

Распределение. В плазме оба энантиомера небиволола
связываются преимущественно с альбумином. Связывание с белками составляет
98,1 % для SRRR-небиволола и 97,9 % для RSSS-небиволола.

Биотрансформация. Небиволол метаболизируется в
значительной мере, частично – до активных гидроксиметаболитов. Небиволол
метаболизируется путем алициклического и ароматического гидроксилирования,
N-деалкилирования и глюкуронизации; кроме того, образуются глюкурониды
гидроксиметаболитов. Метаболизм небиволола путем ароматического
гидроксилирования зависит от генетического окислительного полиморфизма CYP2D6.

Выведение. У пациентов с быстрым метаболизмом
период полувыведения энантиомеров небиволола составляет примерно 10 часов. У
пациентов с медленным метаболизмом он в 3–5 раз более длительный. У пациентов с
быстрым метаболизмом уровни в плазме RSSS-энантиомера несколько выше, чем для
SRRR-энантиомера. У пациентов с медленным метаболизмом эта разница
увеличивается. У пациентов с быстрым метаболизмом период полувыведения
гидроксиметаболитов обоих энантиомеров составляет в среднем 24 часа, а у
пациентов с медленным метаболизмом — пролонгируется почти вдвое.

Равновесные
уровни в плазме небиволола у пациентов с быстрым метаболизмом достигаются через
24 часа, гидроксиметаболитов — через несколько дней.

Через неделю
после введения 38 % дозы выводится с мочой и 48 % — с калом.
Выведение неизмененного небиволола с мочой составляет менее 0,5 % от дозы.

Гидрохлортиазид

Всасывание.

Гидрохлортиазид
хорошо всасывается после приема внутрь (от 65 дo 75%). Концентрации в плазме
линейно зависят от введенной дозы. Всасывания гидрохлортиазида зависит от
времени прохождения через кишечник: растет, когда время кишечного транзита
медленный, например при применении с пищей. При отслеживании уровня в плазме в
течение не менее 24 часов период полувыведения варьировал от 5,6 до 14,8 часа,
а максимальные концентрации в плазме достигались в течение 1–5 часов после
приема препарата.

Распределение.

Гидрохлортиазид
связывается с белком в плазме на 68 %, объем распределения составляет
0,83–1,14 л/кг. Гидрохлортиазид проходит через плаценту, но не через
гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация.

Метаболизм
гидрохлортиазида очень низкий. Практически весь гидрохлортиазид выводится с
мочой в неизмененном виде.

Выведение.

Гидрохлортиазид
выводится преимущественно почками. Через 3–6 часов после приема внутрь более
95 % гидрохлортиазида обнаруживается в моче в неизмененном виде. У
пациентов с почечной недостаточностью концентрация гидрохлортиазида повышена, а
период полувыведения удлиняется.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение
эссенциальной гипертензии.

Противопоказания.

–      Повышенная чувствительность к
действующим веществам или другим компонентам лекарственного средства;

–      повышенная чувствительность к другим
субстанциям — производным сульфонамида (поскольку гидрохлортиазид является
производным сульфонамида);

–      печеночная недостаточность или
нарушение функции печени;

–      анурия, тяжелая почечная
недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);

–      острая сердечная недостаточность,
кардиогенный шок или эпизоды декомпенсации сердечной недостаточности, требующие
внутривенного введения действующих веществ с положительным инотропным эффектом;

–      синдром слабости синусового узла, в
том числе синоатриальная блокада;

–      атриовентрикулярная блокада второй и
третьей степени (без имплантированного водителя ритма);

–      брадикардия (до начала лечения
частота сердечных сокращений менее 60 уд/мин);

–      артериальная гипотензия
(систолическое артериальное давление менее 90 мм рт. ст.);

–      тяжелые нарушения периферического
кровообращения;

–      бронхоспазм и бронхиальная астма в
анамнезе;

–      нелеченая феохромоцитома;

–      метаболический ацидоз;

–      резистентная гипокалиемия,
гиперкальциемия, гипонатриемия и симптоматическая гиперурикемия.

Взаимодействие с другими
лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические
взаимодействия

Небиволол

Нижеприведенные
взаимодействия касаются в целом антагонистов бета-адренорецепторов.

Комбинации,
которые не рекомендуются

Антиаритмические препараты I класса (гуинидин, гидрогуинидин, сибензолин,
флекаинидин, дизопирамид, лидокаин, мексилетин, пропафенон). Может
усиливаться влияние на время атриовентрикулярной проводимости и расти
отрицательный инотропный эффект.

Блокаторы кальциевых каналов типа
верапамила/дилтиазема. Негативное влияние на сократимость и атриовентрикулярную проводимость.
Внутривенное введение верапамила пациентам, которые лечатся β-блокаторами,
может приводить к тяжелой гипотензии и атриовентрикулярной блокаде.

Антигипертензивные средства
центрального действия (клонидин, гуанфацин, моксонидин, метилдопа, рилменидин). Одновременное применение
антигипертензивных средств центрального действия может ухудшить сердечную
недостаточность из-за снижения центрального симпатического тонуса (уменьшение
частоты сердечных сокращений и сердечного выброса, вазодилатация). Внезапная
отмена, особенно перед прекращением применения бета-блокаторов, повышает риск
«рикошетной» гипертензии.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Антиаритмические препараты III
класса (амиодарон). Может
потенцироваться влияние на время атриовентрикулярной проводимости.

Aнестетики — летучие галогены. Одновременное
применение бета-блокаторов и анестетиков может ослаблять рефлекторную тахикардию и повышать риск
артериальной гипотензии. Следует избегать внезапной отмены лечения
бета-блокаторами. Необходимо проинформировать анестезиолога, если пациент
получает Небиар Плюс.

Инсулин и пероральные
противодиабетические препараты. Хотя небиволол не влияет на уровень глюкозы,
одновременное применение может маскировать определенные симптомы гипогликемии
(частое сердцебиение, тахикардия).

Взаимодействия, которые следует учитывать

Гликозиды дигиталиса. Одновременное применение может
увеличивать время атриовентрикулярной проводимости. В клинических испытаниях
небиволола не установлено каких-либо проявлений взаимодействия. Небиволол не
влияет на кинетику дигоксина.

Антагонисты кальция
дигидропиридинового типа (амлодипин, фелодипин, лацидипин, нифедипин,
никардипин, нимодипин, нитрендипин). Одновременное применение повышает риск
артериальной гипотензии; нельзя исключить дальнейшего ухудшения насосной
функции желудочков у пациентов с сердечной недостаточностью.

Антипсихотические средства,
антидепрессанты (трициклические агенты, барбитураты и фенотиазины). Одновременное применение может
повышать гипотензивный эффект бета-блокаторов (аддитивный эффект).

Нестероидные противовоспалительные
препараты (НПВП). Не влияют на
антигипертензивное действие небиволола.

Симпатомиметические средства. Одновременное применение может
противодействовать эффекту бета-блокаторов. Бета-адренергические агенты могут
приводить к нерезистентнои альфа-адренергической активности симпатомиметических
агентов как с альфа-, так и с бета-адренорецепторами эффектами (риск
артериальной гипертензии, серьезной брадикардия и сердечной блокады).

Гидрохлортиазид

Одновременное применение не
рекомендуется

Литий. Тиазиды уменьшают
ренальный клиренс, соответственно, при одновременном применении с
гидрохлортиазидом риск токсичности лития может возрастать. Поэтому применение
лекарственного средства Небиар Плюс в комбинации с литием не рекомендуется.
Если же применение такой комбинации признано необходимым, рекомендуется
тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке.

Медицинские препараты, влияющие на
уровень калия. Свойственный
гидрохлортиазиду эффект снижения содержания калия может усилиться при
одновременном применении других медицинских лекарственных средств, с которыми
связана потеря калия и гипокалиемия (например другие калийуретические
диуретики, слабительные средства, кортикостероиды, адренокортикотропный гормон
(AКТГ), амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G натрия или производные салициловой кислоты). Поэтому такое
совместное применение не рекомендуется.

Совместное применение требует
осторожности

Нестероидные противовоспалительные
препараты (НПВП). НПВП
(например, ацетилсалициловая кислота (> 3 г/сут), ингибиторы ЦОГ-2 и
неселективные НПВП) могут снижать антигипертензивный эффект тиазидных
диуретиков.

Cоли кальция. Tиазидные диуретики могут повышать
уровень кальция в сыворотке из-за снижения экскреции. При необходимости
назначения кальциевых добавок следует контролировать уровень кальция в
сыворотке и корректировать его соответствующим образом.

Гликозиды дигиталиса. Гипокалиемия или гипомагниемия,
обусловленные тиазидами, могут способствовать появлению сердечной аритмии,
вызванной дигиталисом.

Meдицинские препараты, на которые влияют изменения
содержания калия в сыворотке крови. Рекомендуется мониторинг сывороточного калия и ЭКГ,
когда Небиар Плюс 5/12,5 применяют с мeдицинскими препаратами, на которые
влияют изменения содержания калия в сыворотке крови (например гликозиды дигиталиса
и антиаритмические препараты), и с медицинскими препаратами, вызывающими torsades de pointes (желудочковая тахикардия) (включая
некоторые антиаритмические препараты), поскольку гипокалиемия является фактором
риска развития torsades de pointes (желудочковая тахикардия):

–      антиаритмические препараты Ia класса
(например гуинидин, гидрогуинидин, дизопирамид);

–      антиаритмические препараты III
класса (например амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);

–      некоторые антипсихотические агенты
(например тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, циамемазин,
сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимоид, галоперидол, дроперидол);

–      другие, например: бепридил,
цизаприд, дифеманил, эритромицин внутривенно, галофантрин, мизоластин,
пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин внутривенно.

Недеполяризирующие релаксанты
скелетных мышц (например, тубокурарин). Гидрохлортиазид может усиливать эффект
недеполяризирующих релаксантов скелетных мышц.

Противодиабетические медицинские
препараты (пероральные препараты и инсулин). Лечение тиазидами может влиять на толерантность к
глюкозе. Может потребоваться коррекция дозы противодиабетических препаратов.

Meтформин. Mетформин следует применять с
осторожностью из-за риска лактатацидоза в связи с возможным поражением почек,
связанным с применением гидрохлортиазида.

Бета-блокаторы и диазоксид. Тиазиды могут усиливать
гипергликемический эффект бета-блокаторов, отличных от небиволола, и
диазоксида.

Прессорные амины (например,
норадреналин). Эффект
прессорных аминов может снижаться.

Лекарственные средства, применяемые
для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон, аллопуринол). Может потребоваться коррекция доз
медицинских препаратов, уменьшающих уровень мочевой кислоты, поскольку
гидрохлортиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может
потребоваться повышение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Совместное
применение тиазида может усиливать реакции повышенной чувствительности к
аллопуринолу.

Aмантадин. Тиазиды повышают риск побочных эффектов, вызванных
амантадином.

Салицилаты. В случае применения высоких доз
салицилатов гидрохлортиазид может усиливать их токсическое воздействие на
центральную нервную систему.

Циклоспорин. Совместное лечение с циклоспорином
повышает риск гиперурикемии и осложнений типа подагры.

Йодсодержащие контрастные вещества. В случае дегидратации, вызванной
диуретиком, существует повышенный риск острой почечной недостаточности,
особенно при высоких дозах препаратов йода. Перед применением необходимо
провести регидратацию пациента.

Потенциальные
взаимодействия, обусловленные как небивололом, так и гидрохлортиазидом

Другие антигипертензивные препараты.
При
совместном применении с другими антигипертензивными препаратами могут возникать
аддитивные гипотензивные эффекты или потенцирование их действия.

Aнтипсихотические средства, трициклические
антидепрессанты, барбитураты, наркотические препараты и алкоголь. Совместное применение препарата
Небиар Плюс 5/12,5 с этими лекарственными средствами может усиливать
гипотензивное действие и/или привести к постуральной гипотензии.

Фармакокинетические
взаимодействия.

Небиволол

Поскольку в
метаболизм небиволола вовлечен изофермент CYP2D6, совместное применение с
препаратами, которые ингибируют этот фермент, в частности с пароксетином,
флуоксетином, тиоридазином и хинидином, может приводить к повышению уровней
небиволола в плазме при повышенном риске чрезмерной брадикардии и побочных
эффектов.

Одновременное
применение циметидина повышает уровни небиволола в плазме без изменения
клинического эффекта. Совместное применение ранитидина не влияет на
фармакокинетику небиволола. Если Небиар Плюс 5/12,5 принимают с пищей, а
антацид — между приемами пищи, можно назначать оба препарата.

Комбинирование
небиволола с никардипином несколько повышает уровни обоих препаратов в плазме
без изменения клинического эффекта. Совместное применение алкоголя, фуросемида
или гидрохлортиазиду не влияет на фармакокинетику небиволола. Небиволол не
влияет на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина.

Гидрохлортиазид

Всасывания
гидрохлортиазида нарушается в присутствии анионных ионообменных смол (например,
смолы колестирамина и колестипола).

Цитотоксические агенты. При совместном применении
гидрохлортиазида и цитотоксических агентов (например, циклофосфамида,
фторурацила, метотрексата) следует ожидать повышения токсичности относительно
костного мозга (в частности развития нейтропении).

Особенности применения.

Небиволол

Нижеприведенные
предостережения касаются в целом бета-адреноблокаторов.

Анестезия. Продолжение бета-блокады снижает
риск аритмии при вводном наркозе и интубации. Если при подготовке к операции
бета-блокаду прекращают, применение бета-адреноблокатора следует отменить не
менее чем за 24 часа до этого.

Следует
соблюдать осторожность при применении некоторых анестетиков, вызывающих
депрессию миокарда.

Пациента
можно защитить от вагусных реакций путем внутривенного введения атропина.

Cердечно-сосудистые нарушения. В целом бета-адреноблокаторы не следует применять
пациентам с нелеченой застойной сердечной недостаточностью, если только их
состояние не было стабилизировано.

Пациентам с
сердечной ишемией лечение бета-адреноблокаторами следует прекращать постепенно,
то есть в течение 1–2 недель. При необходимости одновременно нужно начать
заместительную терапию для предупреждения обострения стенокардии.

Антагонисты
бета-адренорецепторов могут вызвать брадикардию — если частота пульса падает
ниже 50–55 уд/мин в покое и/или у пациента присутствуют симптомы, указывающие
на брадикардию, дозу следует уменьшить.

Антагонисты
бета-адренорецепторов необходимо применять с осторожностью:

–      пациентам с нарушениями
периферического кровообращения (болезнь Рейно или синдром перемежающейся
хромоты), поскольку может возникать обострение этих нарушений;

–      пациентам с атриовентрикулярной блокадой
первой степени из-за негативного влияния бета-блокаторов на время
AВ-проводимости;

–      пациентам со стенокардией
Принцметала, из-за спазма коронарных артерий, который обусловлен активизацией
альфа-рецепторов на фоне блокады бета-рецепторов: бета-адреноблокаторы могут
повышать количество и продолжительность приступов стенокардии.

В целом не
рекомендуется комбинация небиволола с блокаторами кальциевых каналов типа
верапамила и дилтиазема с антиаритмическими препаратами I класса и с
антигипертензивными средствами центрального действия.

Mетаболические/эндокринные нарушения. Небиволол не влияет на уровень глюкозы у диабетиков.
Однако во время лечения необходима осторожность, поскольку небиволол может
маскировать симптомы гипогликемии (тахикардия, учащенное сердцебиение).

Бета-адренергические
блокаторы могут маскировать симптомы тахикардии при гипертиреоидизме. Внезапная
отмена препарата может усиливать симптомы.

Респираторные нарушения. Пациентам с хроническими
обструктивными легочными нарушениями антагонисты бета-адренорецепторов следует
назначать с осторожностью, поскольку обструкция дыхательных путей может
обостриться.

Другие. Пациенты с псориазом в анамнезе
должны применять антагонисты бета-адренорецепторов только после тщательной
оценки целесообразности.

Антагонисты
бета-адренорецепторов могут усиливать чувствительность к аллергенам и
серьезность анафилактических реакций.

Гидрохлортиазид

Почечные нарушения. Максимального эффекта от применения
тиазидных диуретиков можно ожидать только при отсутствии нарушений функции
почек. У пациентов с почечной дисфункцией тиазиды могут усиливать азотемию. У
пациентов с нарушениями функции почек могут развиться кумулятивные эффекты
активной субстанции. При очевидном прогрессировании нарушений функции почек,
которые проявляются в росте небелкового азота, необходима тщательная переоценка
терапии касательно отмены диуретика.

Meтаболические и эндокринные эффекты. Tерапия тиазидами может нарушать
толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция дозы инсулина или
пероральных противодиабетических препаратов. В течение терапии тиазидами может
проявиться латентный сахарный диабет.

С
применением терапии тиазидными диуретиками связано повышение уровня холестерина
и триглицеридов. Терапия тиазидами у некоторых пациентов может усиливать
гиперурикемию и/или подагру.

Нарушение баланса электролитов. У любого пациента, который получает
терапию диуретиками, следует с соответствующей периодичностью определять
уровень электролитов в сыворотке крови.

Тиазиды,
включая гидрохлортиазид, могут вызвать нарушение баланса жидкости или
электролитов (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз).
Признаками нарушения баланса жидкости или электролитов является сухость во рту,
жажда, слабость, летаргия, головокружение, возбуждение, боль или судороги мышц,
мышечная усталость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и
желудочно-кишечные нарушения, такие как тошнота или рвота.

Риск
гипокалиемии наивысший у пациентов с циррозом печени, у пациентов с быстрым
диурезом, в случае неадекватного перорального поступления электролитов и у
пациентов, получающих одновременную терапию кортикостероидами или AКТГ.
Особенно высокий риск гипокалиемии существует у пациентов с синдромом
пролонгации QT, врожденным или ятрогенным. Гипокалиемия повышает кардиотоксичность
гликозидов дигиталиса и риск сердечной аритмии. Для пациентов с риском
гипокалиемии показан более частый контроль уровня калия в плазме крови, начиная
через неделю после начала терапии.

При жаркой
погоде у пациентов, склонных к отекам, может возникать слабая гипонатриемия.
Дефицит хлора обычно является слабым и не требует лечения.

Тиазиды
могут уменьшать выведение кальция с мочой и могут вызвать периодическое слабое
повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии установленных
нарушений метаболизма кальция. Значительная гиперкальциемия может быть
проявлением скрытого гиперпаратиреоидизма. Перед проведением анализа
паратиреоидной функции применение тиазидов следует прекратить.

Показано,
что тиазиды повышают выведение магния с мочой, что может привести к
гипомагниемии.

Красная волчанка. Сообщалось, что при применении
тиазидов происходит обострение или активация системной красной волчанки.

Aнтидоппинговый тест. Гидрохлортиазид, содержащийся в этом лекарственном средстве, может
приводить к положительному результату допинг-теста.

Другое. У пациентов с аллергией или
бронхиальной астмой в анамнезе или без такового могут возникать реакции
чувствительности.

Изредка при
применении тиазидных диуретиков сообщали о фотосенсибилизации. Если при лечении
возникают фотосенсибилизация, рекомендуется прекратить терапию. Если признано
необходимым возобновить лечение, рекомендуется защищать соответствующие
поверхности от солнечного или искусственного УФ-излучения.

Острая закрытоугольная глаукома. Гидрохлортиазид, который является
сульфаниламидом, связывали с реакцией идиосинкразии, что приводило к острой
переходной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают в себя
острое снижение остроты зрения или появление боли в глазах. Они возникают
обычно в течение промежутка времени от нескольких часов до одной недели после
начала лечения. Нелеченая острая глаукома может привести к стойкой потере
зрения.

Предже всего
нужно как можно быстрее отменить гидрохлортиазид. В случае, если внутриглазное
давление не контролируется, может возникнуть необходимость немедленного
терапевтического или хирургического лечения. Фактором риска развития
закрытоугольной глаукомы также является наличие в анамнезе аллергии к
сульфаниламидам или пенициллинам.

Йод, связанный с белком. Тиазиды могут уменьшать уровни
связанного с белком йода без признаков нарушения со стороны щитовидной железы.

Немеланомный рак кожи.

Результаты фармакоэпидемиологического исследований
показали сопутствующую дозозависимую связь между применением гидрохлоротиазида
и возникновением базальноклеточной карциномы и плоскоклеточной карциномы.
Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может быть причиной развития
таких патологий. Пациентов, принимающих гидрохлоротиазид отдельно или в
комбинации с другими лекарственными средствами, следует проинформировать о
риске возникновения немеланомного рака кожи и рекомендовать им регулярно
проверять кожу на предмет новых очагов поражения, а также изменений в уже
имеющихся, и сообщать о любых подозрительных поражения кожи.

Подозрительные
поражения кожи подлежат гистологическому исследованию с помощью биопсии.

Пациентам следует рекомендовать ограничить пребывание под солнечными лучами и
УФ‑лучами и использовать надлежащую защиту в случае пребывания под
солнечными лучами и УФ-лучами с целью минимизации риска рака кожи.

Целесообразность
применения гидрохлоротиазида также следует тщательно пересмотреть для пациентов
с раком кожи в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»).

Вспомогательные
вещества. Небиар Плюс содержит лактозы моногидрат. Это
лекарственное средство не следует принимать пациентам, которые имеют достаточно
редкую наследственную непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или
нарушение абсорбции глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности и кормления грудью.

Применение
при беременности

Отсутствуют
достаточные данные о применении препарата Небиар Плюс 5/12,5 беременными
женщинами. Исследования на животных двух отдельных компонентов недостаточны для
установления влияния комбинации небиволола и гидрохлортиазида на репродуктивную
функцию.

Небиволол

Для выявления потенциальной опасности небиволола
данных о его применении беременными женщинами недостаточно. Однако ожидается,
что небиволол может влиять на беременность и плод/новорожденного. В целом
бета-блокаторы уменьшают плацентарную перфузию, с чем связаны задержка роста,
внутриутробная смерть, выкидыш или преждевременные роды. У плода/новорожденного
могут возникать побочные эффекты (например гипогликемия и брадикардия). Если
лечение бета-блокаторами необходимо, желательно применять

β1-селективные блокаторы адренорецепторов.

Небиволол не следует применять беременным без
необходимости. Если лечение небивололом признано необходимым, следует
контролировать маточно-плацентарный кровоток и рост плода. В случае угрожающих
воздействий на течение беременности или плод необходимо применять
альтернативное лечение. Следует проводить тщательный мониторинг новорожденного.
Симптомы гипогликемии и брадикардии в целом следует ожидать в первые 3 дня.

Гидрохлортиазид

Опыт применения
гидрохлортиазида беременными ограничен, особенно по применению в первом
триместре. Исследования на животных недостаточны.

Гидрохлортиазид
проходит через плаценту. Исходя из механизма фармакологического действия, его
применение во втором и третьем триместрах может ухудшать фето-плацентарную
перфузию и вызвать у плода и новорожденного такие эффекты, как желтуха,
нарушение баланса электролитов и тромбоцитопения.

Гидрохлортиазид
не следует применять при гестационном отеке, гестационной гипертензии или
позднем токсикозе беременной из-за риска уменьшения объема плазмы и
плацентарной гипоперфузии без полезного влияния на течение болезни.

Гидрохлортиазид
не следует применять при эссенциальной гипертензии у беременных, за исключением
редких ситуаций, когда нельзя применять другое лечение.

Применение
при лактации

Неизвестно,
попадает ли небиволол в грудное молоко человека. Исследования у животных
показали, что небиволол выделяется в грудное молоко. Большинство
бета-блокаторов, особенно липофильные соединения типа небиволола, проникают в
грудное молоко, хотя и в разной степени.

Гидрохлортиазид
попадает в грудное молоко в небольших количествах. Большие дозы тиазидов,
вызывающих интенсивный диурез, могут подавлять выработку молока.

Применять
лекарственное средство Небиар Плюс 5/12,5 при кормлении грудью не
рекомендуется.

Способность
влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими
механизмами.

Исследования влияния на способность управлять автотранспортом и работать
с другими техническими средствами не проводились. Однако при управлении
автотранспортом и работе с техническими средствами следует учесть, что при
антигипертензивной терапии могут иногда возникать головокружение и усталость.

Способ применения и дозы.

Небиар Плюс
5/12,5 предназначен для пациентов, у которых артериальное давление адекватно
контролируется совместным применением 5 мг небиволола и 12,5 мг
гидрохлортиазида.

Следует
принимать 1 таблетку (5 мг/ 12,5 мг) в сутки, желательно — в одно и то же
время. Препарат можно принимать во время еды.

Больные с почечной недостаточностью.
Небиар Плюс
5/12,5 не должны применять пациенты с тяжелой почечной недостаточностью.

Больные с печеночной
недостаточностью. Опыт
применения препарата таким пациентам ограничен, поэтому применение для таких
пациентов противопоказано.

Больные пожилого возраста. Из-за недостаточного опыта
применения препарата больным в возрасте от 75 лет его применение требует
осторожности и тщательного контроля.

Дети. Исследования по применению препарата детям и
подросткам не проводились, поэтому для этой возрастной группы препарат не
рекомендуется.

Передозировка.

Симптомы.

Отсутствуют
данные о передозировке небиволола. Симптомы передозировки бета-блокаторов:
брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм и острая сердечная
недостаточность.

С
передозировкой гидрохлортиазида связано электролитное истощение (гипокалиемия,
гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратация вследствие избыточного диуреза.
Самыми распространенными симптомами передозировки гидрохлортиазида являются
тошнота и сонливость. Гипокалиемия может приводить к мышечным спазмам и/или
сердечной аритмии, связанной с одновременным применением гликозидов наперстянки
или соответствующих антиаритмических препаратов.

Лечение.

В случае
передозировки или повышенной чувствительности за пациентом следует вести
тщательное наблюление в условиях интенсивной терапии. Необходимо контролировать
уровень глюкозы. Следует проводить мониторинг сывороточных электролитов и
креатинина. Всасывание остатков препарата, которые все еще остаются в
желудочно-кишечном тракте, можно предупредить путем промывания желудка и
применения активированного угля и слабительного средства. Может потребоваться
искусственное дыхание. Брадикардию или массивные вагусные реакции следует
лечить введением атропина или метилатропина.

Артериальную гипотензию и шок следует лечить введением
плазмы/плазмозаменителей, а при необходимости — катехоламинов. Необходимо
корректировать нарушения баланса электролитов. Влияния бета-блокаторов можно
противодействовать путем медленного введения изопреналина гидрохлорида, начиная
с дозы 5 мкг/мин, или добутамина, начиная с дозы 2,5 мкг/мин, до достижения
желаемого эффекта. В тяжелых случаях, трудно поддающихся лечению, изопреналин
следует сочетать с допамином. Если и это не дает желаемого эффекта, следует
рассмотреть целесообразность введения 50–100 мкг/кг глюкагона. В случае
необходимости инъекцию следует повторить в течение часа, а затем (при
необходимости) провести инфузию 70 мкг/кг/ч глюкагона. В крайне тяжелых случаях
брадикардии, резистентной к лечению, можно установить искусственный водитель
ритма.

Побочные реакции.

Побочные
реакции приведены отдельно для каждой активной субстанции.

Небиволол

Побочные реакции после монотерапии
небивололом, о которых сообщалось, в большинстве случаев были от слабой до
средней степени выраженности. Они приведены в таблице ниже и классифицированы
по системам органов и частоте возникновения.

Система

органов

Часто

(³ 1/100 до <1/10)

Редко

(³ 1/1000 до <1/100)

Очень редко

(³ 1/10000)

Частота неизвестна

Со стороны иммунной системы

Ангионевротический
отек, гиперчувствительность

Со стороны психики

Ночные кошмары, депрессия

Со стороны нервной системы

Головная боль,
головокружение, парестезии

Синкопе

Со стороны органов зрения

Нарушение зрения

Со стороны сердца

Брадикардия, сердечная
недостаточность, замедление АВ-проводимости/АВ-блокада

Со стороны сосудов

Артериальная гипотензия,

усиление перемежающейся хромоты

Со стороны дыхательных путей

Задышка

Бронхоспазм

Со стороны пищевого тракта

Запор, тошнота, диарея

Диспепсия, метеоризм, рвота

Со стороны кожи

Зуд, эритематозная кожная сыпь

Усиление псориаза

Крапивница

Со стороны половых органов

Импотенция

Расстройства общего характера

Повышенная утомляемость, отеки

Кроме этого, сообщалось о таких побочных реакциях, вызванных некоторыми
β‑адренорецепторами: галлюцинации, психозы, спутанность сознания,
охлаждение/ цианоз конечностей, синдром Рейно, сухость глаз и токсичность по
типу пропранолола.

Гидрохлортиазид

При применении гидрохлортиазида в качестве монотерапии
сообщали о нижеприведенных побочных реакциях.

Нарушения со стороны крови и
лимфатической системы: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая
анемия, гемолитическая анемия, угнетение костного мозга.

Нарушения иммунной системы: анафилактические реакции.

Нарушение метаболизма и пищеварения: анорексия, дегидратация, подагра,
сахарный диабет, метаболический алкалоз, гиперурикемия, нарушение баланса
электролитов (включая гипокалиемию, гипонатриемию, гипомагниемию, гипохлоремию,
гиперкальциемию), гипергликемия, гиперамилаземия.

Психические нарушения: апатия, состояние дезориентации,
депрессия, нервозность, возбуждение, нарушение сна.

Нарушения нервной системы: судороги, снижение уровня сознания,
кома, головная боль, головокружение, парестезии, парез.

Нарушения со стороны органов зрения: ксантопсия, нечеткость зрения,
миопия (обострение), уменьшение слезоотделения.

Нарушения со стороны органов слуха и
лабиринта: шум в
ушах, вертиго.

Сердечные нарушения: сердечная аритмия, учащенное
сердцебиение.

Сосудистые нарушения: ортостатическая гипотензия,
тромбоз, эмболизм, шок.

Респираторные, торакальные и
медиастинальные нарушения: респираторный дистресс-синдром, пневмония, интерстициальная легочная болезнь,
отек легких.

Нарушения со стороны
желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, тошнота, рвота, дискомфорт в желудке, диарея, запор, боль
в животе, паралитическая непроходимость кишечника, метеоризм, сиаладенит,
панкреатит.

Нарушения со стороны гепатобилиарной
системы:
холестатическая желтуха, холецистит.

Нарушения со стороны кожи и
подкожных тканей: зуд,
пурпура, крапивница, реакция фоточувствительности, сыпь, кожная красная
волчанка, некротизированный васкулит, токсический эпидермальный некролиз.

Мышечно-скелетные нарушения,
нарушения со стороны соединительной ткани и костей: мышечные спазмы, миалгия.

Нарушения со стороны почек и
мочевыделительной системы: почечные нарушения, острая почечная недостаточность, интерстициальный
нефрит, гликозурия.

Нарушения со стороны репродуктивной
системы и молочных желез: нарушение эректильной функции.

Общие нарушения: астения, пирексия, утомляемость,
жажда.

Лабораторные показатели: изменения в кардиограмме,
повышение уровня холестерина в крови, повышение уровня триглицеридов в крови.

Немеланомный рак кожи: по данным эпидемиологических
исследований наблюдается зависимость возникновения немеланомного рака кожи от
общей дозы гидрохлортиазида (совокупный доза-эффект) (см. раздел «Особенности
применения»).

Срок годности. 3 года с даты изготовления in bulk.

Условия хранения.

В
оригинальной упаковке при температуре не выше 25 оС.

Хранить в
недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере, 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.
ПАО «Киевмедпрепарат» (производство (фасовка) из
продукции in bulk
фирмы-производителя  Балканфарма-Дупница
АД, Болгария; фирмы-производителя Файн Фудс енд Фармасьютикалс Н.Т.М. С.П.А.,
Италия).

Местонахождение
производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 01032, г. Киев,
ул. Саксаганского, 139.

Заявитель. ООО
«АРТЕРИУМ ЛТД».

Местонахождение
заявителя. Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.