MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DAA06C.D1C40E90" Этот документ представляет собой веб-страницу в одном файле, или файл веб-архива. Если вы видите это сообщение, ваш браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архивов. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы. ------=_NextPart_01DAA06C.D1C40E90 Content-Location: file:///C:/680916F0/UA106470101_0D60.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІН= 057;ТРУКЦІЯ=

дл= 103; медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

 

ВОРИТАБ® ̵= 1; 50

(VORITAB® – 50)

 

ВОРИТАБ® ̵= 1; 200

(VORITAB® – 200)

 

Склад:

ді= 102;ча речовина: voriconazole;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 50 мг або 200 мг вориконазоl= 3;у;

до= 087;оміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзянl= 0;й, кремнію діоксид колоїдний безводний, т= 072;льк, магнію стеарат, калію полакрилін, гіпромелозk= 2;, титану діоксид (Е 171), макрогол 6000.

 =

Лі= 082;арська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: &= #1082;руглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого кольору (для 50 мг); продовгу&#= 1074;аті двоопуклі таблетки, вкриті плів = 82;овою оболонкою, від білого д= 086; слабо жовто = 75;о кольору, з рискою для поділу з одного боку. Допускаєтьl= 9;я мармуровісm= 0;ь (для 200 мг).

 

Фармакотер&= #1072;певтична група.

Протиг= рибкові засоби для системного застосуванl= 5;я. Похідні триазолу.

Код АТХ J02A C03.

 

Фа= 088;макологічн&= #1110; властивостo= 0;.

Фарм= ;акодинамік = 72;.

Механі&#= 1079;м дії. Вориконазоl= 3; є триазольноn= 2; протигрибкl= 6;вою речовиною. Первинний механізм ді = 11; полягає у пригніченнo= 0; реакції деметилюваl= 5;ня 14α-ланостеро= 083;у, опосередкоk= 4;аної грибковим цитохромом P450, що є головно= 102; ланкою біосинтезу ергостеролm= 1;. Кумуляція 14α-метил-стер&#= 1086;лу корелює з подальшою втратою ергостеролm= 1; мембранами грибкових клітин та може відпов = 10;дати за протигрибкl= 6;ву активність = 74;ориконазол&#= 1091;. Було продемонстl= 8;овано, що ворикона = 79;ол є більш селективниl= 4; до грибкови = 93; ферментів цитохрому Р450, ніж до ферментних = 89;истем цитохрому Р450 у різних ссавців.

Фармак&#= 1086;кінетика/фа= ;рмакодинам = 10;ка. У ході 10 терапевтичl= 5;их досліджень медіана для середніх та максимальнl= 0;х концентрацo= 0;й у плазмі крові кожного окремого пацієнта становила 2425 нг/мл (інтеркварт = 80;льний діапазон 1193–4380 нг/мл) та 3742 нг/мл (інтеркварт = 80;льний розмах 2027–6302 нг/мл) відповідно. Позитивний зв’язок між = 089;ередніми, максимальнl= 0;ми чи мінімальниl= 4;и плазмовими концентрацo= 0;ями вориконазоl= 3;у та ефективнісm= 0;ю не був встановленl= 0;й у ході терапевтичl= 5;их досліджень та такий зв’= 103;зок не був продемонстl= 8;ований у досліджен = 85;ях профілактиl= 2;и.

Фармако = 82;інетичний/ф&= #1072;рмакодинам= ;ічний аналіз інформації = 79; клінічних досліджень = 10;дентифікув&#= 1072;в позитивний зв’язок між плазмовими концентрацo= 0;ями вориконазоl= 3;у та відхиленняl= 4;и у результатаm= 3; печінкових проб і порушеннямl= 0; з боку орган= 110;в зору. Коригуваннn= 3; дози не було встановленl= 6; у дослідженнn= 3;х профілактиl= 2;и.

Клінічн = 72; ефективнісm= 0;ь та безпека. Вориконазоl= 3; in vitro демонструє протигрибкl= 6;ву активність проти широкого спектра видів Candida (вкл&#= 1102;чаючи резистентнl= 0;й до флуконазолm= 1; вид С. krusei та резистентнo= 0; штами С. glabrata і <= i>С. albicans) та фунгіцидну активність проти всіх досліджениm= 3; видів Aspergillus. Крім того, вориконазоl= 3; in vitro демонструє фунгіцидну активність проти нових патогенних грибків, включаючи такі види як Scedosporium або Fusarium, чутливість яких до існуючих протигрибкl= 6;вих засобів є обмеженою.

Клініч&#= 1085;а ефективнісm= 0;ь (що визначаєтьl= 9;я як часткова або повна відповідь) вориконазоl= 3;у була продемонстl= 8;ована для різних видів Aspergillus, включаючи A. flavu= s, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, рі= 079;них видів Candida, вкл&#= 1102;чаючи С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis &= #1090;а С. tropicalis, обмеженої кількості штамів виді = 74; С. dubliniensis, С. inconspicua та С. guilliermondii, різних= ; видів Scedosporium, включаючи S. = apiospermum, S. prolificans, та різниm= 3; видів Fusarium.

Інші грибкові інфекції, проти яких ефективний вориконазоl= 3; (часто як з частковою, так і з повною відповіддю), включають окремі інфе = 82;ції, спричинені різними видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, різними видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, різними видами Penicillium, = 74;ключаючи P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, та різними видами Trichosporon, включаючи інфекції, спричинені T. beigelii.

In vitro активність проти клінічних штамів спос = 90;ерігалася для різних видів Acremonium, Alternaria, <= i>Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при цьому інгібуваннn= 3; більшості штамів відб = 91;валося при концентрацo= 0;ях вориконазоl= 3;у 0,05–2 мкг/мл.

Пр= 086;демонстров&= #1072;но іn vitro активні = 89;ть препарату проти різни = 93; видів Curvu= laria та рі= 079;них видів Sporothrix, але клінічн = 72; значущість цієї активності = 97;е не з’ясован = 72;.

Контрол = 00;ні точки. Перед тим як розпочати терапію, необхідно о = 90;римати зразки грибкової культури та провести інші належн = 10; лабораторнo= 0; дослідженнn= 3; (серологічн = 10;, гістопатолl= 6;гічні) для виділен = 85;я та ідентифікаm= 4;ії патогенних мікроорганo= 0;змів, які є причиною інфекції. Те= 088;апію можна розпочати д = 86; того, як стануть від = 86;мі результати культуральl= 5;их та лаборато = 88;них досліджень; однак, як тільки резу = 83;ьтати цих досліджень стануть доступними, = 089;лід відповідно скоригуватl= 0; етіотропну = 90;ерапію.

Види, що найчастіше спричиняютn= 0; інфекційні захворюванl= 5;я у людини, включають С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrat= a та С. krusei, причому для всіх цих видів мінімальна інгібуюча концентрацo= 0;я (МІК) вориконазоl= 3;у становить менше ніж 1 мг/л.

Однак in vitro активніl= 9;ть вориконазоl= 3;у проти різни = 93; видів Candida не є однаковою. Зокрема, для С. glabrata MIК вориконазоl= 3;у для резистентнl= 0;х до флуконаз = 86;лу штамів пропорційнl= 6; вища, ніж для штамів, чутливих до флуконазолm= 1;. Таким чином, &#= 1089;лід докласти усіх можливих зусиль для і= 076;ентифікаці&= #1111; Candida до рівня виду. Якщо доступні результати тестування чутливості збудників д = 86; протигрибкl= 6;вих препаратів, дані про МІК можуть бути інтерпретоk= 4;ані з використанl= 5;ям критеріїв меж чутливості, встановленl= 0;х Європейськl= 0;м комітетом з питань тестування чутливості збудників д = 86; антимікробl= 5;их засобів (EUCAST).

 

Таблиця 1.<= o:p>

М&= #1077;жі чутливості EUCA= ST.

Види Candida

Меж= 086;ві значення MIC (мг/л)

≤ S (чутливий)

> R (резистентн&#= 1080;й)

Candida albi= cans1

0,06

0,25

Candida dubliniensis1

0,06

0,25

Candida glab= rata

Доказов&#= 1110; дані недостатні

Candida krus= ei

Доказов&#= 1110; дані недостатні

Candida parapsilosis1

0,125

0,25

Candida tropicalis1

0,125

0,25

= Candida guilliermondii2

Доказові дані недостатні=

Non-species related breakpoints for Cand= ida3

Доказові дані недостатні=

= Aspergillus fumigatus4

1

1

= Aspergillus nidulans4

1

1

= Aspergillus flavus

Доказові дані недостатні5

= Aspergillus niger

До&= #1082;азові дані недостатні5

= Aspergillus terreus

До&= #1082;азові дані недостатні5

= Non-species related breakpoints6

До&= #1082;азові дані недостатні5

1 Штами зі значеннями MIC вище межі чутливості/&#= 1087;роміжної (S/I) є рідкісними або ще не повідомляю= 090;ься. Тести на ідентифіка= 094;ію та протигри&#= 1073;кову чутливість будь-якого такого ізол&#= 1103;ту необхідно повторити, і якщо результат підтвердит= 100;ся, ізолят відправити до референт&#= 1085;ої лабораторі= 111;. Поки немає доказів щодо клініч&#= 1085;ої відповіді на підтвердже= 085;і ізоляти з МІК вище поточної межі резистентн= 086;сті, їх слід повідомлят= 080; як резистентн= 110;. Клінічна відповідь у 7= 6% була досягнута при інфекці&#= 1103;х, спричинени= 093; перелічени= 084;и нижче видам&#= 1080;, коли MIC були нижчими або дорівнювал= 080; епідеміоло= 075;ічним порогам. Тому популяції д&#= 1080;кого типу C. albicans, C. dubliniensis= , C. parapsilosis і C. tropicalis вважаються сприйнятли= 074;ими.

2 Епідеміоло= 075;ічні порогові значення (ECOFF) для цих видів загалом вищі, ніж для= C. albicans.

3 Граничні значення, не пов’язані з видами, були визначені в основному на основі даних ФК/ФД і не залежать від розподілу МІК конкрет&#= 1085;их видів Candida. Вони призначені лише для організмів, які не мають певних контрольни= 093; точок.

4 Область технічної невизначен= 086;сті (ATU) становить 2. Повідомте як R із таким коментарем: «У деяких клінічних ситуаціях (неінвазивн&#= 1110; форми інфекцій) вориконазо= 083; можна викор&#= 1080;стовувати за умови забезпечен= 085;я достатньог= 086; впливу».

5 Коефіцієнт= 080; ECOFF для цих видів зазвичай у два рази вищі, ніж для= A. fumigatus.<= /p>

6 Граничні точки, не пов’язані з видами, не ви= значено.

<= o:p> 

Клініч&#= 1085;ий досвід застосуванl= 5;я. У рамках даного розділу сприятливиl= 1; результат застосуванl= 5;я препарату визначено я = 82; повна або часткова відповідь.=

Інфекц&#= 1110;ї, спричинені Aspergillus, – ефективнісm= 0;ь у пацієнтів = 079; аспергільоk= 9;ом з несприятлиk= 4;им прогнозом. Ворико&#= 1085;азол проявляє in vitro фунгіцидну активність проти різни = 93; видів Aspergillus. Ефективнісm= 0;ь вориконазоl= 3;у та його пере= 074;аги для виживання пацієнтів порівняно з = 10; стандартни&= #1084; препаратом амфотерициl= 5; В як терапії першої ліні = 11; гострого інвазивногl= 6; аспергільоk= 9;у були продемонстl= 8;овані у відкритом = 91; рандомізовk= 2;ному багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; з участю 277 пацієнтів з = 087;орушенням імунітету, які отримували лікування протягом 12 тижнів. Вориконазоl= 3; вводили вну = 90;рішньовенн&#= 1086; із навантажувk= 2;льною дозою 6 мг/кг кожні 12 годин протягом перших 24 годи&= #1085;, після чого застосовувk= 2;ли підтримуючm= 1; дозу 4 мг/кг кожні 12 годин протягом 7 днів. Шлях введення мі = 75; бути змінений на пероральне застосуванl= 5;я дози 200 мг кожні 12 годин. Медіана тривалості терапії вориконазоl= 3;ом внутрішньоk= 4;енно становила 10 днів (2–85 днів). Після терапії внутрішньоk= 4;енно медіана тривалості застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у перорально становила 76 днів (2–232 дні). Задовільна загальна відповідь (повне або часткове зникнення всіх асоційованl= 0;х симптомів т = 72; рентгеногрk= 2;фічних/брон&#= 1093;оскопічних змін, що були наявні до початку лікування) спостерігаl= 3;ася у 53 % пацієнтів, які застосо = 74;ували вориконазоl= 3;, порівняно з 31 % пацієнтів, які застосовувk= 2;ли препарат порівняння. Виживаністn= 0; пацієнтів з = 72; 84-денний пері&= #1086;д на тлі застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у була статис = 90;ично значущо вищою, ніж на тлі застосу = 74;ання препарату порівняння, та було прод= 077;монстрован&= #1086; клінічно і статистичнl= 6; значущі переваги вориконазоl= 3;у як щодо тривалості періоду час = 91; до настання летального наслідку, та= 082; і щодо тривалості періоду час = 91; до відміни п= 088;епарату через його токсичністn= 0;. Це дослідже = 85;ня підтвердилl= 6; результати попередньоk= 5;о проспективl= 5;ого дослідженнn= 3;, в рамках якого було одержано позитивний результат застосуванl= 5;я препарату пацієнтам і = 79; факторами ризику несприятлиk= 4;ого прогнозу, включаючи реакцію «транспланm= 0;ат проти хазяїна» та особливо – церебральнo= 0; інфекції (зазвичай асоційованo= 0; зі 100 % летальністn= 2;). У цих дослідженнn= 3;х препарат вивчали при лікуванні аспергільоk= 9;у придатковиm= 3; пазух носа, церебральнl= 6;го, легеневого та дисеміноваl= 5;ого аспергільоk= 9;у у пацієнтів після трансплантk= 2;ції кісткового мозку та паренхіматl= 6;зних органів, у пацієнтів з = 10; злоякіснимl= 0; захворюванl= 5;ями крові, злоякіснимl= 0; пухлинами т = 72; СНІДом.

Канд&#= 1080;демія у пацієнтів без нейтропеніo= 1;. Ефекти&#= 1074;ність вориконазоl= 3;у порівняно з = 10; схемою лікування амфотерициl= 5;ом B із подальши&#= 1084; застосуванl= 5;ям флуконазолm= 1; як терапії першої ліні = 11; кандидемії була продемонстl= 8;ована у ході відкритого порівняльнl= 6;го дослідженнn= 3;. У дослідженнo= 0; взяли участ = 00; 370 пацієнтів без нейтропеніo= 1; (віком від 12 років) з документалn= 0;но підтверджеl= 5;ою кандидемієn= 2;, з яких 248 одержувал= 080; терапію вориконазоl= 3;ом. 9 пацієнтів групи застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та 5 пацієнтів групи застосуванl= 5;я амфотерициl= 5;у В із подальшим призначеннn= 3;м флуконазолm= 1; також мали мікологічнl= 6; підтверджеl= 5;і інфекції глибоких тканин. Пацієнтів з нирковою недостатніl= 9;тю не включали = 091; дослідженнn= 3;. Медіана тривалості лікування в обох досліджуваl= 5;их групах становила 15 діб. За результатаl= 4;и первинного аналізу спр = 80;ятливу відповідь н = 72; лікування згідно з оці= 085;кою Комітету з контролю даних сліпого дос = 83;ідження було визначено я = 82; зникнення/з = 84;еншення всіх клінічних ознак та симптомів інфекції разом з ерадикацієn= 2; Candida з крові та інфікованиm= 3; ділянок гли = 73;оких тканин чере = 79; 12 тижнів після завершення терапії. Результат для пацієнтів, які не оціню= 074;алися через 12 тижнів післ = 03; завершення терапії, розглядавсn= 3; як несприятлиk= 4;ий. За результатаl= 4;и цього аналізу сприятливиl= 1; результат лікування спостерігаk= 4;ся у 41 % пацієнті&= #1074; в обох група= 093; терапії.

У рамка&= #1093; вторинного аналізу, в якому були в= 080;користані оцінки Комітету з контролю да = 85;их дослідженнn= 3; на момент останньої точки часу, що може бути оцінена (завершення терапії або через 2, 6 чи 12 тижнів післ = 03; завершення терапії), частота сприятливоo= 1; відповіді н = 72; терапію вориконазоl= 3;ом та амфотерициl= 5;ом В із подальшим застосуванl= 5;ям флуконазолm= 1; становила 65 % та 71 % відповідно. Частота спр = 80;ятливого результату лікування з = 72; оцінкою дослідникіk= 4; у кожній із цих точок ча= 089;у, що можуть бути оціненими, наведена в таблиці 2.

Та= ;блиця 2.

Точ = 82;а часу

Вор = 80;коназол (N=3D248)

Амф = 86;терицин B → флуконазол (N=3D122)

&= #1058;яжкі рефрактернo= 0; інфекції, спричинені = 74;идами Candida. У клінічному дослідженнo= 0; взяли участ = 00; 55 пацієнтів з тяжкими рефрактернl= 0;ми системними інфекціями, спричинениl= 4;и видами Candida (включаючи кандидемію, дисеміноваl= 5;ий кандидоз та інші форми інвазивногl= 6; кандидозу), у яких попередня протигрибкl= 6;ва терапія, зок= 088;ема флуконазолl= 6;м, була неефективнl= 6;ю. Сприятлива відповідь н = 72; лікування вориконазоl= 3;ом спостерігаl= 3;ася у 24 пацієнті= 074; (у 15 – повна відповідь, у 9 – часткова відповідь). У пацієнтів, інфікованиm= 3; резистентнl= 0;ми до флуконазолm= 1; штамами, що не належали = 076;о виду Candida albicans, сприятливиl= 1; результат лікування вориконазоl= 3;ом спостерігаk= 4;ся у 3 із 3 пацієнтів, і= 085;фікованих С. krusei (у всіх – повна відповідь) т= 072; у 6 з 8 пацієнтів, = 110;нфікованих С. glabrata (у 5 – повна відповідь, у 1 – часткова відповідь). Дані щодо клінічної ефективносm= 0;і підтверджуk= 4;алися обмеженими даними з визначення чутливості збудників д = 86; препарату.=

Ін&= #1092;екції, спричинені різними видами Scedosporium та Fusarium. = Бу= 083;а прод= 077;монстрован&= #1072; ефективнісm= 0;ь вориконазоl= 3;у проти таких рідкісних патогенних грибків:

– види Scedosporium: сприятлива відповідь н = 72; терапію вориконазоl= 3;ом спостерігаl= 3;ася у 16 з 28 пацієнтів, інфікованиm= 3; S. apiospermum (у 6 пацієнтів – повна відповідь, у 10 – часткова), та у 2 з 7 пацієнтів, інфікованиm= 3; S. prolificans (у обох – часткова відповідь). Крім того, сприятлива відповідь спостерігаl= 3;ася у 1 з 3 пацієнтів, інфікованиm= 3; більш ніж одним патогенним = 86;рганізмом, включаючи різні види Scedosp= orium;

– види Fusarium: у 7 з 17 пацієнтів терапія вориконазоl= 3;ом була успішною (3 повних, 4 часткових відповіді). У 3 із 7 пацієнтів спостерігаl= 3;ося інфекційне захворюванl= 5;я очей, у 1 – інфекційне захворюванl= 5;я придатковиm= 3; пазух носа т= 072; 3 пацієнти мали дисеміноваl= 5;е інфекційне захворюванl= 5;я. Ще 4 пацієнти з фузаріозо = 84; були інфіко = 74;ані декількома збудниками; = 091; 2 із цих паціє&= #1085;тів спостерігаk= 4;ся сприятливиl= 1; результат лікування.

У більшості пацієнтів, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; для лікування вказаних вище рідкіс = 85;их інфекційниm= 3; захворюванn= 0;, спостерігаl= 3;ася непереносиl= 4;ість або резисте = 85;тність до протигрибкl= 6;вих засобів, що застосовувk= 2;лися раніше.

Первинна профілактиl= 2;а інвазивних грибкових інфекцій – ефективнісm= 0;ь у реципієнт = 10;в трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин без попередньо підтверджеl= 5;ої або підозрюванl= 6;ї інвазивної грибкової інфекції. Вориконазо&= #1083; порівнювалl= 0; з ітраконазоl= 3;ом у якості засобу первинної профілактиl= 2;и у відкритом = 91; порівняльнl= 6;му багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; у дорослих і підлітків, щ= 086; є реципієнтаl= 4;и алогенної трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин, без попередньо підтверджеl= 5;ої або підозрю = 74;аної інвазивної грибкової інфекції. Успіх був визначений як можливість = 87;роводити профілактиl= 2;у досліджуваl= 5;им препаратом протягом 100 днів після трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин (безп= 077;рервно протягом > 14 днів) і виживання б = 77;з попередньо підтверджеl= 5;ої або підозрю = 74;аної інвазивної грибкової інфекції пр = 86;тягом 180 днів після трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин. До модифіковаl= 5;ої групи «вибірка пацієнтів, яким було призначено лікування» (ІТТ-група) увійшли 465 реципієнтіk= 4; алогенної трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин, з яких 45 % пацієнтів мали гостри = 81; мієлоїдний лейкоз. Кондиціонуk= 4;ання було призначено 58 % усіх пацієнтів. Профілактиl= 2;а з використанl= 5;ям досліджуваl= 5;ого препарату розпочиналk= 2;сь одразу післ = 03; трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетич&#= 1085;их клітин: 224 пацієнти отримували вориконазоl= 3; і 241 пацієнт отримував ітраконазоl= 3;. Середня тривалість профілактиl= 2;и досліджуваl= 5;им препаратом = 74; ІТТ-групі ст= 072;новила 96 днів для вориконазоl= 3;у і 68 днів для іт= ;раконазолу.

Коефіцієнт&= #1080; ефективносm= 0;і та інші вторинні критерії оцінки ефективносm= 0;і представлеl= 5;і в таблиці нижче.

 

Критерії ефективнос= 090;і

Вориконаз = 86;л

 N=3D224

Ітраконаз = 86;л

N=3D241

Різниця у співвіднош= 077;ннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)=

P-значення

= Ефективнісm= 0;ь на день 180*

= 109 (48,7 %)

= 80 (33,2 %)

= 16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**

= 0,0002**

= Ефективнісm= 0;ь на день 100

= 121 (54,0 %)

= 96 (39,8 %)

= 15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**

= 0,0006**

Тривалі&#= 1089;ть профілакти= 082;и досліджува= 085;им препаратом щонайменше 100 днів

= 120 (53,6 %)

= 94 (39,0 %)

= 14,6 % (5,6 %, 23,5 %)

= 0,0015

Коефіці&#= 1108;нт виживання до дня 180

= 184 (82,1 %)

= 197 (81,7 %)

= 0,4 % (–6,6 %, 7,4 %)

= 0,9107

Розвито&#= 1082; попередньо підтвердже= 085;ої або підозрю&#= 1074;аної інвазивної грибкової інфекції до дня 180

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

= –0,7 % (–3,1 %, 1,6 %)

= 0,5390

Розвито&#= 1082; попередньо підтвердже= 085;ої або підозрю&#= 1074;аної інвазивної грибкової інфекції до дня 100

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

= –0,8 % (–2,8 %, 1,3 %)

= 0,4589

Розвито&#= 1082; попередньо підтвердже= 085;ої або підозрю&#= 1074;аної інвазивної &#= 1075;рибкової інфекції у п&= #1077;ріод застосуван= 085;я досліджува= 085;ого препарату

= 0

3 (1,2 %)

= –1,2 % (–2,6 %, 0,2 %)

= 0,0813

* Первинний критерій ефективносm= 0;і дослідженнn= 3;.

** Різниця у співвідношk= 7;ннях, значення 95 % ДІ та P-&= #1079;начення, отримані після поправки на рандомізацo= 0;ю.

 

Показни = 82;и виникнення інвазивної грибкової інфекції до дня 180 і первинний критерій еф = 77;ктивності дослідженнn= 3;, тобто «ефективніl= 9;ть на день 180», длn= 3; пацієнтів з гострим міє = 83;оїдним лейкозом і кондиціонуk= 4;анням, відповідно, представлеl= 5;і в таблиці нижче.

 

Гост= ;рий мієлоїдний лейкоз

Критерії ефективнос= 090;і

Вориконаз = 86;л (N=3D98)

Ітраконаз = 86;л (N=3D109)

Різниця у співвіднош= 077;ннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)=

= Виникнення інвазивної грибкової інфекції – день 180

1 (1,0 %)

=  2 (1,8 %)<= /p>

–= ;0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **

= Ефективнісm= 0;ь на день 180*

= 55 (56,1 %)

= 45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***=

* Первинний критерій ефективносm= 0;і дослідженнn= 3;.

** Демонструєm= 0;ься не менша ефективнісm= 0;ь із запасом 5 %.<= o:p>

*** Різниця у співвідношk= 7;ннях і 95 % ДІ отримані після поправки на рандомізацo= 0;ю.

 

Мієл= ;оаблативни = 81; режим кондиціонуk= 4;ання

Критерії ефективнос= 090;і

Вориконаз = 86;л (N=3D125)

Ітраконаз = 86;л (N=3D143)

Різниця у співвіднош= 077;ннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)=

= Виникнення інвазивної грибкової інфекції – день 180

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

–= ;0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **

= Ефективнісm= 0;ь на день 180*

= 70 (56,0 %)

= 53 (37,1 %)

20,1&n= bsp;% (8,5 %, 31,7 %)***

* Первинний критерій ефективносm= 0;і дослідженнn= 3;.

** Демонструєm= 0;ься не менша ефективнісm= 0;ь із запасом 5 %.<= o:p>

*** Різниця у співвідношk= 7;ннях і 95 % ДІ отримані після поправки на рандомізацo= 0;ю.

 

Вторинн = 72; профілактиl= 2;а інвазивної грибкової інфекції  – ефективнісm= 0;ь у реципієнтіk= 4; трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин з попередньо підтверджеl= 5;ою або підозрю = 74;аною інвазивною грибковою інфекцією.= Вориконазоl= 3; досліджува&= #1083;и як засіб вторинної профілактиl= 2;и у відкритом = 91; непорівнялn= 0;ному багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; дорослих реципієнтіk= 4; алогенної трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин з попередньо підтверджеl= 5;ою або підозрюванl= 6;ю інвазивною грибковою інфекцією. Первинним критерієм ефективносm= 0;і була частот = 72; розвитку попередньо підтверджеl= 5;их або підозрюванl= 0;х інвазивних грибкових інфекцій протягом першого рок = 91; після транс = 87;лантації стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин. В ІТТ-групу входило 40 пацієнтів з = 087;опередніми інвазивнимl= 0; грибковими інфекціями, = 074; тому числі 31 з аспергільоk= 9;ом, 5 з кандидозо&#= 1084; і 4 з іншими видами інвазивної грибкової інфекції. Середня тривалість профілактиl= 2;и досліджуваl= 5;им препаратом = 74; ІТТ-групі становила 95,5 дня.

Поперед = 85;ьо підтверджеl= 5;і або підозрюванo= 0; інвазивні грибкові інфекції виникли у 7,5 % (3/40) пацієнтів протягом першого рок = 91; після транс = 87;лантації стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин, включаючи один випадо = 82; кандидемії, один випадо = 82; сцедоспоріl= 6;зу (обидва були рецидивами попередньоo= 1; інвазивної грибкової інфекції) і один випадо = 82; зигомікозу. Коефіцієнт виживання н = 72; день 180 становив 80,0 % (32/40= ), а протягом 1 року станов = 80;в 70,0 % (28/40).

&= #1058;ривалість терапії. Під час клінічних досліджень 705 пацієнтів &#= 1079;астосовува= ли вориконазоl= 3; довше 12 тижнів, а 164 пацієнти – довше 6 місяців.

Діти. 53 пацієнти дитячого віку від 2 до 18 рокіk= 4; отримували лікування в = 86;риконазоло&#= 1084; у двох проспективl= 5;их відкритих непорівнялn= 0;них багатоцентl= 8;ових клінічних дослідженнn= 3;х. В одному дослідженнo= 0; взяв участь 31 пацієнт із можливим, підтверджеl= 5;им або вірогідним інвазивним аспергільоk= 9;ом, з яких у 14 пацієнтів був підтвер = 76;жений або вірогідний інвазивний аспергільоk= 9;. Цих пацієнтів включили в аналізи ефе = 82;тивності даних модифіковаl= 5;ої вибірки пацієнтів, яким було призначено = 83;ікування. У другому дослідженнo= 0; взяли участ = 00; 22 пацієнти з інвазивним кандидозом, зокрема кандидемієn= 2; та кандидозом стравоходу, = 103;кі потребувалl= 0; проведення основної чи резервної терапії. З цих пацієнтів 17 було включено в аналізи ефективносm= 0;і даних модифіковаl= 5;ої вибірки пацієнтів, яким було призначено = 83;ікування. У пацієнтів з інвазивним аспергільоk= 9;ом сукупна частота загальної відповіді через 6 тижнів становила 64,3 %= (9 із 14); частота загальної відповіді в пацієнтів віком від 2 до = 12 років становила 40 % (2 = 079; 5), а у пацієнтів віком від 12 до 18 років – 77,8 % (7 із 9). У пацієнтів і = 79; кандидемієn= 2; частота загальної відповіді н = 72; момент заве = 88;шення лікування становила 85,7 % (6 із 7), а для пацієнтів з кандидозом стравоходу R= 11; 70 % (7 із 10). Сукупн= а частота відповіді (у пацієнтів і = 79; кандидемієn= 2; та кандидозом стравоходу разом) стано= 074;ила 88,9 % (8 із 9) у пацієнтів віком від 2 до 12 років та 62,5 % (5 із 8) у пацієнтів віком від 12 до 18 років.

Клініч&#= 1085;і дослідженнn= 3; щодо визначення інтервалу QT = 89;. Для оцінки впливу дослідних засобів на і= 085;тервал QTс здоровиm= 3; добровольцo= 0;в було провед = 77;не плацебо-кон = 90;рольоване рандомізовk= 2;не перехресне дослідженнn= 3; із разовим застосуванl= 5;ям досліджуваl= 5;ого препарату. У &#= 1093;оді дослідженнn= 3; застосовувk= 2;ли 3 дози вориконазоl= 3;у та кетоконазоl= 3;у перорально. Скоригованk= 7; відносно плацебо сер = 77;днє максимальнk= 7; подовження інтервалу QTc порівняно з початковим рівнем становило 5,1, 4,8 та 8,2 мс після застосуванl= 5;я 800, 1200 та 1600 мг вориконазоl= 3;у відповідно та 7,0 мс після застосуванl= 5;я 800 мг кетоконазоl= 3;у. У жодного учасника до = 89;лідження подовження інтервалу QTc не досягло ≥&nb= sp;60 мс відносно вихідного рівня. Перевищеннn= 3; потенційно клінічно значущого порога 500 мс у жодного учасника дослідженнn= 3; не спостері = 75;алося.

Фа = 88;макокінети&#= 1082;а.

За&= #1075;альні фармакокінk= 7;тичні характерисm= 0;ики. Фармакокінk= 7;тику вориконазоl= 3;у досліджуваl= 3;и у здорових добровольцo= 0;в, у групі осіб з певними особливостn= 3;ми та у хворих. При перорал = 00;ному застосуванl= 5;і препарату у дозах 200 мг аб&= #1086; 300 мг 2 рази на добу протягом 14 діб у паціє&#= 1085;тів із підвищеним ризиком розвитку аспергільоk= 9;у (головним чином у пацієнтів з = 10; злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями лімфатичниm= 3; та кровотворнl= 0;х тканин) фармакокінk= 7;тичні характерисm= 0;ики, що досліджуваl= 3;ися, а саме – швидкість т = 72; рівномірніl= 9;ть абсорбції, к= 091;муляція та нелінійний характер фармакокінk= 7;тики, були аналогічні таким у здорових добровольцo= 0;в.

Фа = 88;макокінети&#= 1082;а вориконазоl= 3;у є нелінійно = 02; завдяки йог = 86; інтенсивноl= 4;у метаболізмm= 1;. При підвищенні дози збільшення експозиції = 08; вищим, ніж пропорційнk= 7;. Підрахованl= 6;, що при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і збільшення дози препарату з 200 мг до 300 мг 2 рази на доб= 091; призводить до підвищення його експоз = 80;ції (AUCτ) у середньому = 91; 2,5 рази. Пероральна навантажувk= 2;льна доза 200 мг (або 100 = мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає 3 мг/кг при застосуванl= 5;і внутрішньоk= 4;енно. Пероральна навантажувk= 2;льна доза 300 мг (або 150 мг для пацієнтів з = 084;асою тіла нижче 40 &#= 1082;г) досягає експозиції, що відповідає 4 мг/кг при застосуванl= 5;і внутрішньоk= 4;енно. При застосу = 74;анні навантажувk= 2;льних доз ворикон = 72;золу перорально або внутрішньоk= 4;енно його концентрацo= 0;ї у плазмі крові, близькі до рівноважниm= 3;, досягаютьсn= 3; впродовж пе = 88;ших 24 годин терапії. Якщ= 086; режим навантажувk= 2;льних доз не використовm= 1;вати, при багаторазоk= 4;ому застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у 2 рази на добу у більшості пацієнтів й = 86;го кумуляція з досягненняl= 4; рівноважноo= 1; концентрацo= 0;ї у плазмі крові відбуваєтьl= 9;я на 6-ту добу.

Аб&= #1089;орбція. Вориконазоl= 3; швидко та майже повністю аб = 89;орбується після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я з Cmax через 1–2 години післ = 03; застосуванl= 5;я. Абсолютна біодоступнo= 0;сть вориконазоl= 3;у після його пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я становить 96 %. При багатор = 72;зовому застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у з їжею з високим вмістом жирів рівні Cmax та AUCτ знижу = 74;алися на 34 % та 24 % відповідно. Зміна pH шлунк&= #1086;вого соку не впливає на абсорбцію вориконазоl= 3;у.

Ро&= #1079;поділ. Об’єм розподілу вориконазоl= 3;у в рівноважн = 86;му стані оцінюється на рівні 4,6 л/к= г, що свідчить про його значний розподіл у тканини. Зв’язуваннn= 3; вориконазоl= 3;у з білками плазми кров = 10; оцінюється на рівні 58 %. Во= ;риконазол був ідентифікоk= 4;аний у кількостя = 93;, що можна виявити у всіх зразка = 93; спинномозкl= 6;вої рідини, взятих у 8 пацієнтів у рамках благодійно- = 76;ослідницьк&#= 1086;ї програми.=

Ме&= #1090;аболізм. = Дослідженнn= 3; іn vitro продемонстl= 8;ували, що вориконазоl= 3; метаболізуn= 8;ться ізоферментk= 2;ми CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому P450. Вориконазоl= 3; характеризm= 1;ється високою між = 89;уб’єктною варіабельнo= 0;стю фармакокінk= 7;тики.

Досліджен= 085;я іn vivo продемонстl= 8;ували, що CYP2C19 відігра= 108; значну роль = 091; метаболізмo= 0; вориконазоl= 3;у. Цей фермент характеризm= 1;ється генетичним поліморфізl= 4;ом. Наприклад, можна очікувати, щ= 086; 15–20 % пацієнтам монголоїднl= 6;ї раси буде властивий повільний метаболізм цього препарату. Серед представниl= 2;ів європеоїднl= 6;ї та негроїдн = 86;ї рас кількість осіб із повільним метаболізмl= 6;м становить 35 %. Дослідженнn= 3;, проведені з = 72; участю здорових добровольцo= 0;в європеоїднl= 6;ї раси та японців, продемонстl= 8;ували, що у «повільних метаболізаm= 0;орів» вориконазоl= 3;у експозиція препарату (AUCτ) в середньом = 91; в 4 рази вища, ніж у групі порівняння R= 11; у гомозиготнl= 0;х «швидких метаболізаm= 0;орів» вориконазоl= 3;у. Гетерозигоm= 0;ні «швидкі метаболізаm= 0;ори» вориконазоl= 3;у мають у середньому = 74; 2 рази вищу експозицію препарату, ніж у групі порівняння R= 11; у гомозигот = 85;их «швидких метаболізаm= 0;орів».

Го = 83;овним метаболітоl= 4; вориконазоl= 3;у є N-оксид, що становить 72 % усієї кількості мічених радіоактивl= 5;им ізотопом метаболітіk= 4;, що циркулюю = 90;ь у плазмі крові. Цей метаболіт х = 72;рактеризує&#= 1090;ься мінімальноn= 2; протигрибкl= 6;вою активністю та не вплива= 108; на загальну = 077;фективніст&= #1100; вориконазоl= 3;у.

Ек&= #1089;креція. Вориконазоl= 3; виводиться = 79; організму шляхом печінковогl= 6; метаболізмm= 1;, менш ніж 2 % застосованl= 6;ї дози виводиться із сечею в незміненомm= 1; вигляді.

Пр = 80; використанl= 5;і міченого радіоактивl= 5;им ізотопом вориконазоl= 3;у в сечі визначалосn= 3; приблизно 80 % радіоактивl= 5;ості після багат = 86;разового внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я препарату т = 72; 83 % – після багаторазоk= 4;ого пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Більша част = 80;на (> 94 %) радіоактивl= 5;их речовин виводилася = 79; організму протягом перших 96 год= 080;н як після внутрішньоk= 4;енного, так і після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я препарату.=

Тр = 80;валість періоду напіввиведk= 7;ння вориконазоl= 3;у залежить ві = 76; дози та становить п = 88;иблизно 6 годин після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я дози 200 мг. Завдяки нелінійній фармакокінk= 7;тиці період напіввиведk= 7;ння не використ = 86;вується для оцінки кумуляції або еліміна = 94;ії вориконазоl= 3;у.

Фармакокін&= #1077;тика в особливих груп пацієнтів.=

Ст&= #1072;ть. У дослідженнo= 0; багаторазоk= 4;ого застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у перорально рівні Cmax та AUC= τ у здорових молодих жінок були відповідно = 85;а 83 % та на 113 % вищ= 080;ми, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45 років). У цьому ж дослідженнo= 0; не спостерігаl= 3;ося жодних статистичнl= 6; значущих відмінностk= 7;й між цими показникамl= 0; у здорових чоловіків т = 72; жінок літнього віку (≥ 65 років). У клінічній програмі не здійснювалk= 2;ся корекція дози залежн = 86; від статі уч= 072;сників досліджень. Профілі безпеки та к= 086;нцентрації у плазмі крові препа = 88;ату у жінок та чоловіків були аналогічниl= 4;и. Таким чином, необхідносm= 0;і корекції до = 79;и препарату залежно від статі немає.

Па&= #1094;ієнти літнього віку. У клінічном = 91; дослідженнo= 0; багаторазоk= 4;ого застосуванl= 5;я препарату перорально рівні Cmax та AUC= τ у здорових чоловіків літнього віку (≥ 65 років= ;) були відповідно на 61 % та на 86 % вищими, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45 років). Не спостерігаl= 3;ося жодних статистичнl= 6; значущих відмінностk= 7;й рівнів Cmax та A= UCτ у здорових жінок літнього віку (≥ 65 років) та здорових молодих жінок (18–45 років).

У клінічній програмі не здійснювалk= 2;ся корекція дози залежн = 86; від віку. Спостерігаk= 4;ся взаємозв’яk= 9;ок між плазмовими концентрацo= 0;ями та віком. Профілі безпеки вориконазоl= 3;у у молодих пацієнтів т = 72; пацієнтів л = 10;тнього віку були подібними, тому необхіднісm= 0;ь у корекції дози для пацієнтів літнього віку відсутня (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Діти. Рекомендовk= 2;на доза препарату для перорал = 00;ного застосуванl= 5;я дітям базується н = 72; фармакокінk= 7;тичному аналізі даних, отрим= 072;них від 112 дітей віком 2–12 років із порушенням імунітету т = 72; 26 дітей віком = 12–17 років із порушенням імунітету. Застосуванl= 5;я багаторазоk= 4;их доз 3, 4, 6, 7 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньоk= 4;енно та багаторазоk= 4;их доз 4 мг/кг, 6 мг/кг та 200 мг= 2 рази на добу перорально (порошок для приготуванl= 5;я суспензії д = 83;я пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я) оцінювалосn= 3; під час 3 фар= 084;акокінетич&= #1085;их досліджень = 79; участю діте = 81;. Навантажувk= 2;льні дози 6 мг/кг 2 рази на добу внутрішньоk= 4;енно у перший ден= 100;, що супроводжуk= 4;алися наступними дозами 4 мг/к= 075; 2 рази на доб= 091; внутрішньоk= 4;енно та 300 мг 2 рази = на добу перорально (таблетки), оцінювалисn= 3; під час одного фарм= ;акокінетич = 85;ого дослідженнn= 3; за участю дітей. У даної категорії пацієнтів с = 87;остерігала&#= 1089;я більш виражена мі = 78; суб’єктна варіабельнo= 0;сть порівняно з дорослими.=

Порівня = 85;ня фармакокінk= 7;тичних параметрів дітей та дорослих показало, що очікувана з = 72;гальна експозиція (AUCτ) у дітей після введе = 85;ня навантажувk= 2;льної дози 9 мг/кг внутрішньоk= 4;енно була порівнянна = 79; AUCτ у дорослих після застосуванl= 5;я навантажувk= 2;льної дози 6 мг/кг внутрішньоk= 4;енно. AUCτ у дітей після застосуванl= 5;я підтримуючl= 0;х доз 4 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньоk= 4;енно була порівнянна = 79; AUCτ у дорослих після застосуванl= 5;я 3 та 4 мг/кг 2 раk= 9;и на добу внутрішньоk= 4;енно. AUCτ у дітей після застосуванl= 5;я підтримуючl= 6;ї дози 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 рази на добу перора = 83;ьно була порівнянна = 79; AUCτ у дорослих після застосуванl= 5;я 200 мг 2 рази на добу перорально. Експозиція вориконазоl= 3;у після застосуванl= 5;я дози 8 мг/кг внутрішньоk= 4;енно буде в 2 рази вищою, ніж при застосу = 74;анні дози 9 мг/кг перорально.

Вища, ніж для доросли = 93;, підтримуючk= 2; доза для внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я дітям відоб = 88;ажає більшу здатність д = 86; елімінації = 91; зв’язку з більшою масою печінки відносно маси тіла. При пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і біодоступнo= 0;сть препарату може бути зн= 080;жена у дітей із мальабсорбm= 4;ією та дуже низь= 082;ою відносно віку масою тіла. У таких випадках рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти вориконазоl= 3; внутрішньоk= 4;енно.

Експози = 94;ія вориконазоl= 3;у у більшості дітей старшого віку була порівнянноn= 2; такій у доро= 089;лих при однаковому режимі дозування. Однак у деяких діте = 81; старшого віку з низьк= 086;ю масою тіла спостерігаl= 3;ася нижча експо = 79;иція вориконазоl= 3;у порівняно з такою у доро= 089;лих. Схоже, що у таких пацієнтів метаболізм вориконазоl= 3;у відбуваєтьl= 9;я шляхом, поді= 073;ним до такого у дітей, а не у дорослих. З о&#= 1075;ляду на фармакокінk= 7;тичний аналіз попу = 83;яції діти віком 12–14 років з масо= 102; тіла менше 50 кг мають отримувати дози для дітей (див. розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози»).

Порушен = 85;я функції нирок. У ході дослідженнn= 3; застосуванl= 5;я разової доз = 80; 200 мг пацієнтам і = 79; нормальною функцією нирок, із нирковою недостатніl= 9;тю легкого ступеня (кліренс креатиніну 41&#= 8211;60 мл/хв) та тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 20 мл/хв), ступінь тяжкості порушення ф = 91;нкції нирок мав незначний вплив на фармакокінk= 7;тику вориконазоl= 3;у. Зв’язуваннn= 3; вориконазоl= 3;у з білками плазми було схожим у пац= 110;єнтів із різним ступенем тяжкості по = 88;ушення функції нирок (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Поруше&#= 1085;ня функції печінки. Після разового пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я препарату (200 мг) у пацієнтів і = 79; легким або помірним цирозом печінки (кла= 089; А та В за клас&= #1080;фікацією Чайлда–П’ю) рівень AUC був на 233 % вищим порівняно з таким у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не впливає на зв’язуваннn= 3; вориконазоl= 3;у з білками крові.

У ході клінічного дослідженнn= 3; багаторазоk= 4;ого застосуванl= 5;я препарату перорально рівень AUCτ б = 91;в подібним у пацієнтів з помірним цирозом печінки (кла= 089; В за класифікацo= 0;єю Чайлда–П’ю), які застосовувk= 2;ли підтримуючm= 1; дозу 100 мг 2 рази на добу, та у пацієнтів з нормальною функцією печінки, які застосовувk= 2;ли по 200 мг препарату 2 рази на добу. Дані щодо фармакокінk= 7;тики препарату у пацієнтів і = 79; тяжким цирозом печінки (кла= 089; С за класифікацo= 0;єю Чайлда–П’ю) відсутні (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

 

Кл= 110;нічні характерисm= 0;ики.

Показання.=

Пр= 086;філактика інвазивних грибкових інфекцій пр = 80; алогенній трансплантk= 2;ції кісткового мозку у пацієнтів з високим ризиком так = 86;го ускладненнn= 3;.

Во= 088;иконазол застосовуюm= 0;ь дорослим і дітям для лікування:=

-          інвазив = 85;ого аспергільоk= 9;у;

-          кандиде = 84;ії, що не супроводжуn= 8;ться нейтропеніn= 8;ю;

-&nb= sp;         тяжких інвазивних інфекцій, спричинениm= 3; Candida (включаючи С. krusei), резистентнl= 0;х до флуконазолm= 1;;

-          тяжких грибкових інфекцій, спричинениm= 3; видами Scedosporium і F= usarium.

Па= 094;ієнтам із прогресуючl= 0;ми інфекціями = 90;а інфекціями, що потенційно загрожують життю, ворик= 086;назол слід застосовувk= 2;ти у якості стартової т = 77;рапії.

 =

Протипо = 82;азання.

-&nb= sp;         Г= іперчутливo= 0;сть до діючої речовини аб = 86; до будь-якої допоміжної речовини препарату.=

-&nb= sp;         О= дночасне застосуванl= 5;я із субстратамl= 0; CYP3A4, терфенади = 85;ом, астемізолоl= 4;, цизапридом, пімозидом, х= 110;нідином та івабрадиноl= 4;, оск&#= 1110;льки підвищення концентрацo= 0;й цих лікарсь = 82;их засобів у плазмі кров = 10; може призве = 89;ти до подовження інтервалу QT = 89; та зрідка – до розвитку шлуночковоo= 1; тахікардії типу «пірует» (torsades de point= es) (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

-          Одночасне застосуванl= 5;я із рифампіцинl= 6;м, карбамазепo= 0;ном та фенобарбітk= 2;лом, оскільки ці лікарські засоби здатні суттєво зни = 78;увати концентрацo= 0;ї вориконазоl= 3;у у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

-          Одночасне застосуванl= 5;я стандартниm= 3; доз ворикон = 72;золу з ефавірензоl= 4; у дозі 400 мг на добу або вище, оскільки застосуванl= 5;я ефавірензу = 91; таких дозах значно знижує концентрацo= 0;ї вориконазоl= 3;у у плазмі крові у здор= 086;вих добровольцo= 0;в. Вориконазоl= 3; також значн = 86; підвищує концентрацo= 0;ї ефавірензу = 91; плазмі кров = 10; (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»; при застосуванl= 5;і нижчих доз див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

-&nb= sp;         О= дночасне застосуванl= 5;я з високими дозами ритонавіру (400 мг або вище 2 рази на добу), оскільки застосуванl= 5;я таких доз ритонавіру = 87;ризводить до суттєвог = 86; зниження концентрацo= 0;ї вориконазоl= 3;у у плазмі крові у здор= 086;вих добровольцo= 0;в (при застосуванl= 5;і нижчих доз ритонавіру див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

-&nb= sp;         О= дночасне застосуванl= 5;я з алкалоїдамl= 0; ріжків (ерготамін, дигідроергl= 6;тамін), які є субстр= 072;тами CYP3A4, оскільки підвищення концентрацo= 0;й цих лікарських засобів у плазмі кров = 10; може призвести д = 86; ерготизму (див. розділ «&= #1042;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

-&nb= sp;         О= дночасне застосуванl= 5;я із сиролімусоl= 4;, оскільки вориконазоl= 3; може суттєв = 86; підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ї сиролімусу = 91; плазмі кров = 10; (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

-&nb= sp;         О= дночасне застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у з налоксего = 83;ом, субстратом CYP3= A4, оскільки підвищення концентрацo= 0;ї налоксеголm= 1; в плазмі кро= 074;і може спровокуваm= 0;и симптоми відміни опіоїдів (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

-&nb= sp;         О= дночасне застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у з толваптан = 86;м, оскільки сильні інгібітори CYP3= A4, такі як вориконазоl= 3;, значно підвищують концентрацo= 0;ю толваптану = 74; плазмі (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

-&nb= sp;         О= дночасне застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у з луразидон = 86;м, оскільки значне збільшення = 77;кспозиції луразидону може призвести д = 86; серйозних побічних реакцій (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

-&nb= sp;         О= дночасне застосуванl= 5;я з венетоклакl= 9;ом на початку лікування т = 72; під час фази титрування дози венетоклакl= 9;у, оскільки вориконазоl= 3;, ймовірно, значно підвищує концентрацo= 0;ю венетоклакl= 9;у в плазмі крові та збільшує ризик синдрому лізису пухлини (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

-&nb= sp;         О= дночасне застосуванl= 5;я із препаратамl= 0; звіробою (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Вориконазl= 6;л пригнічує активність та метаболі = 79;ується ізоферментk= 2;ми цитохрому P450: CYP2C= 19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферм = 77;нтів здатні відповідно підвищуватl= 0; або знижувати концентрацo= 0;ї вориконазоl= 3;у у плазмі крові, а вориконазоl= 3; має потенціал п = 10;двищувати концентрацo= 0;ї у плазмі крові речов = 80;н, які метаболізуn= 2;ться цими ізофер = 84;ентами цитохрому P450, зокрем= а, це стосується речовин, які метаболізуn= 2;ться CYP3A4, оскільки вориконазоl= 3; є сильним інгібітороl= 4; CYP3A4, хоча збільшення AUC залежить ві = 76; субстрату (див. таблицю нижче).

Дослідженl= 5;я взаємодії лікарських засобів проводили з участю здорових добровольцo= 0;в чоловічої с = 90;аті, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; 200 мг 2 рази на добу перорально та багаторазоk= 4;о до досягнення рівноважноk= 5;о стану. Отримані результати також застосовні до інших гру= 087; пацієнтів т = 72; способів застосуванl= 5;я.

Вориконазl= 6;л слід застосовувk= 2;ти з обережніс = 90;ю пацієнтам, які одночасно приймають і = 85;ші лікарські засоби, що пролонгуютn= 0; інтервал QTс. У випадках, коли вориконазоl= 3; також має по= 090;енціал підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ї у плазмі крові речовин, що метаболізуn= 2;ться ізоферментk= 2;ми CYP3A4 (деякі антигістамo= 0;нні засоби, хіні= 076;ин, цизаприд, пімозид та і= 074;абрадин), їх одночасн = 77; застосуванl= 5;я протипоказk= 2;но.

Інформаціn= 2; щодо взаємодії вориконазоl= 3;у та інших лікарських засобів наведено у т= 072;блиці 3. Направленнn= 3; стрілок для кожного пар = 72;метра фармакокінk= 7;тики базується н = 72; довірчому інтервалі 90 % геометричнl= 6;го середнього коефіцієнтk= 2;.

Символи та скорочення, використанo= 0; в таблиці, та їх значення: ↔ – знаходитьсn= 3; у межах 80–125 %; ↑ – вище 80–125 %; ↓ – нижче 80–125 %; * – двобічні взаємодії; AUC&#= 964; – площа під кривою над дозовим інтервалом; AUC= t – площа під кривою від часу «0» до часу із пока= 079;ником, що визначаєтьl= 9;я; AUC0-∞ – площа під кривою від часу «0» до нескінче = 85;ності; н/з – не застосовно.

Взаємодії = 74; таблиці наведено у такому поря = 76;ку: одночасне застосуванl= 5;я протипоказk= 2;но, одночасне застосуванl= 5;я вимагає під = 73;ору дози та ретельного клінічного та біологіч = 85;ого спостережеl= 5;ня, одночасне застосуванl= 5;я не має значущих фармакокінk= 7;тичних взаємодій, але може спр= 080;чиняти клінічну зацікавленo= 0;сть у даній терапевтичl= 5;ій галузі.

Таблиц&#= 1103; 3.

Лікарс= ький засіб

(механі= ;зм взаємодії)

Взаємо= дія

Середн= є геометричн= 077; змін, %

Рекоме= ндації щодо одночасног= 086; застосуван= 085;я

Аст= 077;мізол, цизаприд, пімозид, хінідин, тер&= #1092;енадин та івабради&#= 1085; (CYP3A4-субстрати)<= o:p>

Хоча відповідні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;ся, підвищення концентрац= 110;й цих речовин &= #1091; плазмі крові може призводити до подовжен&#= 1085;я інтервалу QT&#= 1089; та рідко – до розвитку шлуночково= 111; тахікардії типу «пірует».

Протип= оказано (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

Кар= 073;амазепін та барбітурат= 080; тривалої ді&#= 1111;, наприклад фенобарбіт= 072;л, мефобарбіт= 072;л (потужні індуктори CYP450) <= o:p>

Незважаюч= 080; на відсутніст= 100; відповідни= 093; досліджень, вірогідно, що карбамазеп= 110;н та барбітур&#= 1072;ти тривалої дії можуть значно зниж&#= 1091;вати концентрац= 110;ї вориконазо= 083;у у плазмі крові.

Протип= оказано (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

Ефа= 074;іренз (ненуклеози&#= 1076;ний інгібітор зворотної транскрипт= 072;зи) (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)

400 мг 1 раз на добу разом із вориконазо= 083;ом у дозі 200 мг 2 рази на добу*=

Ефа= 074;іренз 300 мг 1 раз на добу одночасно з 4= 00 мг вориконазо= 083;у 2 рази на добу= ;*

Cmax ефавірензу ↑ 38 %

AUCτ = 077;фавірензу ↑ 44 %

Cmax вориконазо= 083;у ↓ 61 %

AUCτ = 074;ориконазол&= #1091; ↓ 77 %

Пор= 110;вняно з 600 мг ефавірензу 1 раз на добу:=

Cmax ефавірензу ↔

AUCτ = 077;фавірензу ↑ 17 %

Пор= 110;вняно із 200 мг вориконазо= 083;у 2 рази на добу= ;:

Cmax вориконазо= 083;у ↑ 23 %

AUCτ = 074;ориконазол&= #1091; ↓ 7 %

 =

Одночасне застосуван= 085;я стандартни= 093; доз ворикон&#= 1072;золу з ефавірензо= 084; у дозі 400 мг 1 р= 072;з на добу чи вище = 087;ротипоказа&= #1085;о (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

При одночасном= 091; застосуван= 085;і вориконазо= 083;у та ефавірензу підтримуюч= 091; дозу ворико&#= 1085;азолу слід збільшити до 400 мг 2 рази на добу, а дозу ефавірензу слід зменшити до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазо= 083;у слід повернутис= 103; до початкової дози ефавір&#= 1077;нзу (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози» та «Особливос= 090;і

застосува= 085;ня»).

Алк= 072;лоїди ріжків, вклю&= #1095;аючи, але не обмежуючис= 100;: ерготамін та дигідроерг= 086;тамін (субстрати CYP3A4)<= o:p>

Хоча відповідні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;ся, вориконазо= 083; може підвищуват= 080; концентрац= 110;ї алкалоїдів ріжків у плазмі крові і приз&= #1074;одити до розвитку ерготизму.

Протип= оказано (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

Луразид= ;он

(CYP3A4 субстрат)

Незважа= ;ючи на те, що вориконазо= 083; не досліджу&#= 1074;ався, він може значно підвищуват= 080; концентрац= 110;ю луразидону в плазмі крові.

Протипока= 079;ано (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

Налоксе= ;гол

(CYP3A4 субстрат)

Незважа= ;ючи на те, що вориконазо= 083; не досліджу&#= 1074;ався, ймовірно, він значно підвищує концентрац= 110;ю налоксегол= 091; в плазмі крові.

Протипока= 079;ано (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

 =

Cmax вориконазо= 083;у ↓ 69 %

AUCτ = 074;ориконазол&= #1091; ↓ 78 %

Пор= 110;вняно із 200 мг вориконазо= 083;у 2 рази на добу= ;:

Cmax вориконазо= 083;у ↓ 4 %

AUCτ = 074;ориконазол&= #1091; ↓ 32 %

Cmax рифабутину ↑ 195 %

AUCτ = 088;ифабутину ↑ 331 %

Пор= 110;вняно із 200 мг вориконазо= 083;у 2 рази на добу= ;:

Cmax вориконазо= 083;у ↑ 104 %

AUCτ = 074;ориконазол&= #1091; ↑ 87 %

Слід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та рифабутину, якщо тільки користь не переважає ризик.

Підтримую= 095;а доза вориконазо= 083;у може бути пі&= #1076;вищена до 5 мг/кг внутрішньо= 074;енно 2 рази на добу або з 200 мг до 350 мг перорально 2 рази на добу (від 100 мг до 200 мг перорально 2 рази на добу у пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

При одночасном= 091; застосуван= 085;і рифабутину та вориконазо= 083;у рекомендов= 072;но проводити ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, пов&= #8217;язаних із рифабутино= 084; (таких як увеїт).

Рифампіци= 085; (600 мг 1 раз на добу) (потужний індуктор CYP450)

Cmax вориконазо= 083;у ↓ 93 %

AUCτ = 074;ориконазол&= #1091; ↓ 96 %

Протип= оказано (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

Рит= 086;навір

(інг&#= 1110;бітор протеаз) (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)

Вис= 086;кі дози (400 мг 2 рази на добу)=

Низ= 100;кі дози (100 мг 2 рази на добу)= *

 =

Cmax та AUCτ ритон&#= 1072;віру ↔

Cmax вориконазо= 083;у ↓ 66 %

AUCτ = 074;ориконазол&= #1091; ↓ 82 %

Cmax ритонавіру ↓ 25 %

AUCτ = 088;итонавіру ↓ 13 %

Cmax вориконазо= 083;у ↓ 24 %

AUCτ = 074;ориконазол&= #1091; ↓ 39 %

Одночасне застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та високих доз ритонавіру (400 мг та вище 2 рази на добу)= проти= показано (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

Одночасно= 075;о застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу) слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик.

Пре= 087;арати звіробою

(індуктор CYP450; індуктор

P-глікопрот&= #1077;їну)

300 мг тричі н = 72; добу (одночасне застосуван= 085;я із 400 мг вориконазо= 083;у разово)

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110; AUC0-∞ вориконазо= 083;у ↓ 59 %

Протип= оказано (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

Толвапт= ;ан

(субст= 088;ат CYP3A)Незважа= ;ючи на те, що вориконазо= 083; не досліджу&#= 1074;ався, він може значно підвищуват= 080; концентрац= 110;ю толваптану в плазмі крові.

Пр= 086;типоказано (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

Ве= 085;етоклакс

(суб&#= 1089;трат CYP3A)

Хо= 095;а дослідженн= 103; не проводили, вориконазо= 083;, імовірно, суттєво підвищує концентрац= 110;ї венетоклак= 089;у в плазмі.

Одночас&#= 1085;е застосуван= 085;я вориконазо= 083;у прот = 80;показане на початку лікування та під час фази титрув&#= 1072;ння дози венетоклак= 089;у (див. розділ «Протипока= 079;ання»). Необхі&#= 1076;но зменшувати дозу венетоклак= 089;у, як зазначено в інструкції із застосуван= 085;я венетоклак= 089;у, під час стабільног= 086; щоденного дозування; рекомендує= 090;ься ретельний моніторинг ознак токсичност= 110;.

Cmax вориконазо= 083;у ↑ 57 %

AUCτ = 074;ориконазол&= #1091; ↑ 79 %

Cmax флуконазол= 091; – н/з

AUCτ = 092;луконазолу – н/з

 =

Не встановлен= 086;, яке зниження дози та/або частоти застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та флуконаз&#= 1086;лу необхідне для уникнення цього ефект&#= 1091;. При застосуван= 085;і вориконазо= 083;у безпосеред= 085;ьо після флуконазол= 091; рекомендує= 090;ься проводити моніторинг побічних реакцій, пов’язаних із вориконазо= 083;ом.

300 мг 1 раз на добу

300 мг 1 раз на добу (одночасно з = 400 мг вориконазо= 083;у 2 рази на добу= ;)*

 =

Cmax вориконазо= 083;у ↓ 49 %

AUCτ = 074;ориконазол&= #1091; ↓ 69 %

Cmax фенітоїну ↑ 67 %

AUCτ = 092;енітоїну ↑ 81 %

Пор= 110;вняно із 200 мг вориконазо= 083;у 2 рази на добу= ;:

Cmax вориконазо= 083;у ↑ 34 %

AUCτ = 074;ориконазол&= #1091; ↑ 39 %

 =

Слід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та фенітоїну, якщо тільки користь не переважає ризик. При одночасном= 091; застосуван= 085;і фенітоїну та вориконазо= 083;у рекомендов= 072;но проводити ретельний контроль рівня фенітоїну в плазмі крові.

Фенітоїн можна застосовув= 072;ти одночасно з вориконазо= 083;ом за умови підвищення підтримуюч= 086;ї дози вориконазо= 083;у до 5 мг/кг внутрішньо= 074;енно 2 рази на добу або з 200 мг до 400 мг перорал= ьно 2 рази на добу (зі 100 мг до 200 мг на добу перорально 2 рази на добу пацієнтам із масою тіла нижче 40 кг) (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

CYP2C9 і CYP2C19)

 

 

Cmax вориконазо= 083;у ↓ 39 %

AUC0-12 вориконазо= 083;у ↓ 44 %

C12 вориконазо= 083;у ↓ 51 %

Як= 097;о не можна уникнути одночасног= 086; застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та летермовір= 091;, необхідний моніторинг щодо можливої втрати ефек&#= 1090;ивності вориконазо= 083;у.

Гласдег&#= 1110;б

(CYP3A4 субстрат)

Незважа&#= 1102;чи на те, що вориконазо= 083; не досліджу&#= 1074;ався, він може підвищуват= 080; концентрац= 110;ю гласдегібу в плазмі крові та ризик подов&#= 1078;ення інтервалу QTc.=

Якщо неможливо уникнути одночасног= 086; застосуван= 085;я, рекомендує= 090;ься частий моніторинг ЕКГ (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).

Інгібітори тирозинкін= 072;зи (включаючи, але не обмежуючис= 100;: акситиніб, бозутиніб, кабозантин= 110;б, церитиніб, кобіметині= 073;, дабрафеніб, дазатиніб, н&= #1110;лотиніб, сунітініб, ібрутиніб, рибоцикліб)

(Суб= 089;трати CYP3A4)

Незважа&#= 1102;чи на те, що вориконазо= 083; не досліджу&#= 1074;ався, він може підвищуват= 080; плазмові ко&#= 1085;центрації інгібіторі= 074; тирозинкін= 072;зи, які метаболізу= 102;ться CYP3A4.

Якщо неможливо уникнути одночасног= 086; застосуван= 085;я, рекомендує= 090;ься зменшити дозу інгібі&#= 1090;ору тирозинкін= 072;зи (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).

Вар= 092;арин (субстрат CYP2C9)

(раз&#= 1086;ва доза 30 мг варфарину одночасно з 300 мг ворикон= азолу 2 рази на добу= ;)

Максималь= 085;о протромбін= 086;вий час збільшу&#= 1074;ався приблизно вдвічі.

Хоча відповідні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;, вориконазо= 083; може підвищуват= 080; плазмові ко&#= 1085;центрації кумаринів та, таким чином, сприч&= #1080;нити подовження протромбін= 086;вого часу.

Рекоменду= 108;ться ретельно контролюва= 090;и протромбін= 086;вий час та інші відповідні показники згортання крові, та здійснюват= 080; відповідну корекцію доз антикоагул= 103;нтів.

Іва= 082;афтор

(суб= 089;трат CYP3A4)

Хо= 095;а дослідженн= 103; не проводи = 83;и, імовірно, що&= nbsp;вориконазо= л може підвищуват= 080; плазмові концентрац= 110;ї івакафтору і при цьому зростатиме ризик побічних ефектів.

Ре= 082;омендовано зниження дози івакафтору.

Бензоk= 6;іазепіни,

Мідазl= 6;лам (0,05 мг/кг внутрішньо= 074;енно одноразово), =

Мідазl= 6;лам (7,5 мг пероральна разова доза)<= o:p>

Інші бензодіазе= 087;іни (наприклад, триазолам, алпразолам) <= o:p>

(субст = 88;ати CYP3A4)

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;,

AUC мідазоламу 0-∞ ↑ 3,7 раза.

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;,

max l= 4;ідазоламу ↑ 3,8 раза

AUC мідазоламу 0-∞ ↑ 10,3 раза.

Нk= 7;зважаючи на те, що вориконазо= 083; не досліджу&#= 1074;ався, він може підвищуват= 080; концентрац= 110;ю інших бензодіазе= 087;інів у плазмі крові, які метаболізу= 102;ться CYP3A4, і спричиняти тривалий седативний ефект.

Слід розглянути можливість зниження дози бензодіазе= 087;інів.

Імуносупр= 077;санти

(субстрати CYP3A4)

Сиролімус

(разова доза 2 мг)

 

 

Еве= 088;олімус

 =

 =

 =

 =

 =

 

Циклоспор= 080;н

(при застосуван= 085;і реципієнта= 084;, які знаходя&#= 1090;ься у стабільном= 091; стані після трансплант= 072;ції нирок та постійно застосовую= 090;ь циклоспори= 085;)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Такроl= 3;імус

(разов = 72; доза 0,1 мг/кг)=

 

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;:

Cmax сиролімусу ↑ у 6,6 разів, AUC0-∞= ; сиролімусу ↑ в 11 разів.=

 

Незважаюч= 080; на те, що вориконазо= 083; не досліджу&#= 1074;ався, він може значно підвищуват= 080; концентрац= 110;ю еверолімус= 091; в плазмі крові.

 

Cmax циклоспори= 085;у ↑ 13 %

AUCτ циклос= 087;орину ↑ 70 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax такролімус= 091; ↑ 117 %

AUCt такролімус= 091; ↑ 221 %

 

 

 

Одн= 086;часне застосуван= 085;я прот = 80;показано (див. розділ «Протипока= 079;ання»). Одночасне застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та еверолім&#= 1091;су не рекомендує= 090;ься, оскільки оч&#= 1110;кується, що вориконазо= 083; значно підвищує концентрац= 110;ю еверолімус= 091; (див. розділ «= ;Особливост = 10; застосуван= 085;я»).

 

На початку терапії вориконазо= 083;ом пацієнтам, які вже застосовую= 090;ь циклоспори= 085;, рекомендує= 090;ься зниження дози циклоспори= 085;у в 2 рази та ретельне спостереже= 085;ня за його рівн&= #1077;м. Підвищений рівень циклоспори= 085;у асоціюєтьс= 103; з нефротокси= 095;ними ефектами. Пo= 0;сля відміни вориконазо= 083;у слід ретельно контролюва= 090;и рівень циклоспори= 085;у та у разі необхіднос= 090;і – підвищити його дозу.=

На початку терапії вориконазо= 083;ом пацієнтам, які вже застосовую= 090;ь такролімус, рекомендує= 090;ься зниження дози такролімус= 091; до третини від початкової дози та ретельний м&#= 1086;ніторинг рівня такролімус= 091;. Підвищений рівень такролімус= 091; асоціювавс= 103; із нефроток&#= 1089;ичними ефектами. Пo= 0;сля відміни вориконазо= 083;у слід ретельно контролюва= 090;и рівень такролімус= 091; і у разі необхіднос= 090;і – підвищити його дозу.=

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;:

Cmax оксикодону ↑ у 1,7 рази AUC0-∞ оксикодону ↑ у 3,6 рази.

Слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої ді&#= 1111;, що метаболізу= 102;ться CYP3A4 (наприклад гідрокодон= 091;).

Рекоменду= 108;ться ретельний та частий моніторинг побічних реакцій, асоційован= 080;х з опіатами.

Мет= 072;дон (субстрат CYP3A4) (32-100 мг 1 раз на добу)

Cmax R-метадону (активного) ↑ 31 %

AUCτ R-&= #1084;етадону (активного) ↑ 47 %

Cmax S-метадону ↑ 65&nbs= p;%

AUCτ S-&= #1084;етадону↑ 103 %

Рекоменду= 108;ться постійний нагляд щодо розвитку побічних реакцій та токсичних ефектів, асоційован= 080;х із підвищеним= 080; плазмовими концентрац= 110;ями метадону, включаючи п&#= 1086;довження інтервалу QT. Може бути необхідним зниження дози метадону.

Cmax S-ібупрофену ↑ 20 %

AUC0-∞ S-ібупрофену ↑ 100 %

Cmax диклофенак= 091; ↑ 114 %

AUC0-∞ диклофенак= 091; ↑ 78 %

Рекоменду= 108;ться частий моніторинг щодо розвит&#= 1082;у побічних реакцій та проявів токсичност= 110;, пов’язаних із НПЗП. Може бути необхі&#= 1076;ною корекція дози НПЗП.

=

Cmax омепразолу ↑ 116 %

AUCτ = 086;мепразолу ↑ 280 %

Cmax вориконазо= 083;у ↑ 15 %

AUCτ = 074;ориконазол&= #1091; ↑ 41 %

Мет= 072;болізм інших інгібіторі= 074; протонної п&#= 1086;мпи, що є субстратам= 080; CYP2C19, також може пригнічува= 090;ися вориконазо= 083;ом, що може призвести до підвищення їх концентрац= 110;й у плазмі кро&= #1074;і.

Корекція дози вориконазо= 083;у не рекомендує= 090;ься.

На початку терапії вориконазо= 083;ом пацієнтам, які вже застосовую= 090;ь омепразол (40 мг або вище), рекомендує= 090;ься зниження дози омепра&#= 1079;олу вдвічі.

(суб&#= 1089;трати CYP3A4, інгібітори CYP2C19)

=

Cmax етинілестр= 072;діолу ↑ 36 %

AUCτ = 077;тинілестра&= #1076;іолу ↑ 61 %

Cmax норетистер= 086;ну ↑ 15 %

AUCτ = 085;оретистеро&= #1085;у ↑ 53 %

Cmax вориконазо= 083;у ↑ 14 %

AUCτ = 074;ориконазол&= #1091; ↑ 46 %

Рекоменду= 108;ться частий моніторинг щодо розвит&#= 1082;у побічних реакцій, пов’язаних із застосув&#= 1072;нням пероральни= 093; контрацепт= 080;вів та вориконазо= 083;у.

Опі= 072;ти короткої дії

(суб&#= 1089;трати CYP3A4)

Аль= 092;ентаніл

(20 мкг/кг разово, одночасно з налоксоном)

Фентаніл

(5 мкг/кг разово)

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;:

AUC0-∞ альфентані= 083;у ↑ у 6 разів.

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;:

AUC0-∞ фентанілу ↑ в 1,34 рази.

Слід розглянути можливість зниження дози альфентані= 083;у, фентанілу та інших структурно подібних до альфентані= 083;у опіатів кор&#= 1086;ткої дії, що метаболізу= 102;ться CYP3A4 (наприклад суфентаніл= 091;).

Рекоменду= 108;ться частий моніторинг щодо пригні&#= 1095;ення дихання та побічних реакцій, асо&= #1094;ійованих із застосуван= 085;ям опіатів.

Хоча відповідні клінічні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;, вориконазо= 083;, ймовірно, здатний під&#= 1074;ищувати плазмові рівні статинів, що метаболізу= 102;ться CYP3A4, що може призводити до рабдоміо&#= 1083;ізу

Яl= 2;що неможливо уникнути одночасног= 086; застосуван= 085;я вориконазо= 083;у зі статинами, які метабол&#= 1110;зуються CYP3A4, слід розглянути можливість зниження дози статину.

Похідl= 5;і сульфонілс= 077;човини, включаючи, але не обмежуючис= 100;: толбутамід, гліпізид, глібурид (субстрати CYP2C9) =

Хоча відповідні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;, вориконазо= 083; може підвищуват= 080; рівень похі&#= 1076;них сульфонілс= 077;човини у плазмі крові і, таким чином, спричиняти гіпоглікем= 110;ю.

Необхідни= 081; ретельний моніторинг рівня глюко&#= 1079;и в крові. Рекомендує= 090;ься розглянути доцільніст= 100; зниження дози похідних сульфонілс= 077;човини.

Алкалl= 6;їди барвінку, вк&= #1083;ючаючи, але не обмежуючис= 100;: вінкристин та вінбластин (субстрати CYP3A4) =

Хоча відповідні клінічні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;, відомо, що вориконазо= 083; може підвищ&#= 1091;вати рівень алкалоїдів барвінку у плазмі крові та призводити до розвитку нейротокси= 095;них ефектів.

Рекоменду= 108;ться розглянути доцільніст= 100; зниження дози алкалоїдів барвінку.

Інші інгібітори ВІЛ-протеаз&#= 1080;, включаючи, але не обмежуючис= 100;: саквінавір, ампренавір та нелфінавір* (інгібітори CYP3A4)

Кліні = 95;ні дослідженн= 103; не проводилис= 103;. Результати дослід= жень in vitro свідчать про те, що вориконазо= 083; може пригні&#= 1095;увати метаболізм інгібіторі= 074; ВІЛ-протеаз&#= 1080; та метаболізм вориконазо= 083;у може пригні&#= 1095;уватися інгібітора= 084;и ВІЛ-протеаз&#= 1080;.

Рекоменду= 108;ться ретельний моніторинг пацієнтів щодо будь-яких проявів токсичност= 110; цих препаратів та/або відсутност= 110; їх ефективн&#= 1086;сті, а також – розглянути доцільніст= 100; корекції дози.

Інші ненуклеози= 076;ні інгібітори зворотної транскрипт= 072;зи (ННІЗТ), наприклад делавірдин, невірапін (субстрати та інгібітори CY= P3A4 або індуктори CYP450)

Кліні = 95;ні дослідженн= 103; не проводили. Дослідженн= 103; іn vitro &= #1089;відчать про те, що метаболізм вориконазо= 083;у може пригнічува= 090;ися ННІЗТ та вориконазо= 083; може пригнічува= 090;и метаболізм ННІЗТ. За результата= 084;и досліджень впливу ефавірензу на вориконазо= 083; можна припустити, що метаболі&#= 1079;м вориконазо= 083;у може бути індуковани= 081; ННІЗТ.

Рекоменду= 108;ться ретельний моніторинг пацієнтів щодо будь-яких проявів токсичност= 110; цих препаратів та/або відсутност= 110; їх ефективн&#= 1086;сті, а також – розглянути можливість корекції дози.

Третиноїн<= /o:p>

(CYP3A4 субстрат)

Незважа&#= 1102;чи на те, що вориконазо= 083; не досліджу&#= 1074;ався, він може підвищуват= 080; концентрац= 110;ю третиноїну та ризик розвитку побічних ре&#= 1072;кцій (псевдопухл&#= 1080;на головного мозку, гіпер&= #1082;альціємія).

Під час лікування вориконазо= 083;ом та після йог&= #1086; припинення рекомендов= 072;на корекція до&#= 1079;и третиноїну.

Циметидин

(неспецифі&#= 1095;ний інгібітор CYP450 та підвищує рН шлунково&#= 1075;о соку)

(400 мг 2 рази н= 072; добу)

Cmax вориконазо= 083;у ↑ 18 %

AUCτ ворико= 085;азолу ↑ 23 %

Не вимагає корекції дози.

Дигокl= 9;ин

(субст = 88;ат P-глікопроте&= #1111;ну)

(0,25 мг 1 ра= 079; на добу)

Cmax дигоксину ↔

AUCτ дигокс= 080;ну ↔

Не вимагає корекції дози.

Індинавір

(інгібітор та субстрат CYP3A4)

(800 мг 3 рази н= 072; добу)

Cmax вориконазо= 083;у ↔

AUCτ ворико= 085;азолу ↔

Cmax індинавіру ↔

AUCτ індина= 074;іру ↔

Не вимагає корекції дози.

Ант= 080;біотики групи макролідів

Ери= 090;роміцин

(інг&#= 1110;бітор CYP3A4)

(1 г 2 рази на добу)=

Ази= 090;роміцин

(500 мг 1 раз на добу)=

Cmax і = AUCτ вориконаз = 86;лу ↔

Cmax і = AUCτ вориконаз = 86;лу ↔

Дія вориконазо= 083;у на еритроміци= 085; чи азитромі&#= 1094;ин невідома.

Не вимагає корекції дози.

Мікофk= 7;нолова кислота (субстрат УДФ-глюкуро&#= 1085;ілтрансфер= ази)

(1 г разово)

Cmax та AUCt міl= 2;офенолової кислоти ↔

 

Не вимагає корекції дози.

Кортиl= 2;остероїди

Преднo= 0;золон

(субст = 88;ат CYP3A4)

(60 мг разово)

Cmax преднізону ↑ 11 %

AUC0-∞ преднізону ↑34 %

Не вимагає корекції дози.

Зk= 2; станом пацієнтів, які проходять довготрива= 083;е лікування вориконазо= 083;ом і кортикос = 90;ероїдами (у тому числі інгаляційн= 080;ми, наприклад будесонідо= 084; та інтрана = 79;альними кортикосте= 088;оїдами), слід уважно спостеріга= 090;и щодо  дисфункці= 111; кори наднир&#= 1082;ових залоз як під час лікування вориконазо= 083;ом, так і після його завершення (див. розділ &la= quo;Особливост&= #1110; застосуван= 085;я»).

Ран= 110;тидин (підвищує рН шлункового соку)

(150 мг= 2 рази на добу)=

Cmax та AUC τ ворик&= #1086;назолу. ↔

 =

Не вимагає корекції дози.

Ф&#= 1083;уклоксацил= ін

(І&= #1085;дуктор CYP450)

П&#= 1086;відомлялос= я про значне зниження концентрац= 110;ї вориконазо= 083;у в плазмі крові.

Я&#= 1082;що одночасне застосуван= 085;я вориконазо= 083;у з флуклоксац= 080;ліном не можна виключити, с&= #1083;ід проводити моніторинг на предмет потенційно= 111; втрати ефективнос= 090;і вориконазо= 083;у (наприклад, за допомогою терапевтич= 085;ого моніторинг= 091;); може знадобитис= 103; збільшення дози вориконазо= 083;у.

 =

= Особливостo= 0; застосуванl= 5;я.

Гіперчm= 1;тливість. Вориконазо= л слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; пацієнтам і = 79; гіперчутлиk= 4;істю до інших азолів (див. розділ «Побічні реакції»).

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>Сеl= 8;цево-судинн&#= 1072; система. Воl= 8;иконазол асоціюєтьсn= 3; з подовженняl= 4; інтервалу QT = 89;. При застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у рідко спост = 77;рігалися випадки шлуночковоo= 1; тахікардії типу «пірует» у пацієнтів і = 79; такими факт = 86;рами ризику як кардіотоксl= 0;чна хіміотерапo= 0;я в анамнезі, кардіоміопk= 2;тія, гіпокаліємo= 0;я та одночасн = 72; терапія лікарськимl= 0; засобами, що можуть сприяти розвитку за = 79;наченого вище стану. Вориконазоl= 3; слід застос = 86;вувати з обережністn= 2; пацієнтам і = 79; потенційно проаритмічl= 5;ими станами, такими як:

·            = ;    вроджене або набуте подовження інтервалу QT = 89;;

·            = ;    кардіоміоп= атія, особливо пр = 80; наявності с = 77;рцевої недостатноl= 9;ті;

·            = ;    синусова брадикардіn= 3;;

·            = ;    наявність симптомних аритмій;

·            = ;    одночасне застосуванl= 5;я лікарських засобів, які можуть подовжуватl= 0; інтервал QTс.

Слід здійснюватl= 0; моніторинг таких елект = 88;олітних порушень як гіпокаліємo= 0;я, гіпомагнієl= 4;ія та гіпокальціn= 8;мія, та у разі необхідносm= 0;і проводити ї = 93; корекцію перед почат = 82;ом застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та впродовж лікування (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). З участю здорових добровольцo= 0;в було проведено дослідженнn= 3; впливу на інтервал QTс разового застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у в дозах, що до 4 разів перевищуваl= 3;и звичайну до = 73;ову дозу. У жодного учасника дослідженнn= 3; тривалість цього інтервалу н = 77; перевищуваl= 3;а потенційно клінічно значущого порога 500 мс (див. розділ «<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>Фарма = 82;одинаміка»)<= /span>.

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>Геl= 7;атотоксичн= 110;сть. У ході клінічних досліджень при застосу = 74;анні вориконазоl= 3;у спостерігаl= 3;ися серйозні реакції з боку печінк = 80; (включаючи клінічно виражений гепатит, холестаз та фульмінантl= 5;у печінкову недостатніl= 9;ть, у тому числі з летальним наслідком). Реакції з боку печінк = 80; спостерігаl= 3;ися у першу черг= 091; у пацієнтів із тяжкими супутніми захворюванl= 5;ями (особливо пр= 080; злоякісних захворюванl= 5;ях крові). Транзиторнo= 0; реакції з боку печінк = 80;, включаючи гепатит та жовтяницю, спостерігаl= 3;ися у пацієнтів = 079; відсутністn= 2; інших ідент = 80;фікованих факторів ризику. Порушення функції печінки бул = 80; оборотними та зазвичай нормалізувk= 2;лися після відміни тер = 72;пії (див. розділ «<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>Побіч = 85;і реакції»).

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>Моl= 5;іторинг функцій печінки. Пацієнтів, які застосовуюm= 0;ь вориконазоl= 3;, слід регулярно оглядати щодо гепатотоксl= 0;чності. Спостережеl= 5;ня за пацієнтами повинно включати лабораторнm= 1; оцінку функцій печінки (зокрема АСТ та АЛТ) на початку зас = 90;осування вориконазоl= 3;у та щонайменше 1 раз на тиждень протягом пе = 88;шого місяця лікування. Тривалість лікування має бути настільки короткою, наскільки ц = 77; можливо, однак, якщо з огляду на оцінку спів = 74;ідношення ризик-корис = 90;ь лікування п = 88;одовжуєтьс&#= 1103; (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»), частота моніторингm= 1; може бути зм= 077;ншеною до 1 разу на місяць за умови відсутностo= 0; змін у результатаm= 3; печінкових проб.

Якщо результати печінкових проб демонс = 90;рують значуще підвищення, застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у слід припинити, з= 072; винятком випадків, коли резуль = 90;ати медичної оцінки співвідношk= 7;ння ризик-корис = 90;ь обґрунтовуn= 2;ть продовженнn= 3; застосуванl= 5;я препарату.=

Коl= 5;троль функції печінки необхідно проводити я = 82; у дітей, так і у дорослих.

Серйозl= 5;і побічні реакції з боку шкіри.

§Фототоl= 2;сичність. Застосу&#= 1074;ання вориконазоl= 3;у додатково пов’язувалl= 0; з появою таких реакцій фототоксичl= 5;ості як веснянки, лентиго, актинічний кератоз та псевдопорфo= 0;рія. Існує потенційниl= 1; підвищений ризик шкірн = 80;х реакцій/ток = 89;ичності при одночасномm= 1; застосуван&#= 1085;і фотосенсибo= 0;лізуючих засобів (наприклад, метотрексаm= 0;у тощо). Усім пацієнтам, включаючи дітей, під час застосу = 74;ання вориконазоl= 3;у рекомендуєm= 0;ься уникати впливу прямих соня = 95;них променів, носити захисний одяг та кори= 089;туватися сонцезахисl= 5;им засобом з ви= 089;оким фактором захисту (SPF).<= /p>

§  Плоско = 82;літинна карцинома шкіри. Серед пацієнтів, у яких було зафіксованl= 6; плоскоклітl= 0;нну карциному шкіри або хворобу Боуена, були пацієнти, як= 110; раніше мали прояви реак = 94;ій фототоксичl= 5;ості. У випадку появи реакц = 10;й фототоксичl= 5;ості необхідно провести мі = 78;дисципліна&#= 1088;ні консультацo= 0;ї лікарів, при= 087;инити застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у, а також розглянути можливість застосуванl= 5;я інших протигрибкl= 6;вих засобів і направити пацієнта до дерматологk= 2;. Якщо лікува = 85;ня вориконазоl= 3;ом продовжуєтn= 0;ся, лікар-дерма = 90;олог має система = 90;ично та регулярн = 86; оглядати пацієнта з м= 077;тою раннього виявлення т = 72; лікування м = 86;жливих передраковl= 0;х уражень. У разі виявле = 85;ня передраковl= 0;х уражень шкіри або плоскоклітl= 0;нної карциноми або хвороби Боуена застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у необхідно припинити (див. розділ «Довготривk= 2;ле лікування» нижче).

§Ексфолo= 0;ативні реакції з боку шкіри.

§Повідомлял= и про важкі шкірні побічні реакції (SCAR), такі як синд= 088;ом Стівенса–Дk= 8;онсона (SJS), токсичний епідермальl= 5;ий некроліз (TEN) тk= 2; реакцію на лікарський засіб з еози= 085;офілією та системними симптомами (DRE= SS), які можуть бути небезпечниl= 4;и для життя аб= 086; летальними під час використанl= 5;я вориконазоl= 3;у. У разі появи висипань слід проводити ретельний моніторинг, = 072; при прогресуваl= 5;ні уражень слі = 76; припинити застосуванl= 5;я препарату.

= Явl= 0;ща з боку наднирковиm= 3; залоз

Віk= 6;омо про оборотн = 10; випадки наднирковоo= 1; недостатно&#= 1089;ті у пацієнтів, які отримували азоли, включаючи вориконазоl= 3;, а також про н&#= 1072;дниркову недостатніl= 9;ть у пацієнтів, які отримували азоли з супутнім кортикостеl= 8;оїдом або без нього. У пацієнтів, які отримую = 90;ь азоли без кортикостеl= 8;оїдів, надниркова недостатніl= 9;ть пов’язана з прямим приг = 85;іченням стероїдогеl= 5;езу азолами. У пацієнтів, які приймають кортикостеl= 8;оїди, пов’язане з вориконазоl= 3;ом пригніченнn= 3; метаболізмm= 1; CYP3A4 може призвести д = 86; надлишку кортикостеl= 8;оїдів і пригнічен = 85;я наднирковиm= 3; залоз (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»). Також повідомлялl= 6;ся про синдром Кушинга з аб= 086; без подальш = 86;ї наднирковоo= 1; недостатноl= 9;ті у пацієнтів, які отримували вориконазоl= 3; одночасно з кортикостеl= 8;оїдами.

Паm= 4;ієнти, які отримують тривале лікування вориконазоl= 3;ом та кортикостеl= 8;оїдами (включаючи інгаляційнo= 0; кортикостеl= 8;оїди, наприклад будесонід т = 72; інтраназалn= 0;ні кортикостеl= 8;оїди), повинні перебувати під ретельн = 80;м наглядом щодо дисфункції кори наднир = 82;ових залоз як під час лікування, так і після припинення застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Пацієнтів слід проінструкm= 0;увати про необхід = 85;ість негайного звернення з = 72; медичною допомогою у разі розвитку ознак та сим= 087;томів синдрому Кушинга або наднирковоo= 1; недостатноl= 9;ті.

Дов&= #1075;отривале лікування. Довгот = 88;ивале застосуванl= 5;я препарату (з метою лікування або профілактиl= 2;и) протягом більше ніж 180 днів (6 місяців) потребує ретельної оцінки співвідношk= 7;ння користі та р= 080;зиків. Крім того, лікарям слі = 76; розглянути = 84;ожливість зменшення дози ворико = 85;азолу (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Фармакодиl= 5;аміка»).

Буl= 3;и повідомленl= 5;я про випадки плоскоклітl= 0;нної карциноми шкіри (включаючи хворобу Боуена), пов’яз&= #1072;ні з довготриваl= 3;им застосуванl= 5;ям вориконазоl= 3;у.

У пацієнтів, які перенесли операції з трансплантk= 2;ції, спостерігаk= 4;ся неінфекційl= 5;ий періостит з підвищенимl= 0; рівнями фтору і лужн= 086;ї фосфатази. Якщо у пацієнта розвиваєтьl= 9;я скелетний біль, а рентгенолоk= 5;ічні ознаки вказують на наявність періоститу, = 089;лід провести міждисциплo= 0;нарні консультацo= 0;ї лікарів та розглянути необхіднісm= 0;ь припинення застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у.

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>Поk= 3;ічні реакції з боку органі = 74; зору. Повідо&#= 1084;ляли про тривалі побічні реакції з боку органі = 74; зору, включаючи нечіткість зору, неврит зорового нерва і набряк диск = 72; зорового не = 88;ва (див. розділ &la= quo;Побіч = 85;і реакції»).

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>Поk= 3;ічні реакції з боку нирок. Поk= 4;ідомляли про розвито = 82; гострої ниркової недостатноl= 9;ті при застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у пацієнтам з тяжкими захворюванl= 5;ями. У пацієнтів, які застосовуюm= 0;ь вориконазоl= 3;, можливе зниження функції нирок при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з нефротоксиm= 5;ними лікарськимl= 0; засобами та/або при супутніх станах (див. розділ «Побічні реакції»).

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>Моl= 5;іторинг функції нирок. Слід проводити моніторинг пацієнтів щодо можливого порушення функції нирок. Моніт= 086;ринг повинен включати оцінку лабораторнl= 0;х показників, особливо рівня креатиніну = 74; сироватці крові.

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>Моl= 5;іторинг функції підшлунковl= 6;ї залози. При застосуванl= 5;і препарату слід провод = 80;ти ретельний моніторинг пацієнтів, особливо дитячого віку, із такими факторами ризику розвитку гострого панкреатитm= 1; як нещодавн = 86; проведена хіміотерапo= 0;я, трансплантk= 2;ція гемопоетичl= 5;их стовбуровиm= 3; клітин. Може бути необхідним спостережеl= 5;ня за рівнем амілази або ліпази в сироватці крові.

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>Діm= 0;и. Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у дітям віком до 2 років не встановленo= 0; (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакодиl= 5;аміка»). Вориконазоl= 3; рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти дітям віком від 2 років. У дітей підвищення рівня печінкових ферментів спостерігаl= 3;ося частіше (див. розділ «Побічні реакції»). Як дорослим, та= 082; і дітям необхідний моніторинг функції печінки. У пацієнтів віком 2–12 років пероральна біодоступнo= 0;сть препарату може бути обмеженою у зв’язку з мальабсорбm= 4;ією та дуже низькою масою тіла. Таким пацієнтам рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти препарат внутрішньоk= 4;енно.

§Серйозl= 5;і побічні реакції з боку шкіри (включаючи плоскоклітl= 0;нну карциному ш = 82;іри). У дітей частота виникнення реакцій фототоксичl= 5;ості є вищою. Якщо у пацієнтів цієї групи спостерігаn= 8;ться прогресуваl= 5;ня уражень у бі= 082; плоскоклітl= 0;нної карциноми шкіри, необх= 110;дно вжити посилених заходів для захисту від сонячних променів. Дітям, які мають ознак = 80; фотостарінl= 5;я, наприклад, веснянки аб = 86; лентиго, рекомендуєm= 0;ься спостережеl= 5;ня лікаря-дерм = 72;толога та уникненн = 03; впливу сонячних променів навіть післ = 03; припинення застосуванl= 5;я препарату.=

Проф= ;ілактика. У разі виникнення пов'язаних з лікуванням = 87;обічних реакцій (гепатотокс = 80;чності, тяжких шкірних реакцій, включаючи фототоксичl= 5;ість і плоскоклітl= 0;нну карциному, тяжких або тривалих розладів зору та періоститу) потрібно розглянути можливість припинення використанl= 5;я вориконазоl= 3;у та застосув = 72;ння альтернатиk= 4;них протигрибкl= 6;вих препаратів.

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>Феl= 5;ітоїн (субстрат CYP2C9 т= 072; потужний індуктор CYP450). Пр = 80; одночасномm= 1; застосуванl= 5;і фенітоїну т = 72; вориконазоl= 3;у рекомендовk= 2;но проводити ретельний контроль рівня фенітоїну у плазмі кров = 10;. Одночасногl= 6; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та фенітоїн = 91; слід уникат = 80;, якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>Ефk= 2;віренз (індуктор CYP450; інгібітор т = 72; субстрат CYP3A4). Пр = 80; одночасномm= 1; застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у та ефавірензу дозу вориконазоl= 3;у слід підвищ = 80;ти до 400 мг кожні 12 годин, а дозу ефавірензу R= 11; зменшити до 300 мг кожні 24 години (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Проти = 87;оказання» та «Взаємо = 76;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Гласдеk= 5;іб (субстрат CYP3A4). <= /i>Очo= 0;кується, що одночасн = 77; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у підвищить концентрацo= 0;ю гласдегібу = 74; плазмі та збільшить ризик подов = 78;ення інтервалу QTc (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Якщо неможливо уникнути од = 85;очасного застосуванl= 5;я, рекомендуєm= 0;ься частий моніторинг ЕКГ.

Інгібіm= 0;ори тирозинкінk= 2;зи (субстрат CYP3A4). <= /i>Очo= 0;кується, що одночасн = 77; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у з інгібітораl= 4;и тирозинкінk= 2;зи, які метаболізуn= 2;ться CYP3A4, призведе д= 086; підвищення концентрацo= 0;ї інгібіторіk= 4; тирозинкінk= 2;зи в плазмі крові та ризику розвитку по = 73;ічних реакцій. Якщ= 086; неможливо уникнути од = 85;очасного застосуванl= 5;я, рекомендуєm= 0;ься зниження дози інгібітора тирозинкінk= 2;зи та ретельни = 81; клінічний моніторинг (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>Риm= 2;абутин (потужний індуктор CYP450). Пр = 80; одночасномm= 1; застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у та рифабутину необхідний ретельний м = 86;ніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, пов’язаних із застосув = 72;нням рифабутину (таких як увеїт). Одноч&#= 1072;сного застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та рифабутину слід уникат = 80;, якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ «Вза = 08;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>Риm= 0;онавір (потужний індуктор CYP450; інгібітор т = 72; субстрат CYP3A4). Слід уникат = 80; одночасногl= 6; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу), якщо тільки користь для пацієнта ві = 76; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у не переважа = 08; ризик (див. розділ «Протипоказ= ;ання» та «Взаємо = 76;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>Евk= 7;ролімус (субстрат CYP3А4, субстрат р-глікопрот = 77;їну). Одночасне застосуванl= 5;я еверолімусm= 1; та ворикона = 79;олу не рекомендуєm= 0;ься, оскільки пе = 88;едбачаєтьс&#= 1103;, що вориконазоl= 3; спричиняє значне підвищення концентрацo= 0;ї еверолімусm= 1;. На даний час інформації щодо дозово = 75;о режиму недостатньl= 6; (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>Меm= 0;адон (субстрат CYP3A4). Пр = 80; одночасномm= 1; застосуванl= 5;і метадону та вориконазоl= 3;у рекомендовk= 2;но проводити р = 77;тельне обстеження щодо розвитку побічних реакцій та проявів токсичностo= 0;, які може спричинити метадон (включаючи подовження інтервалу QT = 89;), оскільки рівні метадону підвищуютьl= 9;я при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у. Може виникнути необхіднісm= 0;ь у зниженні д= 086;зи метадону (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>Опo= 0;ати короткої ді = 11; (субстрати CYP3A4). Пр = 80; одночасномm= 1; застосуванl= 5;і опіатів кор = 86;ткої дії та вориконазоl= 3;у слід розглянути можливість зниження дози альфентаніl= 3;у, фентанілу т = 72; інших опіатів короткої ді = 11;, що подібні з= 072; структурою до альфентаніl= 3;у та метаболізуn= 2;ться CYP3A4 (таких як суфентаніл) (&#= 1076;ив. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Може бути необхідним частий моніторинг побічних реакцій, асоційованl= 0;х із застосуванl= 5;ям опіатів (включаючи довшу тривалість моніторингm= 1; дихальних функцій), оскільки пр = 80; одночасномm= 1; застосуванl= 5;і опіатів короткої ді = 11; з вориконаз = 86;лом період напіввиведk= 7;ння альфентаніl= 3;у подовжуєтьl= 9;я в 4 рази, а також враховуючи, що відповідно до незалежн = 86; опубліковаl= 5;их даних одног = 86; дослідженнn= 3; одночасне з = 72;стосування фентанілу т = 72; вориконазоl= 3;у призвело до підвищення середнього рівня AUC0-∞ фентанілу.=

Опіати тривалої ді = 11; (субстрати CYP3A4). Пр = 80; одночасномm= 1; застосуванl= 5;і опіатів три = 74;алої дії та вориконазоl= 3;у слід розглянути можливість зниження дози оксикодону = 90;а інших опіатів тривалої ді = 11;, що метаболі = 79;уються CYP3A4 (наприклад гідрокодонm= 1;). Може бути не= 086;бхідним частий моніторинг побічних ре = 72;кцій, асоційованl= 0;х із застосуванl= 5;ям опіатів (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

Флу= коназол (інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4). Одночасне пероральне застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та флуконазолm= 1; призводить до значущог = 86; підвищення значень Сmax та AUCτ ворико&#= 1085;азолу у здорових добровольцo= 0;в. Невідомо, як= 077; зниження дози та/або частоти зас = 90;осування вориконазоl= 3;у та флуконазолm= 1; забезпечил&#= 1086; б уникнення даного ефекту. При застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у безпосередl= 5;ьо після флуконазолm= 1; рекомендовk= 2;ний моніторинг побічних реакцій, асоційованl= 0;х із вориконазоl= 3;ом (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Препар&#= 1072;т містить лактозу, том= 091; його не слід застосовувk= 2;ти пацієнтам з рідкісними = 89;падковими станами, такими як непереносиl= 4;ість галактози, недостатніl= 9;ть лактази Лап = 87;а та мальабсорбm= 4;ія глюкози-гал = 72;ктози.

 

= 047;астосуванн&= #1103; у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Вагітн&#= 1110;сть. = Не існу&= #1108; достатньо даних щодо застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у вагітним жінкам. Дослідженнn= 3; на тваринах = 087;родемонстр&= #1091;вали наявність репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0;. Потенційниl= 1; ризик при за= 089;тосуванні препарату для людини невідомий.=

Во = 88;иконазол не слід застосовувk= 2;ти у період вагітності, за винятком випадків, коли корист = 00; для матері очевидно переважає потенційниl= 1; ризик для плода.

Жі = 85;кам репродуктиk= 4;ного віку, які можуть зава = 75;ітніти, у період застосуванl= 5;я препарату слід застосовувk= 2;ти ефективні протизапліk= 6;ні засоби.

Період годування груддю. Екскреція вориконазоl= 3;у у грудне молоко не досліджуваl= 3;ася, тому годування груддю слід припинити н = 72; період терапії вор = 80;коназолом.

Фертиль = 85;ість. Дослідженнn= 3; на тваринах не продемонстl= 8;ували погіршення фертильносm= 0;і у самців та с&#= 1072;мок щурів.

 

Здатн= ;ість впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Ворико&#= 1085;азол має помірни = 81; вплив на здатність керувати тр = 72;нспортними засобами та працювати з механізмамl= 0;. Застосуванl= 5;я препарату може спричи = 85;яти оборотні порушення зору, включа= 102;чи нечіткість зору, змінене/пос = 80;лене зорове сприйняття та/або фотофобію. При виникне = 85;ні таких симптомів пацієнтам слід уникат = 80; потенційно небезпечноo= 1; активності, наприклад керування транспортнl= 0;ми засобами та роботи з механізмамl= 0;.

 

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Вориконазо&= #1083; слід застосовувk= 2;ти щонайменше за 1 годину перед або після прийому їжі.

Перед початком застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та протягом його застосуванl= 5;я необхідно п = 88;оводити моніторинг порушень електролітl= 5;ого балансу, таких як гіпокаліємo= 0;я, гіпомагнієl= 4;ія та гіпокальціn= 8;мія, та при необх= 110;дності провести їх корекцію (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Лікуван = 85;я.

Дорослі. Для досягнення = 91; перший день концентрацo= 0;й у плазмі крові, близь= 082;их до рівноважниm= 3;, терапію вор = 80;коназолом слід розпочинатl= 0; з відповідноk= 5;о режиму нава = 85;тажувальни&#= 1093; доз перорально або внутріш = 85;ьовенно. З огляду на високу біодоступнo= 0;сть вориконазоl= 3;у при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і (96 %), при наявнl= 6;сті клінічних показань можна змінювати шлях його введення з внутрішньоk= 4;енного на пероральниl= 1; і навпаки.

Детальні рекомендацo= 0;ї щодо дозування н = 72;ведені в таблиці 4.

Та= ;блиця 4.

Схем= а застосуван= 085;я

При перорально= 084;у застосуван= 085;і

Пацієнт&#= 1080; з масою тіла = 40 кг або більше*

Пацієнт&#= 1080; з масою тіла менше 40 кг*=

Нава= ;нтажувальн = 10; дози

(проm= 0;ягом перших 24 годин лікування)

400 мг кожні 12 годин

200 мг кожні 12 годин

Підт= ;римуючі дози

(через 24 години пі&#= 1089;ля початку лікування)

200 мг 2 раз = 80; на добу

100 мг 2 раз = 80; на добу

* У тому числі для пацієнтів віком від 15 років.

 

Тривал&#= 1110;сть лікування.= Тривалість лікування має бути якомога кор = 86;тшою, залежно від клінічної т = 72; мікологічнl= 6;ї відповіді пацієнта. У разі необхідносm= 0;і застосуванl= 5;я препарату понад 180 днів (6&nbs= p;місяців) слід провести ретельну оцінку спів = 74;ідношення користі та ризику (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Ф = 72;рмакодинам&#= 1110;ка»).

Ко&= #1088;екція дози для дорослих. Якщо у пацієнта адекватна відповідь н = 72; лікування відсутня, підтримуючm= 1; дозу можна з= 073;ільшити до 300 мг 2 рази на добу перорально. = 055;ацієнтам із масою тіл= 072; менше 40 кг дозу препарату можна збільшити д = 86; 150 мг 2 рази на добу перорально.

Пацієн&#= 1090;ам із непереносиl= 4;істю застосуванl= 5;я збільшених доз препарату слід поступ = 86;во зменшувати дозу на 50 мг до досягнення = 87;ідтримуючо&#= 1111; дози 200 мг 2 рази на добу перорально (= 072;бо 100 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам і = 79; масою тіла менше ніж 40 кг).

Інформ&#= 1072;ція щодо застосуванl= 5;я препарату д = 83;я профілактиl= 2;и наведена нижче.

Профілакти&= #1082;а у дорослих і дітей.

Профіл&#= 1072;ктику потрібно почати в ден= 100; трансплантk= 2;ції; її тривалість може становити д = 86; 100 днів. Профілактиl= 2;а повинна бут = 80; якомога коротшою залежно від ризику розвитку ін = 74;азивних грибкових інфекцій, як= 110; визначаютьl= 9;я за ознаками нейтропеніo= 1; або імуносу = 87;ресії. Продовженнn= 3; профілактиl= 2;и до 180 днів після трансплантk= 2;ції можливо лиш = 77; у разі триваючої імуносупреl= 9;ії або реакції &la= quo;трансплант&= #1072;т проти хазяїна».=

Дозm= 1;вання. Ре= 082;омендовани&= #1081; режим дозування з метою профі = 83;актики такий самий, як при лікуванні у відповідниm= 3; вікових групах (див. таблиці 4 і 5).<= /span>

Триk= 4;алість профілактиl= 2;и. Бе= 079;печність та ефективнісm= 0;ь використанl= 5;я вориконазоl= 3;у протягом більше 180 днів не були належним чином вивчені у клінічних випробуванl= 5;ях.

Викорис = 90;ання вориконазоl= 3;у як профілак = 90;ики протягом більше 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношk= 7;ння користі та ризику.

Наступна інформація відноситьсn= 3; як до лікува= 085;ня, так і до профілактиl= 2;и.

Корl= 0;гування дози. Кори= ;гування дози у разі недостатньl= 6;ї ефективносm= 0;і або розвитк = 91; пов’язаних = 79; лікуванням побічних реакцій не р= 077;комендуєть&= #1089;я при використанl= 5;і препарату з метою профілактиl= 2;и.

У разі появи побічних реакцій, пов’язаних = 10;з лікуванням, слід розглянути можливість припинити застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та розпочат = 80; застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;них протигрибкl= 6;вих засобів (див. розділ «Поб = 10;чні реакції» та «Фармакодиl= 5;аміка»).

Підбір дози при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з іншими засобами. Фенітоїн можна застосовувk= 2;ти одночасно з вориконазоl= 3;ом за умови підвищення підтримуючl= 6;ї дози вориконазоl= 3;у з 200 мг до 400 мг 2 рази на добу перорально (зі 100 мг до 200 м = 75; 2 рази на добу перорально пацієнтам і = 79; масою тіла м= 077;нше 40&nb= sp;кг) (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Комбін&#= 1072;ції вориконазоl= 3;у та рифабутину = 89;лід при можливості уникати. Але у разі нагальної п = 86;треби застосуванl= 5;я такої комбінації підтримуючm= 1; дозу вориконазоl= 3;у можна збіль = 96;ити з 200 мг до 350 мг 2 рази на добу перорально (= 079;і 100 мг до 200 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам і = 79; масою тіла менше 40 кг) (ди&#= 1074;. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Од = 85;очасно з вориконазоl= 3;ом можна застосовувk= 2;ти ефавіренз з = 72; умови підвищення підтримуючl= 6;ї дози вориконазоl= 3;у до 400 мг кожні = 12 годин та зниження дози ефавірензу на 50 %, тобто до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вор = 80;коназолу слід застосовувk= 2;ти початкову д = 86;зу ефавірензу (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

Па&= #1094;ієнти літнього віку. Немає необхідносm= 0;і в корекції дози пацієн = 90;ам літнього віку (див. розділ «Фармакокі= ;нетика»).

По&= #1088;ушення функції нирок. Порушення функції нирок не впливає на фармакокінk= 7;тичні властивостo= 0; вориконазоl= 3;у при його пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і. Немає необхідносm= 0;і у корекції дози препарату п = 72;цієнтам із порушеннямl= 0; функцій нирок від помірного д = 86; тяжкого ступеня (див. розділ «Фармакокі= ;нетика»).

Клірен&#= 1089; вориконазоl= 3;у при гемодіалізo= 0; становить 121 мл/хв. Кількість вориконазоl= 3;у, що виводиться протягом сеансу гемодіалізm= 1; тривалістю 4 години, недостатня для виникне = 85;ня необхідносm= 0;і в корекції дози препар = 72;ту.

Поруше&#= 1085;ня функції печінки. Пацієнтам і = 79; цирозом печінки легкого та п= 086;мірного ступеня тяжкості (клас А або В за класифік = 72;цією Чайлда–П’ю) рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти звичайні режими навантажувk= 2;льних доз, при цьому підтримуючm= 1; дозу необхі = 76;но зменшити вдвічі (див. розділ «Фармакокі= ;нетика»).

Дослід&#= 1078;ення застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у пацієнтам і = 79; тяжким хронічним цирозом печ = 10;нки (клас С за класифікацo= 0;єю Чайлда–П’ю) = 085;е проводили.=

Інформа = 94;ія щодо безпек = 80; вориконазоl= 3;у при застосуванl= 5;і пацієнтам і = 79; відхиленняl= 4;и у результатаm= 3; печінкових проб (аспартаттр = 72;нсаміназа (АСТ), аланінтранl= 9;аміназа (АЛТ), лужна фосфатаза т = 72; загальний білірубін б = 10;льше ніж у 5 разів перевищуютn= 0; верхню межу норми) обмежена.=

Застосу = 74;ання вориконазоl= 3;у асоціювалоl= 9;я з підвищенняl= 4; рівня показ = 85;иків функцій печінки та клінічними ознаками ураження печінки, такими як жовтяниця, т= 086;му застосовувk= 2;ти препарат пацієнтам і = 79; порушенням функцій печінки тяжкого сту = 87;еня слід лише тоді, коли користь переважає потенційниl= 1; ризик. Слід здійснюватl= 0; ретельний нагляд за пацієнтами із порушенн = 03;м функції печінки щод = 86; розвитку токсичних ефектів препарату (див. розділ «<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>Побіч = 85;і реакції»).

 

Діm= 0;и.

Препарат застосовувk= 2;ти дітям від 2 років. Безпек&#= 1072; та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату дітям віком до 2 років не встановленo= 0;.

Діm= 0;ям віком 2–12 років та діт= 103;м віком 12–14 років із масою тіла < 50 кг рекомендує= ться така схема лікування:=

Таблицn= 3; 5.

Схема застосуван= 085;я

Внутрі = 96;ньовенно

Перора = 83;ьно

Навантажу = 74;альна доза (про= 090;ягом перших 24 годин)

9&nbs= p;мг/кг кожні 12 годин

i= 3;е рекомендує= 090;ься

Під = 90;римуюча доза

(після перших 24 годин) <= /span>

8 мг/кг 2 рази на добу<= o:p>

9 мг/кг 2 рази на добу (максимальн&#= 1072; доза станов&#= 1080;ть 350 мг 2 рази на добу)

 

Реl= 2;омендуєтьс= 103; розпочинатl= 0; терапію із в= 085;утрішньове&= #1085;ного застосуванl= 5;я, а можливіст = 00; застосовувk= 2;ти препарат перорально = 89;лід розглянути лише після досягнення значущого клінічного покращення стану. Слід відзначити, що внутрішньоk= 4;енна доза 8 мг/кг забезпечитn= 0; експозицію вориконазоl= 3;у, приблизно у 2 рази більшу за експозицію при застосуванl= 5;і дози 9 мг/кг перорально.

Діm= 0;ям віком 12–14 рок&= #1110;в із масою тіл= 072; ≥ 50 кг та віком 15–17 рок&= #1110;в незалежно від маси тіл= 072; слід застосовувk= 2;ти такі ж самі дози ворико = 85;азолу, як і для дорослих.=

Піk= 6;бір дози дітям віком 2–12 років та дітям 12–14 років із масою тіла <50 кг. Якщо відповідь пацієнта на лікування недостатня, дозу препарату м = 86;жна збільшуватl= 0; по 1 мг/кг (або по 50 мг, якщо початково застосовувk= 2;ли максимальнm= 1; дозу 350 мг перорально). Якщо пацієн = 90; не переноси = 90;ь лікування, дозу необхідно знижувати п = 86; 1 мг/кг (або по = 50 мг, якщо початково застосовувk= 2;лася максимальнk= 2; доза 350 мг перорально).

Заl= 9;тосування препарату пацієнтам віком 2-12 років із нирковою або печінковою недостатніl= 9;тю не досліджуваl= 3;и (див. розділ «<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>Побіч = 85;і реакції» та «Фармакокіl= 5;етика»).

 

Передозува&= #1085;ня.

У ході клінічних досліджень повідомлялl= 0; про 3 випадки ненавмисноk= 5;о передозуваl= 5;ня. Усі 3 випадк = 80; спостерігаl= 3;ися у дітей при в&#= 1085;утрішньове= нному застосуванl= 5;і препарату в дозі, до 5 разів вищі = 81; за рекомендовk= 2;ну. Єдиною побічною реакцією, пр= 086; яку повідом = 83;ялося, була фотофобія тривалістю = ;10 хвилин. Антидот до вориконазоl= 3;у невідомий.=

Клірен&#= 1089; вориконазоl= 3;у при гемодіалізo= 0; становить 121 мл/хв. При передозуваl= 5;ні гемодіаліз може сприят = 80; виведенню вориконазоl= 3;у з організму.

 

Побі&= #1095;ні реакції.

Профіл&#= 1100; безпеки вориконазоl= 3;у в дорослих ґ= 088;унтується на інформації = 79; інтегрованl= 6;ї бази даних з безпеки, що охоплює більше 2000 осіб (включаючи 1603 дорослих пацієнти, як= 110; брали участ = 00; у терапевтичl= 5;их дослідженнn= 3;х) та ще 270 дорослих пацієнтів з досліджень профілактиl= 2;и. Ця група пацієнтів є достатньо різноманітl= 5;ою і включає пацієнтів з = 10; злоякіснимl= 0; захворюванl= 5;ями крові, ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів і = 79; кандидозом стравоходу та рефрактернl= 0;ми грибковими інфекціями, пацієнтів без нейтропеніo= 1; з кандидемі = 08;ю або з асперг= 110;льозом та здорових добровольцo= 0;в.

До найпоширенo= 0;ших побічних реакцій, про які повідомлялl= 0;, належали погіршання зору, пірексія, висипання, блювання, нудота, діарея, головний бі = 83;ь, периферичнo= 0; набряки, аномальні результати печінкових проб, порушення дихання та б= 110;ль у животі.

Загало&#= 1084; побічні реакції за своїм ступенем тяжкості були від легкого до помірного. А= 085;аліз даних з безпеки не продемонстl= 8;ував жодних клінічно значущих відмінностk= 7;й залежно від віку, раси або статі.

Оскільк = 80; більшість досліджень були відкри = 90;ими, нижче зазначено всі побічні реакції, що можуть мати причинно-на = 89;лідковий зв’язок із застосуванl= 5;ям препарату. Побічні реакції визначені н = 72; основі об’єднаних = 76;аних щодо 1873 дорослих пацієнтів, які брали уч= 072;сть у терапевтичl= 5;их дослідженнn= 3;х (1603) і дослідже = 85;нях профілактиl= 2;и (270). Побічні реакції наведені за системами і класами органів та з= 072; частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та &l= t; 1/10), нечасто (≥ 1/10= 00 та < 1/100), рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000) та невідомо (неможливо оцінити, базуючись н = 72; наявній інформації). У межах кожної груп = 80; побічні реакції представлеl= 5;і у порядку зниження їх ступеня тяжкості.

&= #1030;нфекції та інвазії.

Часто: синусит.

Нечасто: псевдомембl= 8;анозний коліт.

Добр= ;оякісні, злоякісні т = 72; невстановлk= 7;ні новоутвореl= 5;ня (включаючи кісти та поліпи).

Часто: плоскоклітl= 0;нна карцинома* або хвороба Боуена.

З боку кров = 10; та лімфатичноo= 1; системи.

Ча&= #1089;то: агранулоциm= 0;оз1, панцитопенo= 0;я, тромбоцитоl= 7;енія2, лейкопенія, анемія.

Не&= #1095;асто: недостатніl= 9;ть кісткового мозку, лімфа= 076;енопатія, еозинофіліn= 3;.

Рі&= #1076;ко: синдром дисеміноваl= 5;ого внутрішньоl= 9;удинного згортання крові.

З боку імунної системи.

Не&= #1095;асто: гіперчутлиk= 4;ість.

Рі&= #1076;ко: анафілактоo= 1;дні реакції.

З боку ендокринноo= 1; системи.

Не&= #1095;асто: недостатніl= 9;ть наднирковиm= 3; залоз, гіпотиреоз.

Рі&= #1076;ко: гіпертиреоk= 9;.

Розлад= 080; метаболізмm= 1; та харчування.

&= #1044;уже часто: периферичнl= 0;й набряк.

Ча&= #1089;то: гіпоглікемo= 0;я, гіпокаліємo= 0;я, гіпонатрієl= 4;ія.

З боку психіки.

Ча&= #1089;то: депресія, галюцинаціo= 1;, тривожністn= 0;, безсоння, ажитація, сплутаністn= 0; свідомості.

З боку нервової системи.

Ду&= #1078;е часто: головний біль.

Ча&= #1089;то: судоми, синкопе, тремор, гіпертонія= 3, парестезія, сонливість,  запаморочk= 7;ння.

Не&= #1095;асто: набряк головного мозку, енцефалопаm= 0;ія4, екстрапіраl= 4;ідні розлади5, периферичнk= 2; невропатія, атаксія, гіпестезія, дисгевзія.=

Рі&= #1076;ко: печінкова енцефалопаm= 0;ія, синдром Гій = 08;на–Барре, ністагм.

З боку органів зор = 91;.

Ду&= #1078;е часто: погіршання зору6.

Ча&= #1089;то: крововиливl= 0; в сітківку.

Не&= #1095;асто: розлади з боку зорового нерва7, набряк диск = 72; зорового нерва8, окулогірниl= 1; криз, диплопія, склерит, блефарит.=

Рі&= #1076;ко: атрофія зорового нерва, помутніння = 88;огівки.

З боку органів слуху та вестибулярl= 5;ої системи.

Не&= #1095;асто: зниження слуху, вертиго, шум у вухах.

З боку серця.

&= #1063;асто: надшлуночкова аритмія, тахікардія, брадикардіn= 3;.

Не&= #1095;асто: фібриляція шлуночків, шлуночкова екстрасистl= 6;лія, шлуночкова тахікардія, = 087;одовження інтервалу QT на електрокарk= 6;іограмі, надшлуночкl= 6;ва тахікардія.

Рі&= #1076;ко: шлуночкова тахікардія типу «піруе = 90;», повна атріовентрl= 0;кулярна блокада, бло= 082;ада ніжки пучка Гіса, вузловий ритм.

З боку судин.

Ча&= #1089;то: артеріальнk= 2; гіпотензія, флебіт.

Не&= #1095;асто: тромбофлебo= 0;т, лімфангіт.=

З боку респіраторl= 5;ої системи, грудної клі = 90;ки та середостінl= 5;я.

&= #1044;уже часто: утруднене дихання9.

Ча&= #1089;то: гострий респіраторl= 5;ий дистрес-син = 76;ром, набряк легенів.

З боку шлунково-ки = 96;кового тракту.

Ду&= #1078;е часто: діарея, блювання, біль у животі, нудо= 090;а.

Ча&= #1089;то: хейліт, диспепсія, запор, гінгівіт.=

Не&= #1095;асто: перитоніт, панкреатит, набряк язик = 72;, дуоденіт, гастроентеl= 8;ит, глосит.

З боку гепатобіліk= 2;рної системи.

&= #1044;уже часто: відхилення від норми результатіk= 4; печінкових проб.

Ча&= #1089;то: жовтяниця, холестатичl= 5;а жовтяниця, г= 077;патит10.

Не&= #1095;асто: печінкова недостатніl= 9;ть, гепатомегаl= 3;ія, холецистит, жовчокам’яl= 5;а хвороба.

З боку шкіри та підшкірної тканини.

Ду&= #1078;е часто: висипання.=

Ча&= #1089;то: ексфоліатиk= 4;ний дерматит, алопеція, ма= 082;улопапульо&= #1079;ні висипання, свербіж, фот= 086;токсичніст&= #1100;, еритема.

Не&= #1095;асто: синдром Стівенса–Дk= 8;онсона (SJS), пурпура, кропив’янкk= 2;, алергічний дерматит, папульозні висипання, макульозні висипання, екзема.

Рі&= #1076;ко: токсичний епідермальl= 5;ий некроліз (TEN<= span style=3D'color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>), реа= 082;ція на лікарський засіб з еозинофіліn= 8;ю та системними симптомами (DRE= SS), ангіоневроm= 0;ичний набряк, актинічний кератоз*, псевдопорфo= 0;рія, мультиформl= 5;а еритема, псоріаз, токсидерміn= 3;.

Не&= #1074;ідомо: шкірний червоний вовчак*, веснянки*, лентиго*.

З боку опорно-рухо = 74;ого апарату та сполучної тканини.

Ча&= #1089;то: біль у спині.

Не&= #1095;асто: артрит, пері= 086;стит*.

З боку нирок та сечовивіднl= 0;х шляхів.

Ча&= #1089;то: гостра ниркова недостатніl= 9;ть, гематурія.=

Не&= #1095;асто: некроз ниркових канальців, протеїнуріn= 3;, нефрит.

Загаль= 085;і розлади та реакції у місці введе = 85;ня.

Ду&= #1078;е часто: пірексія.=

Ча&= #1089;то: біль у грудях, набряк обличчя11, астенія, озноб.

Не&= #1095;асто: реакція у місці введення, грипоподібl= 5;і захворюванl= 5;я.

Резуль= 090;ати досліджень.

Ча&= #1089;то: підвищення рівня креатиніну = 74; крові.

Не&= #1095;асто: підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня холестеринm= 1; в крові.

* Побічні реакції, виявлені після виход = 91; препарату н = 72; ринок.

1 Включаючи фебрильну нейтропеніn= 2; та нейтропе = 85;ію.

2 Включаючи імунну тромбоцитоl= 7;енічну пурпуру.

3 Включаючи ригідність потиличних м’язів і тетанію.

4 Включаючи гіпоксично- = 10;шемічну енцефалопаm= 0;ію та метаболічнm= 1; енцефалопаm= 0;ію.

5 Включаючи акатизію та паркінсоніk= 9;м.

6 Див. пункт «Погіршаннn= 3; зору» в розділі «По = 73;ічні реакції».=

7 Після виходу препарату н = 72; ринок повідомлялl= 0; про тривали = 81; неврит зорового нерва (див. ро&= #1079;діл «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

8 Див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я».

9 Включаючи задишку та задишку при фізичному навантаженl= 5;і.

10 Включаючи медикаментl= 6;зне ураження печінки, токсичний гепатит, ураження клітин печі = 85;ки та гепатотоксl= 0;чність.

11 Включаючи набряк навколо оче = 81;, набряк губ і набряк рота.

 

Погірша= ;ння зору. У ході клінічних т = 72; терапевтичl= 5;их досліджень дуже часто спостерігаl= 3;ося погіршання зору (зокрем= 072; нечіткість зору, фотофобія, хлоропсія, хроматопсіn= 3;, кольорова сліпота, ціанопсія, розлади з боку органі = 74; зору, наявні= 089;ть у полі зору райдужних кіл гало, ніч&#= 1085;а сліпота, осцилопсія, фотопсія, мерехтлива скотома, зниження гостроти зору, зорова яскравість, випадіння поля зору, плаваючі помутніння склистого тіла та ксантопсія), пов’язане і = 79; застосуванl= 5;ям вориконазоl= 3;у. Таке погіршання зору мало оборотний характер і в більшості випадків спонтанно зникало протягом 60 х= 074;илин; клінічно значущих довготриваl= 3;их реакцій з боку зору не спостерігаl= 3;ося. Після багаторазоk= 4;ого застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у повідомлялl= 0; про послабленнn= 3; симптомів. Випадки погіршання зору в цілом= 091; були легким = 80;, рідко призв = 86;дили до відміни препарату т = 72; не асоціюва = 83;ися з тривалими остаточнимl= 0; реакціями. Погіршання зору може бути пов’язане з високими концентрацo= 0;ями у плазмі крові та/або дозами препарату. Механізм виникнення = 88;озладів зору невідо = 84;ий, хоча, найвірогідl= 5;іше, препарат впливає на сітківку. Застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у спричиняло зниження амплітуди хвиль на еле= 082;троретиног&= #1088;амі під час клінічного дослідженнn= 3; впливу вориконазоl= 3;у на функцію с= 110;тківки з участю здорових добровольцo= 0;в. Зміни на електроретl= 0;нограмі не прогресу = 74;али протягом 29 днів терапії та повністю зн = 80;кали після відміни вориконазоl= 3;у.

Пі = 89;ля виходу препарату н = 72; ринок повідомлялl= 0; про тривалі побічні реакції з боку органі = 74; зору, див. розділ «Ос = 86;бливості застосуванl= 5;я».

Ре = 72;кції з боку шкіри. <= /span>У пацієнтів, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; у ході клінічних досліджень, дуже часто с= 087;остерігали&= #1089;я реакції з боку шкір = 80;, але такі пацієнти одночасно застосовувk= 2;ли багато інши = 93; лікарських засобів для лікування основного тяжкого захворюванl= 5;я. Більшість висипань були легким = 80; або помірни = 84;и за ступенем тяжкості. Однак також повідомлялl= 0; про важкі шкірні побічні реакції (SCAR), такі як синд= 088;ом Стівенса–Дk= 8;онсона (SJS), токсичний епідермальl= 5;ий некроліз (TEN) тk= 2; реакцію на лікарський засіб з еози= 085;офілією та системними симптомами (DRE= SS), які можуть бути небезпечниl= 4;и для життя аб= 086; летальними під час використанl= 5;я вориконазоl= 3;у. У разі появи висипань слід проводити ретельний моніторинг, = 072; при прогресуваl= 5;ні уражень слі = 76; припинити застосуванl= 5;я препарату.=

Пр = 80; розвитку висипань слід ретельно спостерігаm= 0;и за станом пацієнта, а у разі прогре = 89;ування уражень застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у слід припинити.

По = 74;ідомляли про рідкісн = 10; випадки розвитку серйозних р = 77;акцій фоточутливl= 6;сті, таких як веснянки, лентиго та актинічний кератоз, особливо пр = 86;тягом тривалого застосуванl= 5;я препарату (див. розділ «Ос = 86;бливості застосуванl= 5;я»).

По = 74;ідомляли про випадки плоскоклітl= 0;нної карциноми у = 087;ацієнтів, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; впродовж тривалого часу; механізм цього явища не встановленl= 0;й (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Функці&#= 1086;нальні проби печінки. При застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у в ході кліні= 095;ного дослідженнn= 3; загальна частота вип = 72;дків підвищення = 91; > 3 рази від верхньої ме = 78;і норми (не обов’язковl= 6; вважалося побічною реакцією) рівня трансамінаk= 9; становила 18,0 % (319/1768) у дорослих і 25,8 % (73/283) у дітей, які застосо = 74;ували вориконазоl= 3; для терапії та профілак = 90;ики. Відхилення від норми показників функції печінки мож = 77; бути пов’язано з високими плазмовими концентрацo= 0;ями та/або дозам= 080; препарату. Більшість відхилень від норми по= 082;азників функції печінки зникали під час подальш = 86;го застосуванl= 5;я препарату без корекці = 11; його дози аб= 086; після корекції дози, включа= 102;чи відміну препарату.

У пацієнтів з іншими тяжкими основними з = 72;хворювання&#= 1084;и застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у було пов’язане з випадками серйозних гепатотоксl= 0;чних реакцій. Так= 110; реакції включали жовтяницю, гепатит і печінкову недостатніl= 9;ть із летальни = 84; наслідком (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Профілакти = 82;а.

У відкритому порівняльнl= 6;му багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та ітраконазоl= 3;у з метою первинної п = 88;офілактики дорослими т = 72; підлітками, що є реципіє= 085;тами алогенної трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин, без попередньо підтверджеl= 5;ої або підозрюванl= 6;ї інвазивної грибкової інфекції остаточне припинення застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у у зв’язку з побічними реакціями спостерігаl= 3;ося у 39,3 % пацієнтів порівняно з 39,6 % пацієнтів у групі прийому ітраконазоl= 3;у.

По&= #1074;’язані з лікування = 84; побічні реакції з бо= 082;у печінки призвели до остаточногl= 6; припинення застосуванl= 5;я досліджуваl= 5;ого препарату у 50 пацієнтів (21,4 %), які отримували вориконазоl= 3;, і у 18 пацієнтів (7,1 %), які отримували ітраконазоl= 3;.

&= #1044;іти. Безпек&= #1091; вориконазоl= 3;у вивчали з участю 288 діте= й віком 2–12 рок&#= 1110;в (169) та віком ві = 76; 12 до 18 років (119), які застосо = 74;ували вориконазоl= 3; для профілактиl= 2;и (183) та терапії (105= ) у ході клінічних досліджень. Безпеку вориконазоl= 3;у також вивчали з участю 158 діт&#= 1077;й у віці від 2 до= 12 років у рамках благодійно- = 76;ослідницьк&#= 1080;х програм. У цілому проф = 10;ль безпеки вориконазоl= 3;у в дітей був аналогічниl= 4; такому в дорослих. Однак спостерігаl= 3;ася тенденція, пов’язана з частішим ви = 03;вленням підвищення рівня печінкових ферментів у дітей порівняно з дорослими (частота під= 074;ищення рівнів трансамінаk= 9; у дітей стан= 086;вила 14,2 % порівняно з 5,3 % у дорослих), відзначена = 91; клінічних дослідженнn= 3;х як побічна р= 077;акція. Постмаркетl= 0;нговий досвід вказ = 91;є на те, що у дітей частота розвитку побічних реакцій з боку шкіри (особливо еритема) мож= 077; бути дещо вищою порівняно з дорослими. У 22 пацієнтів віком до 2 років при застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у в рамках благодійно- = 76;ослідницьк&#= 1086;ї програми повідомлялl= 0; про наступн = 10; побічні реакції, причинно-на = 89;лідковий зв’язок яки = 93; із вориконазоl= 3;ом не може бути виключений: реакції фоточутливl= 6;сті (1), аритмія (1), панкреатит (1), підвищення рівня білір = 91;біну в крові (1), підвищення рівня печінкових ферментів (1), висипання (1) та набряк диска зоров = 86;го нерва (1). Також повідомлялl= 0; про розвито = 82; панкреатитm= 1; у дітей при застосуванl= 5;і препарату у постмаркетl= 0;нговий період.

Звітува = 85;ня про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції. Звітування про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції після реєстрації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити безперервнl= 0;й моніторинг співвідношk= 7;ння між користю = 110; ризиками, пов’язанимl= 0; із застосув = 72;нням цього лікарськогl= 6; засобу. М = 77;дичним працівникаl= 4; слід звітувати про будь-які підозрюванo= 0; побічні реакції відповідно до вимог законодавсm= 0;ва. <= /span>

Повідо&#= 1084;ляли про розвито = 82; реакції фоточутливl= 6;сті, особливо протягом тривалого застосуванl= 5;я препарату.

По= 074;ідомляли про випадки плоскоклітl= 0;нної карциноми у = 087;ацієнтів, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; впродовж тривалого часу; механізм цього не встановленl= 0;й (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Ді= 090;и. Постмаркетl= 0;нговий досвід вказує на те, що у дітей частота розвитку побічних реакцій з боку шкіри (особливо еритема) мож= 077; бути дещо вищою порівняно з дорослими.=

Повідом = 83;ення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їх законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективнос&#= 1090;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фа= 088;маконагляд&= #1091; за посиланням: htt= ps://aisf.dec.gov.ua

 

Те= 088;мін придатностo= 0;. 2 роки.

 =

Умови зберігання.<= /i>

Зберігати k= 4; оригінальнo= 0;й упаковці у недоступноl= 4;у для дітей місці.

 =

Уп= 072;ковка. По 10 таблеток у блістері, по 1 блістеру у картонній коробці.

 =

Ка= 090;егорія відпуску. За рецептом= ;.

 =

Ви= 088;обник.

Ев= 077;ртоджен Лайф Саєнси = 79; Лімітед/Evertogen Life Sciences Limited.=

 =

Мі= 089;цезнаходже&= #1085;ня виробника т = 72; його адреса місця провадженнn= 3; діяльності.

Пл = 86;т №: Ес-8, Ес-9, Ес-13/Пo= 0; та Ес-14/Пі Ті Ec Ай Ай Сі, Фарма Ес І Зет, Грін Індастріал Парк, Полепаллі (В= 110;), Єдчерла (Ем), Махабубнагk= 2;р, Телангана, ІH-509 301, Індія/

Plot No: S-8, S-9, S-13/P & S-14/P TSIIC, Pharma SEZ, Green Industrial Park, Polepally (V), Jadcherla (M), Mahabubnagar, Telangana, IN-509 301, India.

------=_NextPart_01DAA06C.D1C40E90 Content-Location: file:///C:/680916F0/UA106470101_0D60.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DAA06C.D1C40E90 Content-Location: file:///C:/680916F0/UA106470101_0D60.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DAA06C.D1C40E90 Content-Location: file:///C:/680916F0/UA106470101_0D60.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBQ eo3yvgcAAPwgAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZX48btxF/L5DvsNh3Wf929edg OZBWki/2nW1YsoM88iRqlz7uUlhSdxYCA4HzlJcEAZKgDw3Q9qUPQdED6iJB0aBf4fIZDNho0w/R IXelJSXKvju4gFHcHXC3S/1m+OPMcGZE3vzwaUydE5xywpKOW71RcR2cTNiUJGHHfTQellquwwVK poiyBHfcJebuh7c++M1NtCciHGMH5BO+hzpuJMR8r1zmExhG/Aab4wQ+m7E0RgJe07A8TdEp6I1p uVapNMoxIonrJCgGted/PP/b+T/Oz5z7sxmZYPfWSv+AwiSJ4HJgQtOR1I5XQn/45fn52fnP5y/O z375DJ5/hv9fKdnpcVVK8CUPaOqcINpxYeopOx3jp8J1KOICPui4FfXjlm/dLKO9XIiKHbKa3FD9 5HK5wPS4puZMw6P1pJ7ne43uWr8CULGNGzQHjUFjrU8B0GQCK8+4mDqbtcDLsRooe7To7jf79aqB 1/TXtzh3fflr4BUo0+9t4YfDAKxo4BUow/tbeL/X7vVN/QqU4Rtb+Gal2/eahn4FiihJjrfQFb9R D1arXUNmjO5b4W3fGzZrufICBdGwjjY5xYwl4qKxF6MnLB2CgBSkSJDEEcs5nqEJBHqAKDlKiXNA wggCcY4SxmG4UqsMK3X4K3899aQ8jPYw0qQlT2DGt4YkP4dPUjIXHfcOaHU1yKuffnr5/MXL5z++ /Pzzl8//ks+tVBly+ygJdblf//T1f77/zPn3X3//6zffZlNv4rmOf/3nL17//Z9vUg8rLkzx6ruz 1y/OXv32y3/98I1FezdFRzp8TGLMnXv41HnIYlighT8+Si8nMY4Q0SW6SchRguQsFv0DERnoe0tE kQXXw6YdH6eQemzA24snBuFRlC4EsWi8G8UG8JAx2mOp1Qp35VyamceLJLRPni503EOETmxzBygx vDxYzCEHE5vKIMIGzQcUJQKFOMHCkZ+xY4wtq/uEEMOuh2SSMs5mwvmEOD1ErCYZkyMjmgqhfRKD X5Y2guBvwzaHj50eo7ZV9/GJiYS9gaiF/BhTw4y30UKg2KZyjGKqG/wAichGcrRMJzpuwAV4OsSU OYMp5twmcz+F9WpOvwtpxu72Q7qMTWQqyLFN5wFiTEf22XEQoXhuw45IEunYj/gxhChyHjBhgx8y c4fId/ADSna6+zHBhrvfng0eQYbVKRUBIj9ZpBZf3sbMiN/Rks4QtqWabhobKbabEmt09BahEdoH GFN0iqYYO48+sjDosblh84L0nQiyyj62BdYdZMaqfE8wx45qdrbz5AHhRsiOcMh28DlcbiSeJUpi lO7SfA+8rtt8AKUutgXAfTo51oH3CLSJEC9Wo9znoEML7p1aH0TIKGDyndvjdZka/rvIHoN9+cSg cYF9CTL40jKQ2HWZN9pmjKgxQREwYwRdhi3dgojh/kJEFlcltrDKzcxNW7gBuiWj6YlJ8tYOaKP3 8f93vQ90GK9+971ls72bfseu2EhWl+x0diWT/Y3+Zhdus6sJWDol739T00eL5AGGOrKdsa57muue xv2/72l27efrTmZXv3HdybjQYVx3MvnhyrvpZIrmBfoaeeCRHfyoY6D4wqdAM0LpSCwpPuDqIIjD 95vpEAalHnVIitenhPMIHmXZgwkNXJgiJeOkTHxMRDSK0BxOi6quVBLyXHXInTnjcIikhq26JZ4u 4kM2zQ5Dq1V58JlVWo5EMV7x1+NwcCUydKNZHPCt1Su2oTqYXRGQspchoU1mkqhbSDRXg9JI6hgY jGYhoVb2Tli0LSxaUv3KVVssgNraK/AF3IGv7R3X90AEhOB8Dpr1qfRT5uqVd5Uz36WndxnTiABo uFcRUHi6LbnuXJ5cXRZqF/C0QUILN5OEsoxq+HgEX4vz6JSjF6FxWV+3C5ca9KQp1HwQWgWNZutN LK7qa5DbzA000TMFTZzTjtuo+xAyEzTvuDM4RIbHeA6xw+V3MERDuKyZiDTb8FfJLPOUiz7iUWZw lXSybBATgVOHkrjjyuWv3UATlUMUt2oNEsJ7S64NaeV9IwdON52MZzM8EbrbtRFp6ewVMnyWK6yf KvGrg6UkW4C7R9H01Dmii/QhghDzm1VpwCnhcJdQzaw5JXBZtk5kRfxtFKY87eq3VSqGsnFE5xHK K4qezDO4SuVrOuptbQPtLV8zGFQzSV4Ij0JZYHWjGtV0XTUyDjur7tuFpOW0pFnUTCOryKppz2LG DKsysGHLqxV5jdXKxJDT9Aqfpe7NlNte5bqNPmFdJcDga/tZqu4FCoJGrZjMoCYZb6dhmbPzUbN2 rBb4FmoXKRJa1m+s1G7YbV0jrNPB4JUqP8htRi0MzVZ9prK0umjXL8LZ0RNIHn3oehdUcOVKuNZO ETREI9WTZGkDtshTkW8NeHIWKem4n1b8rhfU/KBUafmDklf3KqWW362Xur5frw78aqXfqz2DwiKi uOpnl/xDuNCgy/yqX41vXffHqzubGxMWl5m6xS8r4uq6v1ozrvuzW35nLC/zXYdA0vm0URu26+1e o9Sud4clr99rldpBo1fqN4Jmf9gP/FZ7+Mx1ThTY69YDrzFolRrVICh5jYqk32qXml6t1vWa3dbA 6z7L2xhYeZY+cluAeRWvW/8FAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I 0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNjMt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBg go5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCuOKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB7 1QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAjm6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYA CAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBL AQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAAAAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BL AQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAAAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90 aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAFB6jfK+BwAA/CAAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA 1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwECLQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAA AAAAAAAAAAAAAADICgAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsF BgAAAAAFAAUAXQEAAMMLAAAAAA== ------=_NextPart_01DAA06C.D1C40E90 Content-Location: file:///C:/680916F0/UA106470101_0D60.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DAA06C.D1C40E90 Content-Location: file:///C:/680916F0/UA106470101_0D60.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

1

------=_NextPart_01DAA06C.D1C40E90 Content-Location: file:///C:/680916F0/UA106470101_0D60.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DAA06C.D1C40E90--