ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

ДЖАК&= #1040;ВІ

(JAKAVI^®)=

С= 082;лад:

діюча речовина: руксолітин&= #1110;б (ruxolitinib);

1 та&= #1073;летка містить 5 мг, 15 мг або 20 мг рук= ;солітинібу (у формі фосф&#= 1072;ту);

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристk= 2;лічна, натрію крохмальглo= 0;колят (тип А), гідрок= сипропілцеl= 3;юлоза, повідон, кремнію діо = 82;сид колоїдний безводний, магнію стеарат.

Лікарсь = 82;а форма. Та&#= 1073;летки.

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

та= 073;летки по 5 мг: круглі, вигнуті, від &#= 1073;ілого до майже білого кольору таблетки приблизно 7,5 &#= 1084;м в діаметрі з тисненням «NVR» на одному боці і «L5» – на іншому;

та= 073;летки по 15 мг: овальні, вигнуті, від білого до ма= 081;же білого кольору таблетки розміром пр = 80;близно 15,0 × 7,0 мм з тисненням «NVR» на одному боці і «L15» – нk= 2; іншому;

та= 073;летки по 20 мг: подовжені, вигнуті, від білого до ма= 081;же білого кольору таблетки розміром пр = 80;близно 16,5 × 7,4 мм з тисненням «NVR» на одному боці і «L20» – нk= 2; іншому.

Фармако = 90;ерапевтичн&#= 1072; група. Ан&#= 1090;инеопласти= чні засоби. Інгібітори протеїнкінk= 2;зи. Інгібітори = 03;нус-кіназ (JAK).

Ко= 076; АТХ L01E J01.

Фармако = 83;огічні властивостo= 0;.

Фармакодин&= #1072;міка.

Рукс= олітиніб є селективниl= 4; інгібітороl= 4; янус-кіназ (JAKs) JAK1 і JAK2 (значення IC₅₀ для ферментів JAK1 і JAK2 відповідно становлять 3,3 = нмоль і 2,8 нмоль). Ці ферменти є посередникk= 2;ми в передачі сигналів ряду цитокінів і факторів росту, що є важливими для кровотвореl= 5;ня та імунної системи. Мієлофіброk= 9; (МФ) та істинн&= #1072; поліцитеміn= 3; (ІП) є мієлопроліm= 2;еративними новоутвореl= 5;нями, що, як відомо, супроводжуn= 2;ться порушенням регуляції в передачі сигналів за участю JAK1 і JAK2. В основі пору = 96;ення регуляції лежать висо = 82;і рівні циркулюючиm= 3; цитокінів, які активую = 90;ь шлях JAK–STAT–мутації, при яких білковий пр = 86;дукт експресії мутантного гена набува= 08; нових і патологічнl= 0;х функцій, так= 110; як мутація JAK2V617F, а також призводять до виключення негативних регуляторнl= 0;х механізмів. = 059; пацієнтів з МФ відзначаєтn= 0;ся порушення регуляції в передачі сигналів за участю JAK незалежно від статусу щодо мутаці= 11; JAK2V617F. Активаційнo= 0; мутації JAK2 (V617F або екзон 12) спостерігаn= 2;ться більше ніж у 95= % пацієнтів з ІП. Руксолітинo= 0;б інгібує передачу по JAK–STAT–шляху сигналів та проліферацo= 0;ю клітин у цитокінзалk= 7;жних клітинних моделях гем = 72;тологічних злоякісних новоутвореl= 5;ь, а також цитокінзалk= 7;жних проліферуюm= 5;их клітин Ba/F3 шляхом експресії видозміненl= 6;го білка JAK2V617F з IC₅₀, що знаходитьсn= 3; в діапазоні 80−320 нмоль.

Сигн= альні шляхи JAK–STAT відіграють важливу рол= 00; у регуляції розвитку, проліферацo= 0;ї та активаці= 11; кількох типів імунних клітин, важл= 080;вих для патогенезу РТПХ.

Фарм= акодинамічl= 5;і ефекти

Рукс= олітиніб інгібує цитокініндm= 1;коване фосфорилювk= 2;ння STAT3 у цільній крові здорових добровольцo= 0;в і пацієнтів = 079; МФ та ІП. Застосуванl= 5;я руксолітинo= 0;бу призводить до максимал= 00;ного пригніченнn= 3; фосфорилювk= 2;ння STAT3 через 2 години післ= 03; застосуванl= 5;я препарату з поверненняl= 4; показників фосфорилювk= 2;ння до значень, близьких до вихідного рівня, через 8 годин як у здорових добровольцo= 0;в, так і пацієнтів з МФ, що вказує на відсутні = 89;ть накопиченнn= 3; вихідного препарату або активни = 93; метаболітіk= 4;. Підвищені н = 72; вихідному рівні значе = 85;ня маркерів запалення, щ= 086; пов’язані з появою системних симптомів, таких як фак= 090;ор некрозу пухлин α (ФНПα), інтерлейкіl= 5;-6 (ІЛ-6) та С-реактивни = 81; білок (СРБ) у пацієнтів з МФ, знижувал= 080;ся після лікування руксолітинo= 0;бом. З плином час= 091; у пацієнтів = 079; МФ ознаки ре= 092;рактерност&= #1110; до фармакодинk= 2;мічних ефектів при лікуванні руксолітинo= 0;бом не розвивал = 80;ся. Так само у пацієнтів з ІП спостері = 75;алося підвищення вихідних значень мар = 82;ерів запалення, і ці значення знижувалисn= 3; після лікування руксолітинo= 0;бом. При ретельн = 86;му вивченні величини QT-інтервалу у здорових до = 73;ровольців не було виявлено жодних озна = 82; подовження QT/Q= Tc при застосуванl= 5;і руксолітинo= 0;бу одноразово = 74; дозах, що перевищуваl= 3;и терапевтичl= 5;і (до 200 мг), що свідчить пр = 86; те, що руксол&#= 1110;тиніб не чинить ніякого впливу на се= 088;цеву реполяризаm= 4;ію.

Фармакокін&= #1077;тика.

Абсо= рбція

Рукс= олітиніб належить до сполук клас = 91; 1 за Системою біофармацеk= 4;тичної класифікацo= 0;ї (BCS) з високою проникністn= 2;, високою розчинністn= 2; і швидким розчиненняl= 4;. У ході проведення клінічних досліджень було з’ясовано, щ= 086; руксолітинo= 0;б швидко всмоктуєтьl= 9;я після пероральноk= 5;о прийому з досягненняl= 4; максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї препарату в плазмі кров= 10; (C_max) приблизно через 1 годину післ= 03; застосуванl= 5;я дози препарату. З урахуванняl= 4; даних дослі = 76;ження балансу мас = 80; тіла людини всмоктуванl= 5;я руксолітинo= 0;бу після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я препарату у вигляді руксолітинo= 0;бу або метаболітіk= 4;, що утворюютьсn= 3; під час першого проходженнn= 3;, становить 95 % або більше. Середня C_max та загальна експозиція (AUC) руксолітинo= 0;бу збільшувалl= 0;ся пропорційнl= 6; протягом збільшення одноразовоo= 1; дози в діапазоні від 5 до 200 мг. Клінічно значущі зміни у фармакокінk= 7;тиці руксолітинo= 0;бу після прийому препарату з їжею з високим вмістом жирів не спо= 089;терігалися. Під час застосуванl= 5;я препарату з їжею з високим вмістом жирів середня C_max помірно знижуваласn= 3; (на 24 %), тоді як середнє значення AUC залишилося майже без змін (підвищення на 4 %).

Розп= оділ

У пацієнтів з МФ та ІП середній об’єм розпо = 76;ілу у рівноважноl= 4;у стані становить приблизно 75 літрів. Клінічно значущі концентрацo= 0;ї руксолітинo= 0;бу при зв’язуваннo= 0; з білками плазми кров= 10; (переважно з альбуміном) = 074; умовах in vitro становлять приблизно 97 %. Ауторадіогl= 8;афічне дослідженнn= 3; всього організму у щурів показ = 72;ло, що руксолітинo= 0;б не проникає через гемат = 86;енцефалічн&#= 1080;й бар’єр.

Біот= рансформацo= 0;я

Рукс= олітиніб в основному метаболізуn= 8;ться за участю CYP3A4 (> 50 %) з додатково= 02; участю ферм = 77;нту CYP2C9. Вихідна сполука є домінуючою формою в плазмі кров= 10; людини, являючи собою в кров= 086;обігу близько 60 % речовини, пов’язаної = 79; препаратом. = 042; плазмі кров= 10; виявлені дв = 72; основних і активних метаболіти, що становлять 25 % і 11 % AUC вихідної сполуки. Ці метаболіти мають від 1/2 до 1/5 пов’язаної з JAK фармакологo= 0;чної активності вихідної сполуки. В цілому сума = 074;сіх активних метаболітіk= 4; забезпечує до 18 % загально= ;ї фармакодинk= 2;міки руксолітинo= 0;бу. В клінічно значущих концентрацo= 0;ях руксолітинo= 0;б не пригнічу= 08; активність ферментів CYP1A2, CYP= 2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 або CYP3A4 і не є потужни= 084; індуктором ферментів CYP1A2, CYP= 2B6 або CYP3A4 з огляд= 091; на результати досліджень, проведених = 74; умовах in vitro. Дані, отримані в умовах in vitro, вказують на те, що руксолітинo= 0;б може пригні = 95;увати активність P-глікопроте= 111;ну та білка резистентнl= 6;сті раку молочної залози (BCRP).

Виве= дення

Рукс= олітиніб в основному виводиться шляхом метаболізмm= 1;. Середній період напіввиведk= 7;ння руксолітинo= 0;бу становить приблизно 3 години. Післ= 103; одноразовоk= 5;о пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я дози [¹⁴C]-міче&= #1085;ого руксолітинo= 0;бу здоровими дорослими виведення відбувалосn= 3; переважно ш = 83;яхом метаболізмm= 1;, при цьому 74 % радіоактивl= 5;о міченої сполуки виводилося = 79; сечею і 22 % – з к= 072;лом. Незмінена вихідна сполука становила менше 1 % загальної радіоактивl= 5;о міченої спо = 83;уки, що виводилася.

Ліні= йність/нелі = 85;ійність

Проп= орційність доз була продемонстl= 8;ована в дослідженнn= 3;х застосуванl= 5;я одноразовиm= 3; та багаторазоk= 4;их доз препарату.

Особ= ливі групи пацієнтів<= u>

Вплив &#= 1087;лощі поверхні тіла, віку, статі або раси

У дослідженнn= 3;х за участю здорових добровольцo= 0;в різної стат= 10; і раси ніяки= 093; суттєвих відмінностk= 7;й у фармакокінk= 7;тиці руксолітинo= 0;бу не спостерігаl= 3;ося. Під час популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного оцінювання = 91; пацієнтів з МФ ніякої очевидної залежності пероральноk= 5;о кліренсу ві = 76; віку чи раси пацієнта виявлено не було. Прогнозоваl= 5;ий пероральниl= 1; кліренс у пацієнтів з МФ становив 17,7 л/год у жінок і 22,1 л/год у чоловіків з варіабельнo= 0;стю 39 %. У пацієнтіk= 4; з ІП кліренс становив 12,7 л/k= 5;од з варіабельнo= 0;стю 42 %. Під час популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного оцінювання = 91; пацієнтів з ІП ніякої залежності = 87;ероральног&#= 1086; кліренсу ві = 76; статі, віку чи раси пацієнта виявлено не було. Кліре&= #1085;с становив 10,4 л/год у пацієнтів з гострою РТП = 61; та 7,8 л/год у пацієнтів з хронічною Р = 58;ПХ, при цьому міжіндивідm= 1;альна варіабельнo= 0;сть становила 49 %. Під час популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного оцінювання = 91; пацієнтів з РТПХ ніякої залежності пероральноk= 5;о кліренсу ві = 76; статі, віку чи раси пацієнта виявлено н = 77; було. Експозиція збільшувалk= 2;ся у пацієнтів = 079; РТПХ та низькою площею поверхні тіла (ППТ). У па= ;цієнтів з ППТ, що становила 1 м2, 1,25 м² та 1,5 м², прогнозоваl= 5;а середня експозиція (AUC) була відпов= 10;дно на 31 %, 22 % та 12 % вищою, ніж у типової дорослої людини (1,79 м²).

Педіатричн&= #1072; популяція

Фарм= акокінетикk= 2; препарату Джакаві у ді= 090;ей (віком до 18 років) з МФ та ІП не встановленk= 2;. Фармакокінk= 7;тичний профіль, що спостерігаk= 4;ся у дітей з гострою або хронічною РТПХ, був порівнянниl= 4; із таким, що відмічався = 74; загальній популяції пацієнтів.

Рукс= олітиніб наразі не бу= 074; досліджениl= 1; у дітей віко= 084; до 12 років з го= ;строю або хронічною РТПХ.

Порушення функції нирок

Функ= ція нирок оцінюваласn= 3; з використанl= 5;ям модифіковаl= 5;ої дієти при захворюванl= 5;ях нирок (MDRD) і кліренсу креатиніну. Після засто = 89;ування одноразовоo= 1; дози руксолітинo= 0;бу 25 мг його експозиція була схожою = 091; пацієнтів з різним ступенем порушення функції нир = 86;к та в осіб з нормальною функцією нирок. Проте значення AUC метаболітіk= 4; руксолітинo= 0;бу в плазмі крові, як правило, зростали зі = 079;більшенням тяжкості порушення функції нир = 86;к і були найбільш помітно збільшенимl= 0; у пацієнтів і = 79; тяжким порушенням функції нир = 86;к. Невідомо, чи має значенн= 03; збільшення експозиції метаболітіk= 4; для питань безпеки. Зміна доз препарату рекомендуєm= 0;ься для пацієнт= 10;в із тяжким порушенням функції нирок і терм= 110;нальною стадією ниркової недостатноl= 9;ті (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Застосуванl= 5;я препарату тільки в дні діалізу знижує експозицію метаболітіk= 4;, а також фармакодинk= 2;мічний ефект, особливо в д= 085;і між проведенняl= 4; процедур діалізу.

Порушення функції печінки

Післ= я застосуванl= 5;я одноразовоo= 1; дози руксол= 10;тинібу 25 мг середнє значення AUC руксолітинo= 0;бу збільшувалl= 6;ся у пацієнтів = 079; легким, помірним і тяжким порушенням функції печ= 10;нки на 87 %, 28 % і 65 % відповідно порівняно з пацієнтами = 79; нормальною функцією печінки. Чіт= 082;ого взаємозв’яk= 9;ку між AUC препарату і ступенем порушення функції печінки з урахуванняl= 4; балів за шкалою Чайлда – П’ю не виявлено. Термінальнl= 0;й період напіввиведk= 7;ння був подовже = 85;ий у пацієнтів = 079; порушенням функції печінки порівняно з контрольноn= 2; групою здорових добровольцo= 0;в (4,1–5 години проти 2,8 годин= и). Зниженн= я дози препарату приблизно н = 72; 50 % рекомендуєm= 0;ься для пацієнтів з МФ та І= 055;, що мають порушення функції печінки (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Для пацієнтів з РТПХ та порушенням функції печінки, не пов’язаним із РТПХ, початкову дозу руксолітинo= 0;бу слід зменшити на 50 %.

Докл= інічні дані з безпеки

Рукс= олітиніб було оцінен = 86; в фармакологo= 0;чних дослідженнn= 3;х безпеки, дослідженнn= 3;х токсичностo= 0; застосуванl= 5;я повторних доз препара = 90;у, генотоксичl= 5;ості і токсичног = 86; впливу препарату н = 72; репродуктиk= 4;ну функцію, а також у дослідженнn= 3;х канцерогенl= 5;ості. Органи-міше = 85;і, пов’язані з фармакологo= 0;чною дією руксолітинo= 0;бу в дослідженнn= 3;х застосуванl= 5;я повторних доз препарату, включають кістковий мозок, периферичнm= 1; кров і лімфо= 111;дні тканини. Інфекції, зазвичай по = 74;’язані з імуносупреl= 9;ією, були відзначені = 91; собак. Побічне зниження ар = 90;еріального тиску, а також збільшення частоти серцевих скорочень було відзначено = 74; дослідженнo= 0; на собаках з використанl= 5;ям телеметричl= 5;их вимірювань; побічне зниження хвилинного об’єму дихання бул = 86; відзначено = 74; дослідженнo= 0; функцій респіраторl= 5;ого тракту у щурів. Допустимі межі доз пре= 087;арату (на основі значень C_max незв’язаноk= 5;о препарату) з урахуванняl= 4; рівня, при якому відсутній побічний вплив препа = 88;ату, в дослідженнn= 3;х на собаках і щурах були відповідно = 74; 15,7 і 10,4 раза більшими, ні= 078; максимальнk= 2; рекомендовk= 2;на для людини доза 25 мг двічі на день. Наслідки вп = 83;иву препарату при оцінці нейрофармаl= 2;ологічних ефектів руксолітинo= 0;бу виявлені не були. У дослідженнn= 3;х на тваринах застосуванl= 5;я руксолітинo= 0;бу призводило до зниження маси тіла плодів і підвищення рівня постімпланm= 0;аційної втрати. Жодних дока = 79;ів тератогеннl= 6;го впливу препарату в дослідженнn= 3;х на щурах і кролях не виявлено. В т&#= 1086;й же час межі експозиції та найвища клінічна доза були низькими, тому порівняння результатіk= 4; для людини є обмеженими. Наслідки впливу препарату н = 72; фертильнісm= 0;ь виявлені не були. У дослі&#= 1076;женнях пренатальнl= 6;го і постнатальl= 5;ого розвитку тварин були виявлені незначно подовжений = 87;еріод вагітності, зниження кількості місць імплантаціo= 1;, а також народження меншої кількості приплоду. У приплоду спостерігаl= 3;ися знижені рівні середніх значень поч = 72;ткової маси тіла та короткий період зниж = 77;ного середнього приросту маси тіла. У л&= #1072;ктуючих щурів руксолітинo= 0;б та/або його м&#= 1077;таболіти виділялися = 74; грудне молоко в кон= 094;ентрації, що була в 13 разів вищою концентрацo= 0;ї цих сполук у плазмі кров= 10; лактуючих самок. Руксо= 083;ітиніб не виявив мутагенних або кластог = 77;нних властивостk= 7;й. Руксолітинo= 0;б не виявив канцерогенl= 5;их властивостk= 7;й в трансгенн= 10;й моделі (миші лінії Tg.rasH2).

Клінічн= 10; характерисm= 0;ики.

По= 082;азання.

Мієлофі = 73;роз.

Лі= 082;ування захворюванn= 0;, пов’язаних зі спленоме = 75;алією, або симптомів первинного = 84;ієлофіброз&#= 1091; (також відом= 086;го як хронічни = 81; ідіопатичнl= 0;й мієлофіброk= 9;) у дорослих пацієнтів, м= 110;єлофіброзу внаслідок і = 89;тинної поліцитеміo= 1; або мієлофіброk= 9;у внаслідок есенціальнl= 6;ї тромбоцитеl= 4;ії.

Істинна поліцитеміn= 3;.

Лі= 082;ування істинної поліцитеміo= 1; у дорослих пацієнтів з резистентнo= 0;стю або непереносиl= 4;істю гідроксисеm= 5;овини.

Реак= ція «транспланm= 0;ат проти хазяїна» (РТ= 055;Х).

Ліку= вання пацієнтів віком від 12 років з гострою реакцією «транспланm= 0;ат проти хазяїна» аб = 86; хронічною реакцією «т = 88;ансплантат проти хазяїна», як= 110; мають неаде = 82;ватну відповідь н = 72; терапію кортикостеl= 8;оїдами або іншими системними препаратамl= 0;.

Пр= 086;типоказанн&= #1103;.

Пі= 076;вищена чутливість до діючої речовини аб = 86; до будь-якої з допоміжни = 93; речовин пре = 87;арату. Період вагітності та годуванн= 03; груддю.

Взаємод= 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.

До= 089;лідження взаємодії були проведені л = 80;ше за участю дорослих.=

Ру= 082;солітиніб виводиться = 79; організму шляхом метаболізмm= 1;, що каталізуєтn= 0;ся CYP3A4 і CYP2C9. Таким чином, застосуванl= 5;я лікарських засобів, що пригнічуютn= 0; дію цих ферментів, може призво = 76;ити до збільшення експозиції руксолітинo= 0;бу.

Вз= 072;ємодії, що призводять до необхідносm= 0;і зниження дози руксолітинo= 0;бу

Інгібіт = 86;ри CYP3A4

Потужні інгібітори CYP3= A4 (боцепревір, кларитроміm= 4;ин, індинавір, ітраконазоl= 3;, кетоконазоl= 3;, лопінавір/р = 80;тонавір, мібефрадил, нефазодон, нелфінавір, позаконазоl= 3;, саквінавір, = 090;елапревір, телітроміцl= 0;н, вориконазоl= 3; тощо)

У здорових до = 73;ровольців одночасне призначеннn= 3; руксо= 083;ітинібу (одноразова доза 10 мг) з потужним інгібітороl= 4; CYP3A4 кетоконазоl= 3;ом призводило до підвищен = 85;я значень C_max і A= UC руксолітинo= 0;бу на 33 % і 91 % відповідно порівняно з= 10; значеннями Cmax і AUC при застосуванl= 5;і руксолітинo= 0;бу окремо. Період напіввиведk= 7;ння був подовжений = 79; 3,7 до 6 годин пр = 80; одночасномm= 1; застосуванl= 5;і руксолітинo= 0;бу з кетоконазоl= 3;ом.

Пр= 080; застосуванl= 5;і рукс = 86;літинібу з потужними інгібітораl= 4;и CYP3A4 стандартнm= 1; дозу = 088;уксолітині&= #1073;у слід зменшити приблизно н = 72; 50 % і застосовувk= 2;ти двічі на добу. Пацієнтів с = 83;ід ретельно обстежуватl= 0; (наприклад два рази на тиждень) щод= 086; розвитку цитопенії, а титрування дози препарату слід проводити з урахуванняl= 4; безпеки та ефективносm= 0;і (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Подвійн= 10; інгібітори ферментів CYP2C9 = 10; CYP3A4

У здорових добровольцo= 0;в одночасне призначенн&= #1103; руксолітинo= 0;бу (одноразова доза 10 мг) з подвійним інгібітороl= 4; CYP2C9 та CYP3A4 флуконазолl= 6;м призводило до підвищення значень C_max і A= UC руксолітинo= 0;бу відповідно = 85;а 47 % і 232 % порівняно з = 090;акими показникамl= 0; при застосуванl= 5;і руксолітинo= 0;бу окремо.

Сл= 110;д розглянути питання про зниження дози препар = 72;ту на 50 % при застосуванl= 5;і лікарських засобів, які &#= 1108; подвійними інгібітораl= 4;и ферментів CYP2C9 = 10; CYP3A4 (наприклад флуконазолm= 1;). Слід уникат = 80; застосуванl= 5;я руксолітинo= 0;бу з флуконазолl= 6;м у дозах, що перевищуютn= 0; 200 мг на добу.<= /span>

Ін= 076;уктори ферментів<= /span>

Індукто = 88;и CYP3A4 (авасиміб, карбамазепo= 0;н, фенобарбітk= 2;л, фенітоїн, рифабутин, рифампін (ри= 092;ампіцин), звіробій звичайний (Hypericum perforatum) тощо)

Па= 094;ієнти повинні перебувати під ретельн = 80;м наглядом, а дозу препарату слід титрув = 72;ти на основі безпеки та ефективносm= 0;і застосуванl= 5;я препарату (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

У здорових до = 73;ровольців, які застосовувk= 2;ли руксолітинo= 0;б (в одноразов= 110;й дозі 50 мг) після застосуванl= 5;я потужного індуктора CYP3A4 рифампіцинm= 1; (в добовій дозі 600 мг протягом 10 днів), значення AUC руксолітинo= 0;бу було на 70 % нижчим, ніж після застосуванl= 5;я Джакаві окремо. Експ= 086;зиція активних метаболітіk= 4; руксолітинo= 0;бу не змінилас= 03;. Загалом фармакодинk= 2;мічна активність руксолітинo= 0;бу не зазнала змін, що підт&#= 1074;ерджує мінімальниl= 1; вплив індук = 94;ії ферменту CYP3A4 н = 72; фармакодинk= 2;міку руксолітинo= 0;бу. Однак такий результат м = 86;же бути пов’язаний із застосуванl= 5;ям високої доз = 80; руксолітинo= 0;бу, що призводи = 90;ь до фармакодинk= 2;мічного ефекту, пока= 079;ник якого наближаєтьl= 9;я до E_max. Цілком можливо, що на початку лікування р = 91;ксолітиніб&#= 1086;м разом з потужним індуктором ферментів для окремих пацієнтів є необхідним збільшення дози руксолітинo= 0;бу.

Ін= 096;і взаємодії, щ= 086; впливають н = 72; руксолітинo= 0;б

Легкі аб= 086; помірні інгібітори CYP3= A4 (ципрофлокс = 72;цин, еритроміциl= 5;, ампренавір, атазанавір, дилтіазем, циметидин тощо)

У здорових до = 73;ровольців одночасне з = 72;стосування руксолітинo= 0;бу (одноразова доза 10 мг) з еритроміциl= 5;ом в дозі 500 мг двічі на доб= 091; протягом чотирьох днів призводило до підвищення = 79;начень C_max і AUC руксолітинo= 0;бу на 8 % і 27 % відповідно порівняно з= 10; значеннями Cmax і AUC при застосуванl= 5;і руксолітинo= 0;бу окремо.

Пр= 080; одночасномm= 1; застосуванl= 5;і руксолітинo= 0;бу з легкими аб= 086; помірними інгібітораl= 4;и CYP3A4 (наприклад еритроміциl= 5;ом) корекція дози руксолітинo= 0;бу не рекомендуєm= 0;ься. Однак на початку лікування руксолітинo= 0;бом разом з помірним інгібітороl= 4; ферменту CYP3A4 пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом щодо появи цитопенії.=

Вп= 083;ив руксолітинo= 0;бу на інші лікарські з = 72;соби

Речовин = 80;, що транспортуn= 2;ться за участю Р-г&#= 1083;ікопротеїн= у або інших транспортеl= 8;ів

Ру= 082;солітиніб може пригнічуваm= 0;и активність Р-глікопрот = 77;їну та білка резистентнl= 6;сті раку молочної залози (BCRP) в кишечнику. Ц= 077; може призвести д = 86; збільшення системної е = 82;спозиції субстратів цих транспортеl= 8;ів, таких як дабігатранm= 1; етексилат, циклоспориl= 5;, розувастатl= 0;н і, можливо, дигоксин. Рекомендуєm= 0;ься терапевтичl= 5;ий лікарський моніторинг або клінічний м = 86;ніторинг задіяних субстратів.

Ці= 083;ком можливо, що очікуване пригніченнn= 3; в кишечнику Р-глікопрот = 77;їну і білка рези= 089;тентності раку молочної залози може бути зведен = 86; до мінімуму, якщо проміжок часу між прийомом препаратів буде якомог = 72; довшим.

До= 089;лідження за участю здорових добровольцo= 0;в показало, що руксолітинo= 0;б не інгібува = 74; метаболізм мідазоламу, який призначаєтn= 0;ся перорально = 10; є субстрато = 84; CYP3A4. Тому збіль= 096;ення експозиції субстратів CYP3= A4 при їх одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з руксоліти = 85;ібом не очікується. = 042; іншому дослідженнo= 0; за участю здорових добровольцo= 0;в встановленl= 6;, що руксоліт = 80;ніб не впливає н= 072; фармакокінk= 7;тику пероральниm= 3; контрацептl= 0;вів, що містять е= 090;инілестрад&= #1110;ол та левоноргесm= 0;рел. Таким чином, не очікується, що руксолітинo= 0;б вплине на еф= 077;ктивність пероральниm= 3; контрацептl= 0;вів при їх одночасномm= 1; призначеннo= 0;.

Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я.

Мієлосупре&= #1089;ія

Лікування препаратом Джакаві мож = 77; призвести д = 86; появи гематологіm= 5;них небажаних р = 77;акцій на застосуванl= 5;я препарату, включаючи тромбоцитоl= 7;енію, анемію і нейтропеніn= 2;. До початку лікування препаратом Джакаві необхідно зробити повний аналіз кров= 10;, включаючи диференційl= 5;ий підрахунок лейкоцитів крові. Лікування слід припинити п = 72;цієнтам з кількістю тромбоцитіk= 4; менше 50 000/мм³= (50 &t= imes; 10⁹/л) або абсолютною кількістю нейтрофіліk= 4; менше 500/мм³<= /span>(0,5 &t= imes; 10⁹/л)(див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Було визначено, щ= 086; пацієнти з М = 60; та низьким рівнем тромбоцитіk= 4; (< 200 000/мм³(< 20= 0 ×10⁹/л)) на початку лікування більш схильні до розвитку тромбоцитоl= 7;енії під час лікування.

Тромбоцито&= #1087;енія, загалом, є оборотною і, як правило, коригуєтьсn= 3; шляхом зниження до = 79;и препарату або тимчасовогl= 6; утримання в= 10;д застосуванl= 5;я препарату Джакаві (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Побічні реакції»). Однак за клінічними показаннямl= 0; може бути потрібне переливаннn= 3; тромбоцитіk= 4;.

Пацієнтам з анемією мож = 77; бути потрібне переливаннn= 3; крові. Для пацієнтів, у яких розвиваєтьl= 9;я анемія, можлива зміна дози п= 088;епарату або перериваннn= 3; лікування.

Пацієнти з рівнем гемоглобінm= 1; нижче 10,0 г/дл (100 г/л) на початку лікування мають більш високий риз = 80;к зменшення п = 86;казника гемоглобінm= 1; до рівня нижче 8 г/дл (80 г/л) в процесі лікування порівняно з пацієнтами = 79; більш високим рівнем гемо = 75;лобіну на вихідном = 91; рівні (79,3 % порівняно з 30,= 1 %). Для пацієнтів з рівнем гемоглобінm= 1; на вихідном = 91; рівні нижче 10,0 г/дл (100 г/л) реко&#= 1084;ендується більш части = 81; контроль ге = 84;атологічни&#= 1093; параметрів = 10; клінічних симптомів небажаних реакцій, пов’язаних із застосуванl= 5;ям препарату Джакаві. Нейтропеніn= 3; (абсолютне число нейтр = 86;філів < 500 (< 0,= 5 ×10⁹/л)), загалом, бул= 072; оборотною і, як правило, коригувалаl= 9;я шляхом тимчасовогl= 6; утримання в= 10;д застосуванl= 5;я препарату Джакаві (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Побічні реакції»). За клінічними показаннямl= 0; необхідно робити повний аналіз кров= 10;, а дози препарату слід коригувати = 91; міру необхі = 76;ності (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Побічні реакції»).

Інфекції

У пацієнтів, які приймал = 80; препарат Джакаві, спостерігаl= 3;и тяжкі бактеріальl= 5;і, мікобактерo= 0;альні, грибкові, вірусні та інші опорту = 85;істичні інфекції. Ст= 072;н пацієнтів необхідно оцінити щод = 86; ризику розвитку тяжких інфекцій. Лі= 082;арі повинні уважно спостерігаm= 0;и за станом пацієнтів, які застосовуюm= 0;ь Джакаві, щод= 086; симптомів інфекційниm= 3; захворюванn= 0; і швидко розпочати відповідне лікування у разі необхідносm= 0;і. Лікування препаратом Джакаві не слід розпочинатl= 0;, поки не буду= 090;ь усунені активні серйозні інфекційні = 79;ахворюванн&#= 1103;.

У хворих, якo= 0; приймали Джакаві, пов= 110;домлялося про туберкульоk= 9;. Згідно з локальними реком= ;ендаціями, перед початком лікування п = 72;цієнти повинні бут = 80; обстежені н = 72; наявність активного і неактивногl= 6; («приховано = 75;о») туберкульоk= 9;у. Це може включати ви = 74;чення історії хвороби, виз= 085;ачення можливості попередньоk= 5;о контакту з хворими на туберкульоk= 9; та/або прове= 076;ення відповідноk= 5;о скринінгу, наприклад, рентген легень, туберкулінl= 6;ві проби та/або аналіз вивільненнn= 3; гамма-інтер&= #1092;ерону, залежно від обставин. Іс= 085;ує ризик помилкових негативних результатіk= 4; шкірної туберкулінl= 6;вої проби, особливо у пацієнтів, які мають тя= 078;кі хвороби або ослаблений імунітет.

У пацієнтів з хронічним вірусним гепатитом В, &#= 1103;кі приймали Джакаві, спостерігаl= 3;и підвищення вірусного навантаженl= 5;я (титр ДНК HBV) з підвищенняl= 4; рівнів аланінамінl= 6;трансфераз= 080; та аспартат = 72;мінотрансф&#= 1077;рази або без тако= 075;о. До початку лікування препаратом Джакаві рек = 86;мендується провести обстеження на наявніст= 00; HBV. Пацієнти з хронічною HBV-інфекцією повинні про = 93;одити лікування т = 72; нагляд відповідно до клінічни = 93; рекомендацo= 0;й.

Оперізувал&= #1100;ний герпес

Лікарі повинні провести роз’яснюваl= 3;ьну роботу сере = 76; пацієнтів щодо появи ранніх симп = 90;омів оперізувалn= 0;ного герпесу, інф= 086;рмуючи пацієнтів про те, що лікування слід розпоч = 72;ти якомога раніше.

Прогресивн&= #1072; мультифокаl= 3;ьна лейкоенцефk= 2;лопатія

У хворих, якo= 0; приймали Джакаві, пов= 110;домлялося про прогресивнm= 1; мультифокаl= 3;ьну лейкоенцефk= 2;лопатію (ПМЛ). Лікарі повинні бут = 80; особливо уважні до симптомів, щ= 086; вказують на ПМЛ, які пацієнти можуть не по= 084;ітити (наприклад когнітивні, неврологічl= 5;і або психічн= 10; симптоми). Пацієнти повинні пер = 77;бувати під контролем щодо виникнення нових або погіршення наявних симптомів, а якщо такі симптоми виникають, слід розгля = 85;ути необхіднісm= 0;ь звернутися до невролог = 72; та провести відповідні діагностичl= 5;і заходи для в= 080;явлення ПМЛ. Якщо ПМЛ підозрюєтьl= 9;я, подальший прийом преп = 72;рату має бути припинений доти, поки підозра на ПМЛ не буде виключена.=

Порушення/п= ідвищення рівня ліпідів

Лікування лікарським засобом Джакаві бул = 86; пов’язане з підвищенняl= 4; показників ліпідного обміну, включаючи загальний холестерин, холестерин ліпопротеїk= 6;ів високої щільності (ЛПВЩ), холестерин ліпопротеїk= 6;ів низької щільності (ЛПНЩ) та тригліцериk= 6;и. Рекомендуюm= 0;ься контроль рівня ліпідів та лікування дисліпідемo= 0;ї відповідно до клінічни = 93; рекомендац&= #1110;й.

= Осно= ;вні небажані серцеві реа = 82;ції (MACE)

У великому рандомізовk= 2;ному дослідженнo= 0; тофацитині&#= 1073;у (іншого інгібітора JAK) з активним контролем у пацієнтів віком від 50 років з ревматоїднl= 0;м артритом та = 087;ринаймні одним додатковим фактором ризику серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0; спостерігаl= 3;ася вища частот = 72; MACE, визначених як серцево-суд = 80;нна смерть, нелетальниl= 1; інфаркт міокарда (ІМ) та нелетальниl= 1; інсульт, при застосуванl= 5;і тофацитиніk= 3;у порівняно з = 090;акою при застосуванl= 5;і інгібіторіk= 4; фактора некрозу пухлин (ФНП).

По = 74;ідомлялося про випадки MACE у пацієнтів, які отримували препарат Джакаві. Перед почат = 82;ом або продовженнn= 3;м терапії препаратом Джакаві слі = 76; зважити користь та ризики для кожного окремого пацієнта, особливо дл= 03; пацієнтів віком від 65 років, пацієнтів, я= 082;і палять або палили протягом тривалого ч = 72;су, та пацієнті = 74; з атеросклерl= 6;тичними серцево-суд = 80;нними захворюванl= 5;ями в анамнезі або іншими факторами ризику серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0; в анамнезі.

Т&#= 1088;омбоз

У великому рандомізовk= 2;ному дослідженнo= 0; тофацитині&#= 1073;у (іншого інгібітора JAK) з активним контролем у пацієнтів в= 10;ком від 50 років з ревматоїднl= 0;м артритом та = 087;ринаймні одним додатковим фактором ри = 79;ику серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0; спостерігаl= 3;ася залежна від дози вища частота вен = 86;зної тромбоембоl= 3;ії (ВТЕ), включно з тромбозом глибоких ве = 85; (ТГВ) і тромбоембоl= 3;ією легеневої артерії (ТЕЛА), при застосуванl= 5;і тофацитиніk= 3;у порівняно з = 090;акою при застосуванl= 5;і інгібіторіk= 4; ФНП.

У пацієнтів, які застосовувk= 2;ли препарат Дж = 72;каві, повідомлялl= 6;ся про випадки тромбозу глибоких ве = 85; (ТГВ) і тромбоембоl= 3;ії легеневої артерії (ТЕЛА). У клінічних дослідженнn= 3;х за &#= 1091;частю пацієнтів з мієлофіброk= 9;ом та істинною поліцитеміn= 8;ю частота розвитку тр = 86;мбоемболії &#= 1073;ула порівнянноn= 2; у групі заст= 086;сування препарk= 2;ту Джакаві та контрольніl= 1; групі.=

Пе = 88;ед початком аб = 86; продовженнn= 3;м терапії пре = 87;аратом Джакаві слі = 76; зважити користь та ризики для кожного окремого пацієнта, ос= 086;бливо для пацієнтів з факторами ризику серц = 77;во-судинних захворюванn= 0; (також див. ви&= #1097;е «Основні небажані серцеві реакції (MACE)»).

Па = 94;ієнтів із симптомами тромбозу не = 86;бхідно негайно обс = 90;ежити та призначи = 90;и відповідне лікування.=

= Вторин&#= 1085;і, вперше виявлені злоякісні новоутвореl= 5;ня

У великому рандомізовk= 2;ному дослідженнo= 0; тофацитині&#= 1073;у (іншого інгібітора JAK) з активним контролем у пацієнтів в= 10;ком від 50 років з ревматоїднl= 0;м артритом та = 087;ринаймні одним додатковим фактором ри = 79;ику серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0; спостерігаl= 3;ася вища частот = 72; злоякісних новоутвореl= 5;ь, зокрема рак = 91; легень, лімфом та немеланомнl= 6;го раку шкіри (НМРШ), при застосуванl= 5;і тофацитиніk= 3;у порівняно з = 090;акою при застосуванl= 5;і інгібіторіk= 4; ФНП.

У пацієнтів, які приймають інгібітори JAK, включаючи препарат Джакаві, повідомлялl= 6;ся про випадки лімфом та інших злоякісних = 85;овоутворен&#= 1100;.<= /p>

НМРШ, включаючи базальноклo= 0;тинний рак, плоскок= 083;ітинний рак і клітинну карциному М = 77;ркеля, спостерігаk= 4;ся у пацієнтів, які приймал = 80; руксолітинo= 0;б. Більшість цих пацієнт= 10;в з МФ та ІП в анамнезі мали тривал = 77; лікування гідроксисеm= 5;овиною та попередн= 10; випадки НМР = 64; або передра = 82;ові ураження шкіри. Паціє= 085;там з підвищени = 84; ризиком рак = 91; шкіри рекомендовk= 2;ні періодичні обстеження шкіри.

Особливі групи пацієнтів<= /span>

Паці&= #1108;нти із порушенн= 03;м функції нирок

Початкову дозу препарату Джакаві необхідно знизити для пацієнтів з тяжким порушенням ниркової функції. Для пацієнтів з МФ та термінальнl= 6;ю стадією ниркової недостатноl= 9;ті, які перебуваютn= 0; на гемодіалізo= 0;, початкову дозу препарату п = 86;трібно визначати з урахуванняl= 4; кількості тромбоцитіk= 4;, тоді як рекомендовk= 2;на початкова доза для пацієнтів з ІП становит= 00; 10 мг одноразово (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Наступні дози препарату (одноразова = 076;оза 20 мг або дві дози по 10 мг, пl= 8;ийняті з інтервало = 84; 12 годин окрем&= #1086; пацієнтами = 79; МФ; одноразо= 074;а доза 10 мг або дві дози по 5 мг, прийняті з інтервало = 84; 12 годин паціє= нтами з ІП) слід приймати тільки в дні проведення діалізу після завершення кожної процедури г = 77;модіалізу. Додаткові зміни в режимі дозу = 74;ання препарату слід проводити н = 72; фоні ретель = 85;ого контролю безпеки та ефективносm= 0;і застосуванl= 5;я препарату (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Фармакокіl= 5;етика»).

Паці&= #1108;нти із порушенням функції печінки

Початкову дозу препарату Джакаві слі = 76; знизити приблизно н = 72; 50 % для пацієнтів з М = 60; або ІП і пору&#= 1096;енням функції печінки. Подальші зміни доз препарату повинні проводитисn= 3; з урахуванняl= 4; безпеки та ефективносm= 0;і застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу. Для пацієнтів з РТПХ та порушенням функції печ= 10;нки, не пов’язаним із РТПХ, початкову дозу препарату Джакаві слі = 76; знизити приблизно н = 72; 50 % (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Фармакокіl= 5;етика»).

Взаємодії

Якщо Джакаві одночасно застосовуюm= 0;ь з потужними інгібітораl= 4;и CYP3A4 або подвій = 85;ими інгібітораl= 4;и ферментів CYP2C9 = 10; CYP3A4 (наприклад флуконазолl= 6;м), стандартну дозу Джакав= 10; слід зменши = 90;и приблизно н = 72; 50 % і застосовувk= 2;ти двічі на доб= 091; = (інфо= рмацію щодо частот = 80; моніторингm= 1; див. у розділах «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосуванl= 5;я циторедуктl= 0;вної терапії з препаратом Джакаві бул = 86; пов’язане з цитопенією, що піддаваласn= 0; лікуванню (д= 080;в. розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози»).

Синдром відміни препарату<= /span>

Симптоми МФ= можуть повернутисn= 3; протягом приблизно о = 76;ного тижня після тимчасовогl= 6; перериваннn= 3; або припинення застосуванl= 5;я препарату Джакаві. Випадки відміни застосуванl= 5;я препарату Джакаві спостерігаl= 3;ися серед паціє = 85;тів, які перенесли більш тяжкі серйозні небажані реакції, зокрема, при наявності гострого супутнього захворюванl= 5;я. На сьогодні не встановленl= 6;, чи сприяє раптове припинення застосуванl= 5;я препарату Джакаві роз = 74;итку цих явищ. Крім випадків, коли раптов = 77; припинення застосуванl= 5;я препарату є необхідним, = 089;лід розглянути можливість поступовогl= 6; зменшення дози Джакав= 10;, хоча корист= 00; такого поступовогl= 6; зменшення дози не доведена.=

Допоміжні речовини<= /u>

Джакаві містить лактозу. Пацієнтам з= 10; встановленl= 6;ю непереносиl= 4;істю деяких цукрів слід проконсульm= 0;уватися з лікарем, перш ніж приймати це = 81; лікарський засіб. Пацієнтам з = 090;акими рідкісними спадковими захворюванl= 5;ями, як неперено = 89;имість галактози, т= 103;жкий дефіцит лактази або = 075;люкозо-гала= ктозна мальабсорбm= 4;ія, не слід застосовувk= 2;ти цей лікарський засіб.

Цей препарат містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) нk= 2; дозу, тобто вважається таким, що не містить натрію.

Застосу = 74;ання у період вагітності або годування груддю.

Вагітні = 89;ть

Да= 085;і щодо застосуванl= 5;я препарату Джакаві вагітним жінкам відсутні. Дослідженнn= 3; на тваринах показали, що руксолітинo= 0;б є ембріоток = 89;ичним і фетотоксичl= 5;им препаратом. Тератогеннo= 0;сть не спостері = 75;алася у щурів або кролів. В той же час, межі експозиції та найвища клінічна доза були низькими, тому тлумач = 77;ння результатіk= 4; з точки зору безпеки для = 083;юдини є обмеженим. &#= 1055;отенційний ризик для людини невідомий. Я= 082; запобіжний захід застосуванl= 5;я препарату Джакаві під час вагітності протипоказk= 2;но (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Жі= 085;ки репродуктиk= 4;ного віку/контра = 94;епція

Жі= 085;ки репродуктиk= 4;ного віку повинн= 10; використовm= 1;вати ефективні методи контрацепцo= 0;ї під час лікування препаратом Джакаві. У ра&#= 1079;і настання вагітності під час лікування препаратом Джакаві оцінку співвідношk= 7;ння ризику/кори = 89;ті слід проводити н = 72; індивідуалn= 0;ній основі з ретельним розглядом потенційниm= 3; ризиків для плода.

Го= 076;ування груддю

Пр= 077;парат Джакаві не слід застосовувk= 2;ти під час годування груддю, тому, якщо лікування розпочато, годування груддю слід припинити. Невідомо, чи руксолітинo= 0;б та/або його метаболіти виділяютьсn= 3; у грудне молоко людини. Ризи= 082; для дитини, яку годують груддю, не може бути виключений. Наявні фармакодинk= 2;мічні/токси&#= 1082;ологічні дані досліджень на тваринах показали, що руксолітинo= 0;б і його метаболіти виділяютьсn= 3; в грудне молоко тварин.

Фертиль = 85;ість

Да= 085;і, що стосуються впливу руксолітинo= 0;бу на фертильнісm= 0;ь людини відсутні. Вплив препарату н = 72; фертильнісm= 0;ь у ході досліджень на тваринах не спостері = 75;ався.

Здатніс = 90;ь впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Дж= 072;каві не чинить аб= 086; чинить незначну седативну д= 10;ю. Проте пацієнтам, які відчувають запаморочеl= 5;ня після застосуванl= 5;я Джакаві, слі= 076; утриматися від керування автотранспl= 6;ртом або роботи з іншими механізмамl= 0;.

= Спосіб застосуванl= 5;я та дози. =

Пр= 077;парат Джакаві слі = 76; застосовувk= 2;ти перорально, незалежно від прийому їжі.

Як= 097;о прийом дози препарату пропущено, пацієнту не слід застосовувk= 2;ти додаткову дозу препарату, а &#= 1085;аступного разу необхідно прийняти звичайну призначену дозу.

Лі= 082;ування препаратом Джакаві повинен роз = 87;очинати лікар, який має досвід у застосуванl= 5;і протипухлиl= 5;них препаратів.

До початку терапії препаратом Джакаві нео = 73;хідно зробити загал= ьний аналіз кров= 10;, включаючи д = 80;ференційни&#= 1081; підрахунок лейкоцитів крові.

По= 082;азники загального аналізу крові, включ= 072;ючи диференційl= 5;ий підрахунок лейкоцитів крові, необхідно контролюваm= 0;и кожні 2−4 тижні, а потім за клінічними показаннямl= 0; до стабілізацo= 0;ї доз препарату Джакаві (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

До= 079;ування

Початко = 74;а доза

Ре= 082;омендовану початкову дозу препарату Джакаві при мієлофіброk= 9;і (МФ) встановл&#= 1102;ють з урахуванн= 03;м кількості тромбоцитіk= 4; (див. таблицю «Початкові дози при мієлофіброk= 9;і»).

Початкові дози при мієлофібро= ;зі

Кі&#= 1083;ькість тромбоциті&#= 1074;	Початкова доза
Понад 200 00= 0/мм³(> = 200 × 10⁹/л)	20 мг перорально двічі на добу
від 100 000 дl= 6; 200 000/мм³(100 × 10⁹/л – <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk106095598'>= 200 × 10⁹/л)	15 мг перорально двічі на добу
75 000 до менше 100 000/мм³ (75 × 10⁹/л – ˂ = 100 × 10⁹/л)	10 мг перорально двічі на добу
50 000 до менше 75 000/мм³ (50 × 10⁹/л – ˂ = 75 × 10⁹/л)	5 мг перорально двічі на добу

Ре= 082;омендована початкова доза Джакав= 10; для пацієнтів з = 110;стинною поліцитеміn= 8;ю (ІП) становить 10 мг перорально = 76;вічі на добу.

Реко= мендована початкова доза Джакав= 10; при гострій та хронічні = 81; реакції «транспланm= 0;ат проти хазяїна» (РТПХ) становить 10 мг перораль = 85;о двічі на добу. Джакав= 110; можна засто = 89;овувати як додаток д= 086; тривалого застосуванl= 5;я кортикостеl= 8;оїдів та/або інгібіторіk= 4; кальциневрl= 0;ну (ІКН).

Зміна до= 079; препарату<= /span>

До= 079;и можна титрувати з урахуванняl= 4; безпеки та ефективносm= 0;і застосуванl= 5;я препарату.=

Мієл= офіброз та істинна поліцитеміn= 3;

Як= 097;о ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату вважається недостатньl= 6;ю, але кількіс = 85;і показники крові при цьому знаходятьсn= 3; на відповідноl= 4;у рівні, дози препарату можна збільшити з 5 мг двічі на добу до максимальнl= 6;ї дози 25 мг двічі на добу.

По= 095;аткову дозу препарату н = 77; слід підвищ = 91;вати протягом перших чотирьох тижнів ліку = 74;ання, а потім її підвищують не частіше н= 110;ж через 2-тижневі проміжки часу.

Лі= 082;ування слід припинити при кількості т = 88;омбоцитів менше 50 000/мм³ = (50 × 10⁹/л) або абсолютній кількості нейтрофіліk= 4; менше 500/м&#= 1084;³(0,= 5 ×10⁹/л). При ІП лікування також необхідно перервати, якщо рівень гемоглобінm= 1; нижче 8 г/дл (80 г/л). Після встановленl= 5;я показників крові вище цих рівнів застосуванl= 5;я препарату м = 86;же бути поновлено в дозі 5 мг двічі на доб= 091; з поступови = 84; збільшенняl= 4; дози на основі рете = 83;ьного моніторингm= 1; показників загального аналізу крові, включаючи диференційl= 5;ий підрахунок лейкоцитів крові.

Сл= 110;д зменшити дозу, я/кщо під час лікування кількість тромбоцитіk= 4; зменшуєтьсn= 3;, як зазначен = 86; у таблиці «Рекомендац= ;ії щодо дозування д = 83;я пацієнтів з МФ та тромбоцитоl= 7;еніє= 02;», з метою уникнення перериваннn= 3; лікування при тромбоцитоl= 7;енії.

Рекомендац= ;ії щодо дозування д = 83;я пацієнтів з МФ та тромбоцитоl= 7;еніє= 02;

Кількі= сть тромбоциті= 074;

Доза в момент зниження тромбоциті= 074;

25 мг

двічі на добу

20 мг

двічі на добу

15 мг

двічі на добу

10 мг

двічі на добу

5 мг =

дв= 110;чі на добу

Нова доза

від 100 000 до

< 125 000/мм³

(100 × 10⁹/л – 125 × 10⁹/л)

20 мг

двічі на добу

15 мг

двічі на добу

Зміна відсутня

від 75 000 до=

< 100 000/мм³

(75 × 10⁹/л – 100 × 10⁹/л)

10 мг

двічі на добу

10 мг

двічі на добу

10 мг

двічі на добу

Зміна відсутня

від 50 000 до=

< 75 000/мм³=

(50 × 10⁹/л – 75 × 10⁹/л)

5 мг

двічі на добу

5 мг

двічі на добу

5 мг

двічі на добу

5 мг

двічі на добу

Зміна відсутня

Менше 50 000/мм3

(< 50 × 10⁹/л)=

Лікування слід припинити

Пр= 080; ІП зменшенн= 03; дози також необхідно розглянути, якщо рівень гемоглобінm= 1; нижче 12 г/дл (120 г/л); зменшенн&= #1103; дози є рекомендовk= 2;ним, якщо рівень гемоглобінm= 1; до < 10 г/дл (100 г/л).

Реакція «транспланm= 0;ат проти хазяїна»

Знижен&#= 1085;я дози та припинення лікування с = 83;ід розглянути = 89;тосовно пацієнтів з РТПХ та тромбоцитоl= 7;енією, нейтропеніn= 8;ю або підвищеним рівнем загального білірубіну після стандартноo= 1; підтримуючl= 6;ї терапії, включаючи фактори росту, протиінфекm= 4;ійні засоби та переливаннn= 3; крові. Реком= 077;ндується зменшити дозу на один рівень (з 10 мг двічі на доб= 091; до 5 мг двічі на добу або з 5 мг двічі на добу до 5 мг од= ин раз на добу). Пацієнтам, які не переносять Джакаві в дозі 5 мг 1 раз на добу, лікування слід припинити. Детальні рекомендацo= 0;ї щодо дозування наведено в таблиці «Реком = 77;ндації щодо дозування під час тера= 087;ії руксолітинo= 0;бом пацієнтів з РТПХ та тром= 073;оцитопеніє&= #1102;, нейтропеніn= 8;ю або підвище = 85;ням рівня загального білірубіну».=

Рекоме= ндації щодо дозування під час терапії руксолітинo= 0;бом пацієнтів з РТПХ та тромбоцитоl= 7;енією, нейтропеніn= 8;ю або підвищенняl= 4; рівня загального білірубіну

Лабораторн = 80;й параметр

Рекомендац= 10;ї щодо дозування

Кількість тромбоциті= 074; < 20 000/мм³(< 20 &time= s; 10⁹/л)

Зменшити дозу Джакаві на один рівень. Якщо кількі&#= 1089;ть тромбоциті= 074; залишаєтьс= 103; ≥ 20 000/мм³ (≥ 20 = ;× 10⁹/л) протягом 7 днів, дозу можна збільшити до початков&#= 1086;го рівня, в іншому випадку слід забезпечит= 080; прийом зниженої дози.

Кіл= 100;кість тромбоциті= 074; < 15 000/мм³(< 15 × 10⁹/л)

При= 087;инити прийом препарату Джакаві до досягнення кількості тромбоциті= 074; ≥ 20 000/мм³(≥ 20 × 10⁹/л), потім відновити прийом препарату зі зниженої на один рівень дози. =

Абс= 086;лютна кількість нейтрофілі= 074; (АКН) від ≥ 500/м= 084;³ до < 750/мм³(0,5 × 10⁹/л – 0,75 × 10⁹/л)

Зме= 085;шити дозу Джакаві на один рівень.<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> Поті = 84; відновити прийом препарату з початкової дози, якщо АКН > 1 000/мм³(> 1 × 10⁹/л).

Абсолютна кількість нейтрофілі= 074; < 500/мм³(< 0,5 × = ;10⁹/л)

Припинити прийом Джакаві до досягнення АКН > 500/мм³(&g= t; 0,5 × 10⁹/л), потім відновити прийом препарату зі зниженої на один рівень дози. Якщо АКН >1 000/мм³(> 1 ×&nbs= p;10⁹/л),відновити прийом препарату з початкової &#= 1076;ози.

Підвищенн= 103; рівня загального білірубіну, &= #1085;е спричинене РТПХ (без РТПХ печінки)

> 3,0–5,0 × верх&= #1085;ьої межі норми (ВМН): продовж= ;ити прийом Джакаві, знизивши дозу на один рівень до ≤ 3,= 0 × ВМН.

> 5,0–10,0 × ВМН: припинити прийом Джакаві до 14 днів до досягнення рівня загального білірубіну ≤ 3,0 × ВМН. Якщо рівень загального білірубіну ≤ 3,0 × ВМН, відновити прийом препарату з поточної дози. Якщо рівень загального білірубіну не становить ≤&n= bsp;3,0 × ВМН через 14 днів, відновити прийом препарату зі зниженої на один рівень дози.

> 10,0 × ВМН: п= 088;ипинити прийом Джакаві до досягнення рівня загального білірубіну ≤ 3,0 × ВМН, відновити прийом препарату зі зниженої на один рівень дози.

Під= 074;ищення рівня загального білірубіну, &= #1089;причинене РТПХ (РТПХ печінки)

> 3,0 &time= s; ВМН: продовжити прийом Джакаві зі зниженої на один рівень дози до досягнення рівня загал&#= 1100;ного білірубіну ≤ 3,0 × ВМН. <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>

<= /p>
Корекція дози препарату при супутньому = 79;астосуванн&#= 1110; потужних інгібіторіk= 4; CYP3A4 або по= ;двійного інгібітору CYP2= C9/3A4

Ко= 083;и руксолітинo= 0;б застосовуюm= 0;ь з потужними інгібітораl= 4;и CYP3A4 або подвій = 85;ими інгібітораl= 4;и ферментів CYP2C9 = 10; CYP3A4 (наприклад = 110;з флуконазолl= 6;м), стандартну дозу руксол= 10;тинібу слід зменшити приблизно н = 72; 50 % і приймати двічі на доб= 091; (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). &#= 1057;лід уникати застосуванl= 5;я руксолітинo= 0;бу з флуконазолl= 6;м у дозах, що перевищуютn= 0; 200 мг на добу. =

Пі= 076; час супутнього застосуванl= 5;я препарату з потужними інгібітораl= 4;и CYP3A4 або подвій = 85;ими інгібітораl= 4;и ферментів CYP2C9 = 10; CYP3A4 рекомендуєm= 0;ься проводити більш части = 81; (наприклад два рази на тиждень) кон= 090;роль гематологіm= 5;них параметрів = 10; клінічних с = 80;мптомів небажаних реакцій, пов= 217;язаних із застосуванl= 5;ям Джакаві.

Ос= 086;бливі групи пацієнтів<= /span>

Порушен = 85;я функції нирок

Па= 094;ієнтам з легким або помірним порушенням функції нирок корекція дози препарату н = 77; потрібна.

Дл= 103; пацієнтів з тяжким порушенням функції нир = 86;к (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) рекомендовk= 2;ну початкову дозу з урахуванняl= 4; кількості тромбоцитіk= 4; при МФ необхідн = 86; зменшити приблизно н = 72; 50 % і застосовувk= 2;ти двічі на день. Рекоме= 085;дована початкова доза для пацієнтів з ІП та РТПХ із тяжким порушенням функції нирок становить 5 мг двічі на добу. З точки зору безпек = 80; та ефективносm= 0;і під час лікування препаратом Джакаві пацієнти повинні пер = 77;бувати під ретельним контролем.

Що= 076;о дозування для пацієнтів з термінальнl= 6;ю стадією ниркової недостатноl= 9;ті, які перебув = 72;ють на гемодіалізo= 0;, є тільки обмежені дані.

Фа= 088;макокінети&= #1095;не/фармакоk= 6;инамічне моделюваннn= 3; на основі наявних даних свідчить, що початкова доза препарату для пацієнтів з = 052;Ф та термінал= 00;ною стадією ниркової недостатноl= 9;ті, які перебув = 72;ють на гемодіалізo= 0;, – це разова доза 15–20 мг абl= 6; дві дози по 10 мг, що приймаютьсn= 3; з інтервалом 12 годин; почат= 082;ова доза застос = 86;вується після процедури д= 10;алізу і тільки в день проведення гемодіалізm= 1;. Для пацієнтів з = 052;Ф та кількіст= 02; тромбоцитіk= 4; в діапазоні між 100 000/мм³(100 × 10⁹/л) і 200 000/м= м³(200 × 10⁹/л) приз&= #1085;ачається разова доза 15 мг. Для пацієнтів з = 052;Ф та кількіст= 02; тромбоцитіk= 4; > 200 000/мм³(> 200 × 10⁹/л) – раз= ;ова доза 20 мг або дві дози по 10 мг, що приймаютьсn= 3; з інтервалом 12 годин. Наступні дози препарату слід застосовувk= 2;ти тільки в дні проведення гемодіалізm= 1;, після завер = 96;ення кожної процедури гемодіалізm= 1; (одноразове застосуванl= 5;я або дві дози по 10 мг з інтервалом 12 годин).

Ре= 082;омендована початкова доза для пацієнтів з ІП та термінальнl= 6;ю стадією ниркової не = 76;остатності, які перебуваютn= 0; на гемодіалізo= 0;, становить 10 мг одноразово або 5 мг двічі на добу з інтервалом 12 годин та зас= 090;осовується після діалізу лиш = 77; в день процедури гемодіалізm= 1;. Ці рекомендацo= 0;ї щодо дозування базуються н = 72; моделюваннo= 0;, а будь-які модифікаціo= 1; дози для пацієнтів з термінальнl= 6;ю стадією ниркової недостатноl= 9;ті слід проводити з ретельним моніторингl= 6;м безпеки та ефективносm= 0;і застосуванl= 5;я препарату окремому пацієнту. Дані щодо за= 089;тосування препарату пацієнтам, які перебув = 72;ють на перитонеалn= 0;ному діалізі або тривалій ве = 85;овенозній гемофільтрk= 2;ції, відсутні (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Нема= є даних про пацієнтів з РТПХ та термінальнl= 6;ю стадією ниркової недостатноl= 9;ті.

Порушен = 85;я функції печінки

Дл= 103; пацієнтів з М = 60; та будь-яки= 084; порушенням функції печінки рек = 86;мендовану початкову дозу з урахуванняl= 4; кількості тромбоцитіk= 4; необхідно зменшити приблизно н = 72; 50 % і застосовувk= 2;ти двічі на день. Наступні до = 79;и препарату с = 83;ід коригувати на основі ретельного моніторингm= 1; безпеки та ефективносm= 0;і. i= 6;екомендова= 085;а початкова доза становить 5 м&#= 1075; двічі на доб= 091; для пацієнтів з ІП. Пацієнт= 072;м, у яких діагностовk= 2;но порушення функції печ= 10;нки, під час застосуванl= 5;я препарату Джакаві необхідно проводити повний аналіз кров= 10;, включаючи диференційl= 5;ий підрахунок лейкоцитів крові, принаймні кожні один-два тижні протя = 75;ом перших 6 тижнів післ= 03; початку лікування препаратом Джакаві, а потім за клінічними показаннямl= 0;, поки функція печінки та показники крові стабі = 83;ізуються. Дозу препарату Джакаві можна титру = 74;ати з метою зменшення ризику появ = 80; цитопенії.=

&= #1055;ацієнтам з легким, помірним аб = 86; тяжким пору = 96;енням функції печінки, не пов’язаним = 79; РТПХ, початкову дозу руксолітинo= 0;бу необхідно зменшити на 50&= nbsp;% (ди&#= 1074;. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

&= #1055;ацієнтам з ураженням печінки, пов’язаним = 79; РТПХ, та підвищенняl= 4; рівня загального білірубіну > 3 × ВМН слід частіш = 77; проводити аналіз кров= 10; щодо токсичностo= 0;. Рекомендуєm= 0;ься зменшити до = 79;у на один рівень.

Пацієнт = 80; літнього віку (≥ 65 років= ;)

Па= 094;ієнтам літнього віку додаткове коригуваннn= 3; дози препарату н = 77; потрібне.

Припине = 85;ня лікування<= /span>

Лі= 082;ування МФ та ІП препаратом може бути подовжено доти, доки співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к залишаєтьсn= 3; позитивним. Проте лікув = 72;ння необхідно припинити через 6 місяців, якщ= 086; після початку терапії не спостерігаn= 8;ться зменшення розмірів селезінки або полегше = 85;ня симптомів.

Па= 094;ієнтам, які продемонстl= 8;ували деякий ступ= 10;нь клінічного поліпшення, лікування р = 91;ксолітиніб&#= 1086;м рекомендуєm= 0;ься припинити, якщо у них спостерігаn= 8;ться подальше зб= 10;льшення розміру селезінки н = 72; 40 % порівняно з розміром на вихідному рівні (що приблизно еквівалентl= 5;о збільшенню об’єму селезінки н = 72; 25 %), а також відсутнє подальше відчутне полегшення симптомів, пов’язаних із захворюв = 72;нням.

Пр= 080; РТПХ слід розглянути можливість поступовогl= 6; зменшення дози препарату Джакаві пацієнтам, які відповідаюm= 0;ь на лікуванн= 03;, та після припинення прийому кортикостеl= 8;оїдів. Рекомендуєm= 0;ься знижувати дозу препар = 72;ту Джакаві на 50 % кожні два місяці. Слід розглянути питання щод = 86; повторного збільшення дози, якщо ознаки або симптоми РТ = 55;Х виникають знову під ча= 089; або після зн= 080;ження дози препарату Джакаві,

=

Діти.
Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Джакаві діт= 03;м (віком до 18 років) з МФ та ІП не вивчал= 080;сь. Д= ані відсутні (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я Джакаві діт= 03;м віком від 12 років з РТПХ &#= 1087;ідтверджую= ться даними рандомізовk= 2;них досліджень фази 3 REACH2 та REACH3. Доза препарату Джакаві для дітей з РТПХ така сама, як і для доросл= 080;х. Безпеку та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Джакаві дітям віком до 12 років не встановленl= 6;.

=

Передоз = 91;вання.

Ан= 090;идот при передоз = 91;ванні препаратом Джакаві нев= 10;домий. Застосуванl= 5;я одноразовиm= 3; доз препара = 90;у до 200 мг супроводжуk= 4;алося прийнятною переносиміl= 9;тю препарату. Застосуванl= 5;я вищих доз препарату, ніж рекомендовk= 2;ні повторні дози, супроводжуk= 4;алося підвищенимl= 0; рівнями мієлосупреl= 9;ії, включаючи лейкопенію, анемію і тромбоцитоl= 7;енію. В таких випа= 076;ках слід застосовувk= 2;ти відповідну = 87;ідтримувал&#= 1100;ну терапію. Не очікується, що проведен = 85;я гемодіалізm= 1; призведе до прискореноk= 5;о виведення руксолітинo= 0;бу з організму.

По= 073;ічні реакції.

Ре= 079;юме профілю безпеки

Мієлофі = 73;роз

На= 081;більш частими небажаними реакціями, п= 088;о які повідомлялl= 6;ся, були тромбоцитоl= 7;енія та анемія.

Ге= 084;атологічні небажані реакції (будь-який ступінь за З= 072;гальними критеріями термінологo= 0;ї для позначення небажаних я = 74;ищ [CTCAE]) включали випадки анемії (83,8 %), тромбоцитоl= 7;енії (80,5 %) і нейтропе&#= 1085;ії (20,8 %).

Ан= 077;мія, тромбоцитоl= 7;енія і нейтропеніn= 3; є дозозалеж = 85;ими ефектами.

Тр= 080; найбільш часті негематолоk= 5;ічні небажані реакції: син= 094;і (33,3 %), інші кровотечі (включаючи носові кровотечі, кровотечі після проведення процедур та гематурію) (24,3 = ;%) та запаморочеl= 5;ня (21,9 %).

Тр= 080; найбільш часті негематолоk= 5;ічні відхилення лабораторнl= 0;х показників від норми були представлеl= 5;і підвищенимl= 0; рівнями аланінамінl= 6;трансфераз= 080; (40,7 %), підвищенимl= 0; рівнями аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;зи (31,5 %) і гіпертри&#= 1075;ліцеридемі= єю (25,2 %). У клінічних дослідженнn= 3;х фази 3 у пацієнтів з МФ не спостерігаl= 3;ося гіпертриглo= 0;церидемії чи підвищення рівня аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;зи ступеня тяжкості 3 або 4 за CTCAE, а також не спо= 089;терігалося підвищення рівня аланінамінl= 6;трансфераз= 080; чи гіперхолесm= 0;еринемії ступеня тяжкості 4 за CTCAE.

Пр= 080;пинення терапії через побічні реакції незалежно в= 10;д причинно-на = 89;лідкового зв’язку спостерігаl= 3;ося у 30,0 % пацієнтів.=

Істинна поліцитеміn= 3;

Найч= астішими побічними реакціями, про які повідомлялl= 6;ся, були анемія та підвищен = 85;я рівня аланінамінl= 6;трансфераз= 080;.

Ге= 084;атологічні побічні реакції (будь-якого ступеня за CTCAE) включали анемію (61,8 %), тр= 086;мбоцитопен&= #1110;ю (25,0 %) та нейтропеніn= 2; (5,3 %). Анемія т = 72; тромбоцитоl= 7;енія 3 або 4 ступеня= за CTCAE спостерігаl= 3;ися у 2,9 % або 2,6 % пацієнтів відповідно.

Тр= 100;ома найбільш частими негематолоk= 5;ічними побічними реакціями були збільш = 77;ння маси тіла (20,3 %), &#= 1079;апаморочен= ня (19,4 %) та головний біль (17,9 %).

Тр= 100;ома найбільш частими негематолоk= 5;ічними відхиленняl= 4;и лабораторнl= 0;х показників (будь-якого ступеня за CTCAE), ідентифікоk= 4;аними як побічні реакції, бул= 080; підвищення рівнів аланінамінl= 6;трансфераз= 080; (45,3 %), підвищення рівнів аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;зи (42,6 %) та гіперхолесm= 0;еринемія (34,7 %). Підвищен = 85;я рівнів аланінамінl= 6;трансфераз= 080; чи гіперхолесm= 0;еринемія 4 ступеня за CTCAE не спостерігаl= 3;ись, був зареєстровk= 2;ний 1 випадок підвищення = 88;івнів аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;зи 4 ступеня за CTCAE.

Пр= 080;пинення терапії через побічні реакції незалежно в= 10;д причинно-на = 89;лідкового зв’язку спостерігаl= 3;ося у 19,4 % пацієнтів.=

Гост= ра РТПХ

Найч= астішими загальними небажані реакціями були тромбоцитоl= 7;енія, анемія та нейтропеніn= 3;.

Гема= тологічні відхилення лабораторнl= 0;х показників від норми, визначені я = 82; небажані реакції, включали тромбоцитоl= 7;енію (85,2 %), анемію (75,0 %) та нейтропеніn= 2; (65,1 %). Анемія 3 ступеня бул = 72; зареєстровk= 2;на у 47,7 % пацієнтів (ступінь 4 не передбаченl= 0;й відповідно до CTCAE версії 4.03). = 58;ромбоцитоп&#= 1077;нія 3 та 4 ступенів відмічаласn= 0; у 31,3 % та 47,7 % пацієнтів.

Три найчастіші негематолоk= 5;ічні побічні реа = 82;ції включали цитомегалоk= 4;ірусну (ЦМВ) інфекці&#= 1102; (32,3 %), сепсис (25,4 %) та інфекції сечовивіднl= 0;х шляхів (17,9 %).

Три найчастіші негематолоk= 5;ічні відхилення лабораторнl= 0;х показників від норми, ви&#= 1079;начені як небажані реакції, включали пі = 76;вищений рівень аланінамінl= 6;трансфераз= 080; (54,9 %), підвищений рівень аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;зи (52,3 %) та гіперхолесm= 0;еринемію (49,2 %). Більшіст= 00; з них були 1 та= 2 ступенів тяжкості.

Прип= инення терапії через небажані явища, незал= 077;жно від причинного зв’язку, спостерігаl= 3;ися у 29,4 % пацієнтів.

Хрон= ічна РТПХ

Найч= астішими загальними небажані реакціями були анемія, гіперхолесm= 0;еринемія та підвищен = 80;й рівень аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;зи.

Гема= тологічні відхилення лабораторнl= 0;х показників від норми, визначені я = 82; небажані реакції, включали анемію (68,6 %), тромбоцитоl= 7;енію (34,4 %) та нейтропеніn= 2; (36,2 %). Анемія 3 ступеня бул = 72; зареєстровk= 2;на у 14,8 % пацієнтів (ступінь 4 не передбаченl= 0;й відповідно до CTCAE версії 4.03). = 53;ейтропенія 3 та 4 ступенів відмічаласn= 0; у 9,5 % та 6,7 % пацієнтів.

Три найчастіші негематолоk= 5;ічні побічні реа = 82;ції включали артеріальнm= 1; гіпертензіn= 2; (15,0 %), головний біль (10,2 %) та інфекції сечовивіднl= 0;х шляхів (9,3 %).

Три найчастіші негематолоk= 5;ічні відхилення лабораторнl= 0;х показників від норми, ви&#= 1079;начені як небажані реакції, включали гі = 87;ерхолестер&#= 1080;немію (52,3 %), підвищений рівень аспа = 88;татамінотр&#= 1072;нсферази (52,2 %) та підвищений рівень аланінамінl= 6;трансфераз= 080; (43,1 %). Більшіст= 00; з них були 1 та= 2 ступенів тяжкості.

Прип= инення терапії через небажані явища, незал= 077;жно від причинного зв’язку, спостерігаl= 3;ися у 18,1 % пацієнтів.

Ре= 079;юме побічних реакцій під час клінічних досліджень=

Бе= 079;пеку у пацієнтів = 079; МФ оцінено з= 072; даними довг = 86;тривалих спостережеl= 5;ь в рамках дво= 093; досліджень фази 3 (COMFORT I та COMFORT II), включно з да= 085;ими, отриманими = 91; пацієнтів, які спочатк = 91; були рандомізовk= 2;ні до групи руксолітинo= 0;бу (n =3D 301), та у пацієнтів, які пройшли курс лікування руксолітинo= 0;бом після переходу з контрольноo= 1; групи (n =3D 156). Медіана експозиції, на якій базуються категорії частоти небажаних реакцій на препарат (НРП), у пацієн= тів з МФ становить 30,5 місяця (діап= 072;зон від 0,3 до 68,1 місяця).

Бе= 079;пеку у пацієнтів = 079; ІП оцінено з= 072; даними довготриваl= 3;их спостережеl= 5;ь в рамках дво= 093; досліджень фази 3 (RESPONSE, RESPONSE 2), вкл= ;ючно з даними, отриманими = 91; пацієнтів, які спочатк = 91; були рандомізовk= 2;ні до групи руксолітинo= 0;бу (n =3D 184), та у пацієнтів, які пройшли курс лікування руксолітинo= 0;бом після переходу з контрольноo= 1; групи (n =3D 156). Медіана експозиції, на якій базуються к = 72;тегорії частоти НРП, у пацієнтів = 079; ІП становит= 00; 41,7 місяця (діаl= 7;азон від 0,03 до 59,7 місяця).

Безп= еку застосуванl= 5;я препарату Джакаві пацієнтам з гострою РТП = 61; вивчали у дослідженнo= 0; фази 3 REACH2, включаючи дані, отримані у пацієнтів, які спочатк = 91; були рандомізовk= 2;ні до групи пре= 087;арату Джакаві (n =3D 152), та пацієнті = 74;, які пройшли курс лікування п = 88;епаратом Джакаві після переходу з групи найкр = 72;щої наявної терапії (ННТ) (n =3D 49). Медіана експозиції, на якій базуються категорії ч = 72;стоти НРП, становила 8,9 тижня (діапа= 079;он від 0,3 до 66,1 тижня).

Безп= еку застосуванl= 5;я препарату Джакаві пацієнтам з хронічною РТПХ вивчал = 80; у дослідженнo= 0; фази 3 REACH3, включаючи дані, отримані у пацієнтів, я= 082;і спочатку були рандомізовk= 2;ні до групи пре= 087;арату Джакаві (n =3D 165), та пацієнті = 74;, які пройшли курс лікування п = 88;епаратом Джакаві після переходу з групи найкр = 72;щої наявної терапії (n =3D 61). Медіана екс = 87;озиції, на якій базуються категорії ч = 72;стоти НРП, становила 41,4 тижня (діапазон ві= 076; 0,7 до 127,3 тижня).

У програмі проведення клінічних досліджень тяжкість небажаних реакцій на застосуванl= 5;я препарату була оцінен = 72; на основі CTCAE, щ= 086; визначають ступінь 1 – легкий ступінь, ступінь 2 – помірний ступінь, ступінь 3 – тяжкий ступінь, сту&#= 1087;інь 4 – небезпечниl= 1; для життя а = 73;о інвалідизуn= 2;чий, ступінь 5 – l= 3;етальний.

Не= 073;ажані реакції на застосуванl= 5;я препарату, щ= 086; спостерігаl= 3;ися в ході проведення = 82;лінічних досліджень за участ= 102; пацієнтів з МФ та ІП (табл&= #1080;ця «Частота побічних реакцій на препарат у 3 фазі досліджень за участю пацієнтів з МФ та ІП»), а та= ;кож гострою та хронічною РТПХ (таблиц= 103; «Частота побічних реакцій на препарат, пр= 086; які повідомлялl= 6;сь у дослідженнn= 3;х 3 фази за участю пацієнтів з РТПХ»), перераховаl= 5;о за класами систем органів MedDRA. У кожному класі системи орг = 72;нів найбільш часті небажані реакції нав = 86;дяться в першу чергу. Часто= 090;у для кожної небажаної реакції виз = 85;ачали так: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/1= 00 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100; рідко (≥ 1/10000 до &l= t; 1/1000); дуже рідко (< = ;1/10000); невідомо (неможливо встановити за наявними даними).

Частота побічних реакцій на препарат у 3 фазі досліджень за участ= 102; пацієнтів з МФ та ІП

Небажан&#= 1110; реакції

Частота у п = 72;цієнтів з МФ

Частота у п = 72;цієнтів з ІП

Інфекції тk= 2; інвазії

Інфекці&#= 1111; сечовивідн= 080;х шляхів^d

Дуже часто=

Дуже часто=

Оперізу&#= 1074;альний герпес^d

Дуже часто=

Дуже часто=

Пневмон&#= 1110;я

Дуже часто=

Часто

Сепсис

Часто

Нечасто

Туберку&#= 1083;ьоз

Нечасто

Невідомо^e<=
/sup>

Реактив&#= 1072;ція вірусу гепатиту В

Невідомо^e<=
/sup>

Нечасто

Розлади з боку крові та лімфатично= 111; системи^a,d<= /b>

Анемія^a<=
/sup>

Ступінь 4= за CTCAE^c (< 6,5 г/дл (< 65 г/л))

Дуже часто=

Нечасто

Ступінь 3 за CTCAE^c (< 8,0–6,5 г/дl= 3; (< 80-65 г/л))

Дуже часто=

Часто

Будь-яки&= #1081; ступінь за CTCAEc<= /sup>

Дуже часто=

Дуже часто=

Тромбоц&#= 1080;топенія^a<=
/sup>

Ступінь 4= за CTCAE^c (< 25000/мм³)

Часто

Нечасто

Ступінь 3 за CTCAE^c (50000–25000/мм^3<=
/sup>)

Дуже часто=

Часто

Будь-яки&= #1081; ступінь за CTCAEc<= /sup>

Дуже часто=

Дуже часто=

Нейтроп&#= 1077;нія^a<=
/sup>

Ступінь 4 за CTCAE^c (< 500/мм³)

Часто

Нечасто

Ступінь 3= за CTCAE^c (< 1000–500/мм³)

Часто

Нечасто

Будь-яки&= #1081; ступінь за CTCAEc<= /sup>

Дуже часто=

Часто

Панцито&#= 1087;енія^a,b

Часто

Часто

Кровоте&#= 1095;і (будь-які кровотечі, включаючи в&#= 1085;утрішньоче= репні крововилив= 080;, кровотечі шлунково-ки&#= 1096;кового тракту, синці та інші кровот&#= 1077;чі)

Дуже часто=

Дуже часто=

Синці

Дуже часто=

Дуже часто=

Кровоте&#= 1095;і шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Дуже часто=

Часто

Внутріш&#= 1085;ьочерепні крововилив= 080;

Часто

Нечасто

Інші кровотечі (включаючи носові кровотечі, кровотечі після проведення процедур та гематурію)

Дуже часто=

Дуже часто=

Розлади з боку обміну речовин і харчування

Гіперхо&#= 1083;естеринемі= я^a<=
o:p>

Будь-яки&= #1081; ступінь за CTCAEc<= /sup>

Дуже часто=

Дуже часто=

Гіпергл&#= 1110;церинемія^a<= o:p>

Будь-яки&= #1081; ступінь за CTCAEc<= /sup>

Дуже часто=

Дуже часто=

Збільше&#= 1085;ня маси тіла

Дуже часто=

Дуже часто=

Розлади з боку нервової системи

Запамор&#= 1086;чення

Дуже часто=

Дуже часто=

Головни&#= 1081; біль

Дуже часто=

Дуже часто=

Розлади з боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Підвище&#= 1085;ий рівень ліпази,

будь-яки&= #1081; ступінь за CTCAEc<= /sup>

Дуже часто=

Дуже часто=

Запор

Дуже часто=

Дуже часто=

Метеори&#= 1079;м

Часто

Часто

Розлади з боку печінки та жовчовивід= 085;их шляхів

Підвище&#= 1085;ий рівень аланінамін= 086;трансфераз&= #1080;^a<=
/sup>

Ступінь 3= за CTCAE^c (> 5–20 × ВМН)

Часто

Часто

Будь-яки&= #1081; ступінь CTCAE^c<=
/sup>

Дуже часто=

Дуже часто=

Підвище&#= 1085;ий рівень аспартатам= 110;нотрансфер&= #1072;зи^a<=
/sup>

Будь-яки&= #1081; ступінь за CTCAEc<= /sup>

Дуже часто=

Дуже часто=

Розлади з боку судинної системи

Артеріа&#= 1083;ьна гіпертензі= 103;

Дуже часто=

Дуже часто=

^аЧастота визначаєтьl= 9;я на основі нових або по= 089;илених відхилень лабораторнl= 0;х показників від норми порівняно з вихідним рівнем.

^bПанцито = 87;енія визначаєтьl= 9;я як рівень ге= 084;оглобіну < 100 г/л, кількість тромбоцитіk= 4; < 100 × 10⁹/л і кількість нейтрофіліk= 4; < 1,5 × 10⁹/л (абl= 6; низький рівень лейкоцитів 2 ступеня, якщ= 086; кількість нейтрофіліk= 4; не встановл = 77;на) одночасно в межах одніє= 11; лабораторнl= 6;ї оцінки.

^cЗагальн= 10; критерії термінологo= 0;ї для позначе = 85;ня небажаних явищ (CTCAE), версія 3.0; ступінь 1 – ле&= #1075;кий ступінь, ступінь 2 – помірний ступінь, ступінь 3 – тяжкий ступінь і ступінь 4 – небезпечниl= 1; для життя.

^dЦі НРП описано в тексті інструкції.

^eЦі НРП з постмаркетl= 0;нгового досвіду.

Пі= 089;ля відміни препарату у пацієнтів з МФ можливе повернення симптомів М = 60;, таких як втомлюваніl= 9;ть, біль у кістках, лихоманка, свербіж, ніч= 085;е потіння, симптоматиm= 5;на спленомегаl= 3;ія і втрата мас= 080; тіла. В клінічних дослідженнn= 3;х при МФ загал= 100;на оцінка симптомів М = 60;, виражена в б= 072;лах, поступово повертаєтьl= 9;я до вихідних = 079;начень протягом 7 днів після припинення застосуванl= 5;я препарату (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

=

Частота побічних реакцій на препарат, пр= 086; які повідомлялl= 6;сь у дослідженнn= 3;х 3 фази за участю пацієнтів з РТПХ

Інфекції та інвазії

ЦМВ інфекції

Дуж= 077; часто

Час= 090;о

     &nbs= p;      Ступі= нь ≥ 3 з&#= 1072; CTCAE³

Дуж= 077; часто

Час= 090;о

Сепсис

Дуж= 077; часто

-

     &nbs= p;      Ступі= нь ≥ 3 за CTCAE

Дуж= 077; часто

-

Інфекції сечовивідн= 080;х шляхів

Дуж= 077; часто

Час= 090;о

     &nbs= p;      Ступі= нь ≥ 3 за CTCAE

Час= 090;о

Час= 090;о

Вірусні інфекції БК

-

Час= 090;о

            Ступінь ≥ 3 за CTCAE

-

Нечасто

Розлади з боку крові та лімфатично= 111; системи

Тромбоцит= 086;пенія¹

Дуж= 077; часто

Дуж= 077; часто

     &nbs= p;      Ступі= нь 3 за CTCAE

Час= 090;о

     &nbs= p;      Ступі= нь 4 за CTCAE

Дуж= 077; часто

Анемія¹

Дуж= 077; часто

Дуж= 077; часто

     &nbs= p;      Ступі= нь 3 за CTCAE

Дуж= 077; часто

Дуж= 077; часто

Нейтропен= 110;я¹

Дуж= 077; часто

Дуж= 077; часто

     &nbs= p;      Ступі= нь 3 за CTCAE

Дуж= 077; часто

Час= 090;о

     &nbs= p;      Ступі= нь 4 за CTCAE

Дуж= 077; часто

Час= 090;о

Пан= 094;итопенія^1,2<= /span>

Дуже часто

-

Розлади з боку обміну речовин і харчування

Гіперхоле= 089;теринемія¹

Дуж= 077; часто

Дуж= 077; часто

     &nbs= p;      Ступі= нь 3 за CTCAE

Час= 090;о

Час= 090;о

     &nbs= p;      Ступі= нь 4 за CTCAE

Час= 090;о

Неч= 072;сто

Збільшенн= 103; маси тіла

-

Час= 090;о

            Ступінь ≥ 3 за CTCAE

-

Дані відсутні⁵

Розлади з боку нервової системи

Головний біль

Час= 090;о

Дуж= 077; часто

            Ступінь ≥ 3 за CTCAE

Нечасто

Часто

Розлади з боку судинної системи

Артеріаль= 085;а гіпертензі= 103;

Дуж= 077; часто

Дуж= 077; часто

            Ступінь ≥ 3 за CTCAE

Часто

Часто

Розлади з боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Підвищена активність ліпази¹

-

Дуж= 077; часто

     &nbs= p;      Ступі= нь 3 за CTCAE

-

Час= 090;о

     &nbs= p;      Ступі= нь 4 за CTCAE

-

Неч= 072;сто

Підвищена активність амілази¹

-

Дуж= 077; часто

     &nbs= p;      Ступі= нь 3 за CTCAE

-

Час= 090;о

     &nbs= p;      Ступі= нь 4 за CTCAE

-

Час= 090;о

Нудота

Дуж= 077; часто

-

     &nbs= p;      Ступі= нь ≥ 3 за CTCAE

Неч= 072;сто

-

Запор

-

Час= 090;о

            Ступінь ≥ 3 за CTCAE

-

Дані відсутні⁵

Розлади з боку печінки та жовчовивід= 085;их шляхів

Підвищени= 081; рівень аланінамін= 086;трансфераз&= #1080;¹

Дуж= 077; часто

Дуж= 077; часто

     &nbs= p;      Ступі= нь 3 за CTCAE

Дуж= 077; часто

Час= 090;о

     &nbs= p;      Ступі= нь 4 за CTCAE

Час= 090;о

Неч= 072;сто

Підвищени= 081; рівень аспартатам= 110;нотрансфер&= #1072;зи¹

Дуж= 077; часто

Дуж= 077; часто

     &nbs= p;      Ступі= нь 3 за CTCAE

Час= 090;о

Час= 090;о

            Ступінь 4 за CTCAE

Дані відсутні⁵

Нечасто

Порушення з боку скелетно-м’&#= 1103;зової системи і сполучної тканини

Підвищенн= 103; рівня креатиніну фосфокіназ= 080; в крові¹

-

Дуж= 077; часто

     &nbs= p;      Ступі= нь 3 за CTCAE

-

Час= 090;о

            Ступінь 4 за CTCAE

-

Часто

Порушення з боку нирок та сечовивідн= 080;х шляхів

Підвищенн= 103; рівня креатиніну в крові¹

-

Дуж= 077; часто

     &nbs= p;      Ступі= нь 3 за CTCAE

-

Час= 090;о

     &nbs= p;      Ступі= нь 4 за CTCAE

-

5

¹Частота визначаєть= 089;я на основі нових або по&= #1089;илених відхилень лабораторн= 080;х показників від норми порівняно з вихідним рівнем.

²Панцитопе= 085;ія визначаєть= 089;я як рівень гемоглобін= 091; < 100 г/л, кількість тромбоциті= 074; < 100 × 10⁹/л та кількість нейтрофілі= 074; < 1,5 × 10⁹/л (або низький рівень лейкоцитів ступеня 2, якщо кількі&#= 1089;ть нейтрофілі= 074; відсутня) одночасно при одній і той самій лабораторн= 110;й оцінці.

³CTCAE версії 4.03.

⁴Сепсис ступеня тяжкості ≥&nbs= p;3 включає 20 (10 %) випадків захворюван= 085;я ступеня 5.

⁵Дані відсутні: пр&= #1086; жодний випадок не повідомлял= 086;сь. =

Оп= 080;с окремих побічних реакцій на застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

Анемія=

У клінічних дослідженнn= 3;х фази 3 у пацієнтів з МФ медіана часу до першого прояву анем= 10;ї зі ступенем тяжкості 2 за C= TCAE або вищим становила 1,5 місяця. Один пацієнт (0,3 %) припинив лікування через розвиток анемії.

У пацієнтів, які отримували руксолітинo= 0;б, середня величина максимальнl= 6;го зниження рівня гемоглобінm= 1; від вихідного рівня стано = 74;ила 10 г/л після 8−12 тижнів терапії, після чого рівень гемоглобінm= 1; поступово відновлюваk= 4;ся до нового рі= 074;новажного показника, який був приблизно н = 72; 5 г/л нижчим за вихідний. Ця закономірнo= 0;сть спостерігаl= 3;ася у пацієнтів незалежно від того, чи проводиласn= 3; їм під час лікування трансфузія.

У рандомізовk= 2;ному, плацебоконm= 0;рольованом= 091; дослідженнo= 0; COMFORT I 60,6 % пацієнта&#= 1084; з МФ, які отримували лікування лікарським = 79;асобом Джакаві, та 37,7 % пацієнтам з МФ, які отримували плацебо, проводили переливаннn= 3; еритроцитаl= 8;ної маси в періо= 076; рандомізовk= 2;ного лікування. У дослідженнo= 0; COMFORT II частота переливаннn= 3; еритроцитаl= 8;ної маси становила 53,4 % = 91; групі застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Джак = 72;ві та 41,1 % у групі оптимальноk= 5;о доступного лікування.=

У рандомізовk= 2;ному періоді базових досліджень про анемію м= 077;нш часто повідомлялl= 0; у пацієнтів = 079; ІП, ніж у пацієнтів з МФ (40,8 % порівняно з 82,= 4 %). У популяції пацієнтів з ІП про події зі ступенем тяжкості 3 та 4 за CTCAE повідомлялl= 0; у 2,7 %, тоді як у популяції пацієнтів з МФ частота становила 42,56 %.

Під час досліджень фази 3 за участю пацієнтів з гострою та хронічною РТПХ про анемію ступеня тяжкості 3 за C= TCAE повідомлялl= 6;сь у 47,7 % та 14,8 % пацієнтів.

Тромбоц = 80;топенія<= /p>
У клінічних дослідженнn= 3;х фази 3 у пацієнтів з МФ, у яких розвинуласn= 3; тромбоцитоl= 7;енія зі ступенем тяжкості 3 або 4, медіана часу до перш= 086;го прояву становила приблизно 8 тижнів. Загалом тромбоцитоl= 7;енія була оборот = 85;ою після зниження дози або перериваннn= 3; лікування. Медіана час = 91; до відновленнn= 3; кількості тромбоцитіk= 4; понад 50000/мм³ становила 14 днів. У рандомізовk= 2;ний період переливаннn= 3; тромбоцитаl= 8;ної маси провод = 80;лось 4,7 % пацієнтів, які отримували руксолітинo= 0;б, та 4,0 % пацієнтів, які отримували = 82;онтрольні схеми лікування. Припинення лікування через тромб = 86;цитопенію спостерігаl= 3;ося у 0,7 % пацієнтіk= 4;, які отримували руксолітинo= 0;б, та у 0,9 % пацієнтів, які отримували = 82;онтрольні схеми лікування. У пацієнтів з кількістю т = 88;омбоцитів до початку лікування 100000̵= 1;200000/мм³ була більш висока частота тромбоцитоl= 7;енії зі ступенем тяжкості 3 або 4 порівняно з = 087;ацієнтами з кількістю тромбоцитіk= 4; > 200000/мм³ (64,2 % порівняно з 38,= 5 %).

У рандомізовk= 2;ний період базових досліджень тромбоцитоl= 7;енія рідше виникала у пацієнтів з ІП (16,8 %) порівняно з пацієнтами = 79; МФ (69,8 %). Частота тяжких випадків (тобто зі ступенем 3 або 4 за CTCAE) тромбоцитоl= 7;енії у пацієнтів = 079; ІП (2,7 %) була нижчою, ніж у пацієнтів з МФ (11,6 %).

У дослідженнo= 0; фази 3 за участю пацієнтів з = 075;острою РТПХ тромбоцитоl= 7;енія зі ступенем = 090;яжкості 3 та 4 спостерігаl= 3;ась у 31,3 % та 47,7 % паці= єнтів. У дослідженнo= 0; фази 3 за участю пацієнтів з хронічною РТПХ частот = 72; розвитку тр = 86;мбоцитопен&#= 1110;ї зі ступенем тяжкості 3 та 4 була нижчою (5,9 % та 10,7 %), ніж у пацієнтів з гострою РТП = 61;.

Нейтроп = 77;нія

У клінічних дослідженнn= 3;х фази 3 у пацієнтів з МФ, у яких розвинуласn= 3; нейтропеніn= 3; зі ступенем тяжкості 3 або 4, медіана часу до перш= 086;го прояву становила приблизно 12 тижнів. У ран&#= 1076;омізований період про перериваннn= 3; лікування або зниженн= 03; дози через нейтропеніn= 2; повідомлялl= 0; у 1,0 % пацієнтіk= 4;, а у 0,3 % пацієнтіk= 4; лікування було відмінено через нейтропеніn= 2;.

У рандомізовk= 2;ний період досліджень фази 3 за участю пацієнтів з ІП про нейтропеніn= 2; повідомлялl= 0; у 1,6 % пацієнтів, які отримували = 88;уксолітині&#= 1073;, порівняно з 7 % пацієнтів контрольноo= 1; групи. В групі руксолітинo= 0;бу в одного пац= 110;єнта розвинуласn= 3; нейтропеніn= 3; ступеня тяжкості 4 за CTCAE. Під час тривалого спостережеl= 5;ня за пацієнтами, які отримували руксолітинo= 0;б, повідомлялl= 6;ся про нейтропеніn= 2; 4 ступеня за CTCAE = 91; 2 пацієнтів.

У клінічних дослідженнn= 3;х фази 3 у пацієнтів з гострою РТП = 61; нейтропеніn= 3; зі ступенем = 090;яжкості 3 або 4 спостерігаl= 3;ась у 17,9 % та 20,6 % паці= єнтів. У клінічних дослідженнn= 3;х фази 3 у паціє&= #1085;тів з хронічною РТПХ частот = 72; розвитку не = 81;тропенії зі ступенем тяжкості 3 або 4 була нижчою (9,5 % та 6,7 %), ніж у пацієнтів з гострою РТП = 61;.

Кровоте = 95;і

У базових дослідженнn= 3;х фази 3 за участю пацієнтів з МФ про випадки кровотечі (включаючи внутрішньоm= 5;ерепні крововиливl= 0; та кровотеч= 10; шлунково-ки = 96;кового тракту, синц= 110; та інші кровотечі) повідомлялl= 0; у 32,6 % пацієнті = 74;, які отримували руксолітинo= 0;б, та 23,2 % пацієнтів, які отримували = 82;онтрольне лікування (плацебо або оптимальне доступне лікування). Частота подій зі ступенем тя = 78;кості 3−4 була подібною у пацієнтів, які отримували = 83;ікування руксолітинo= 0;бом або контрол= 00;не лікування (4,7 % порівняно з 3,1= %). Більшість пацієнтів з кровотечею під час лікування повідомлялl= 0; про синці (65,3 %). Про синці частіше повідомлялl= 0; пацієнти, як= 110; отримували руксолітинo= 0;б, порівняно з тими, хто отримував к = 86;нтрольне лікування (21,3 % порівняно з 11,= 6 %). Про внутрішньоm= 5;ерепні крововиливl= 0; повідомлялl= 0; у 1 % пацієнтів, які отримували руксолітинo= 0;б, та у 0,9 % пацієнтів, які отримували = 82;онтрольне лікування. Про кровотечі шлунково-ки = 96;кового тракту повідомлялl= 0; у 5,0 % пацієнтіk= 4;, які отримували руксолітинo= 0;б, порівняно з 3,1= % при контрол= 00;ному лікуванні. Про інші кровотечі (включаючи н= 086;сові кровотечі, кровотечі після проведення процедур та гематурію) повідомлялl= 0; у 13,3 % пацієнті = 74;, які отримували лікування руксолітинo= 0;бом, та у 10,3 % при кон&#= 1090;рольному лікуванні.=

П= ід час тривалого спостережеl= 5;ня в рамках клі= 085;ічних досліджень фази 3 за участю пацієнтів з МФ сукупна частота випадків кровотечі зросла проп = 86;рційно збільшенню часу спосте = 88;еження. Утворення синців є найчастішиl= 4; повідомлювk= 2;ним випадком кровотечі (33,3 = %). Внутрішньоm= 5;ерепні крововиливl= 0; та кровотеч= 10; шлунково-ки = 96;кового тракту відмічалисn= 0; у 1,3 % та 10,1 % пацієнтів відповідно.

У порівняльнl= 0;й період досліджень фази 3 за участю пацієнтів з ІП про випадки кровотечі (включаючи внутрішньоm= 5;ерепні крововиливl= 0; та кровотеч= 10; шлунково-ки = 96;кового тракту, синц= 110; та інші кровотечі) повідомлялl= 0; у 16,8 % пацієнті = 74;, які отримували руксолітинo= 0;б, у 15,3 % пацієнтів, які отримували оптимальне доступне лікування у дослідженнo= 0; RESPONSE, та у 12,0 % пацієнтів, які отримували оптимальне доступне лікування у дослідженнo= 0; RESPONSE 2. Про синці повідомлялl= 0; у 10,3 % пацієнті = 74;, які отримували лікування руксолітинo= 0;бом, у 8,1 % пацієнтіk= 4;, які отримували оптимальне доступне лікування у дослідженнo= 0; RESPONSE, та у 2,7 % пацієнтів, які отримували оптимальне доступне лікування у дослідженнo= 0; RESPONSE 2. Про внутрі= ;шньочерепн= 10; крововиливl= 0; або кровоте = 95;і шлунково-ки = 96;кового тракту у пацієнтів, я= 082;і отримували руксолітинo= 0;б, не повідомл= 03;ли. У одного пацієнта, який отримував лікування руксолітинo= 0;бом, був випадок кровотечі з= 10; ступенем тяжкості 3 (кровотеча після прове = 76;ення процедури); про випадки кровотечі з= 10; ступенем тяжкості 4 не повідомлялl= 0;. Про інші кровотечі (включаючи носову кровотечу, кровотечу після прове = 76;ення процедури, кровоточивo= 0;сть ясен) повідо= 084;ляли у 8,7 % пацієнтіk= 4;, які отримували лікування руксолітинo= 0;бом, у 6,3 % пацієнтіk= 4;, які отримували оптимальне доступне лікування у дослідженнo= 0; RESPONSE, та у 6,7 % пацієнтів, які отримували оптимальне доступне лікування у дослідженнo= 0; RESPONSE 2.

Пі= 076; час тривалого спостережеl= 5;ня в рамках дос= 083;іджень фази 3 за участю пацієнтів з ІП сукупна ч= 072;стота випадків кровотечі зросла проп = 86;рційно збільшенню часу спостережеl= 5;ня. Утворення синців є найчастішиl= 4; повідомлювk= 2;ним випадком кровотечі (17,4 = %). Внутрішньоm= 5;ерепні крововиливl= 0; та кровотеч= 10; шлунково-ки = 96;кового тракту відмічалисn= 0; відповідно = 91; 0,3 % та 3,5 % пацієнтів.=

У порівняльнl= 0;й період дослідженнn= 3; фази 3 за участю пацієнтів з гострою РТП = 61; випадки кро = 74;отеч відмічалисn= 0; у 25,0 % та 22,0 % пацієнтів в= 10;дповідно у групах руксолітинo= 0;бу та ННТ. Випад&#= 1082;и кровотеч були загало = 84; схожі у пацієнтів обох груп лікування: синці (5,9 % у групі руксолітинo= 0;бу проти 6,7 % у групі ННТ), кровотечі шлунково-ки = 96;кового тракту (9,2 % проти 6,7 %) та інші кровот = 77;чі (13,2 % проти 10,7 %). Внутрішньоm= 5;ерепні крововиливl= 0; відмічалисn= 0; у 0,7 % пацієнтів у групі ННТ та не були зафіксованo= 0; у жодного пацієнта в групі руксолітинo= 0;бу.

У порівняльнl= 0;й період дослідженнn= 3; фази 3 за участю пацієнтів з хронічною РТПХ випадк = 80; кровотеч відмічалисn= 0; у 11,5 % та 14,6 % пацієнтів відповідно = 91; групах руксолітинo= 0;бу та ННТ. Випад&#= 1082;и кровотеч були загало = 84; схожі у паці= 108;нтів обох груп лікування: синці (4,2 % у групі руксолітинo= 0;бу проти 2,5 % у гру= ;пі ННТ), кровотечі шлунково-ки = 96;кового тракту (1,2 % проти 3,2 %) та інші кровотечі (6,7 % проти 10,1 %). Про випадки внутрішньоm= 5;ерепних крововиливo= 0;в не повідомлялl= 6;сь у жодній групі лікув = 72;ння.

Інфекці= 11;

У базових дослідженнn= 3;х фази 3 у пацієнтів з = 052;Ф про інфекці= 02; сечовивіднl= 0;х шляхів зі ст= 091;пенем тяжкості 3 або 4 повідомлялl= 0; у 1,0 % пацієнтіk= 4;, про оперізувалn= 0;ний герпес – у 4,3 % та про тубер= 082;ульоз – у 1,0 %. У клінічних дослідженнn= 3;х фази 3 про сепсис повідомлялl= 0; у 3,0 % пацієнтіk= 4;. Результати розширеногl= 6; подальшого спостережеl= 5;ня за пацієнтами, які отримув = 72;ли лікування руксолітинo= 0;бом, продемонстl= 8;ували відсутністn= 0; тенденції д = 86; зростання частоти сепсису з часом.

У рандомізовk= 2;ний період досліджень фази 3 у пацієнтів з ІП про інфекцію се = 95;овивідних шляхів зі ступенем тяжкості 3 за C= TCAE повідомлялl= 0; в одному випадку (0,5 %), випадків зі ступенем тяжкості 4 не було. Частот= 072; оперізувалn= 0;ного герпесу бул = 72; подібною у пацієнтів з ІП (4,3 %) та пацієнтів з МФ (4,0 %). Було одне повідомленl= 5;я про постгерпетl= 0;чну невралгію з= 10; ступенем тяжкості 3 за C= TCAE у пацієнтів = 079; ІП. Пневмоні= 103; спостерігаl= 3;ась у 0,5 % пацієнтів, я= 082;і отримували лікування руксолітинo= 0;бом, порівняно з 1,6 % пацієнтів, які отримували контрольне лікування. Ж= 086;ден пацієнт в групі руксолітинo= 0;бу не повідомл= 03;в про сепсис ч= 080; туберкульоk= 9;.

Пі= 076; час довготриваl= 3;ого спостережеl= 5;ня в рамках досліджень фази 3 за участю пацієнтів з ІП часто повідомлялl= 6;ся про інфекці= 11; сечовивіднl= 0;х шляхів (11,8 %), оперізувалn= 0;ний герпес (14,7 %) та пневмонію (7,1 %= ). Сепсис був зареєстровk= 2;ний у 0,6 % пацієнтів. При тривалому с = 87;остереженн&#= 1110; у жодного пацієнта не спостерігаk= 4;ся туберкульоk= 9;.

У по= 088;івняльний період досл= ідження фази 3 за участю пацієнтів з гострою РТП = 61; інфекції сечовивіднl= 0;х шляхів відмічалисn= 0; у 9,9 % (ступінь ≥ 3, 3,3 %) пацієнтів у групі руксолітинo= 0;бу порівняно з 10,= 7 % (ступінь ≥ 3, 6,0 = ;%) у групі ННТ. ЦМВ інфекці= 11; відмічалисn= 0; у 28,3 % (ступінь X= 05; 3, 9,3 %) пацієнтів у групі руксолітинo= 0;бу порівняно з 24,= 0 % (ступінь ≥ 3, 10,0&nbs= p;%) у групі ННТ. Випадки сепсису відмічалисn= 0; у 12,5 % (ступінь ≥ = ;3, 11,1 %) пацієнтів у групі руксолітинo= 0;бу порівняно з 8,7= % (ступінь ≥ 3, 6,0 = ;%) у групі ННТ. Вірусна інфекція BK спостерігаl= 3;ась тільки у групі руксолітинo= 0;бу у 3 пацієнтів, у яких зареєстровk= 2;но один випадо = 82; ступеня 3. За р= езультатамl= 0; розширеногl= 6; подальшого спостережеl= 5;ня за пацієнтами, які отримували = 88;уксолітині&#= 1073;, інфекції сечовивіднl= 0;х шляхів відмічалисn= 0; у 17,9 % (ступінь X= 05; 3, 6,5 %) пацієнтів, а ЦМВ інфекц= 110;ї відмічалисn= 0; у 32,3 % (ступінь X= 05; 3, 11,4 %) пацієнтів= ;. ЦМВ інфекці= 11; з ураженням органа відмічалисn= 0; у дуже небагатьох пацієнтів; Ц= 052;В коліт, ЦМВ ентер= ит та ЦМВ інфек= 094;ія шлунково-ки = 96;кового тракту будь-якого ступеня тяжкості відмічалисn= 0; у чотирьох, двох та одного пацієнта. Випадки сепсису, включаючи септичний шок, будь-яко&#= 1075;о ступеня тяжкості відмічалисn= 0; у 25,4 % (ступінь X= 05; 3, 21,9 %) пацієнтів= ;.

У по= 088;івняльний період дослідженнn= 3; фази 3 за участю пацієнтів з хронічною РТПХ інфекції сечовивіднl= 0;х шляхів відмічалисn= 0; у 8,5 % (ступінь Ͱ= 5; 3, 1,2 %) пацієнтів у групі руксолітинo= 0;бу порівняно з 6,3= % (ступінь ≥ 3, 1,3 = ;%) у групі ННТ. Вірусна інфекція BK (Betapolyomavir= us) відмічаласn= 0; у 5,5 % (ступінь Ͱ= 5; 3, 0,6 %) пацієнтів у групі руксолітинo= 0;бу порівняно з 1,3= % у групі ННТ. ЦМВ інфекці= 11; відмічалисn= 0; у 9,1 % (ступінь Ͱ= 5; 3, 1,8 %) пацієнтів у групі руксолітинo= 0;бу порівняно з 10,= 8 % (ступінь ≥ 3, 1,9 = ;%) у групі ННТ. Випадки сепсису відмічалисn= 0; у 2,4 % (ступінь Ͱ= 5; 3, 2,4 %) пацієнтів у групі руксолітинo= 0;бу порівняно з 6,3= % (ступінь ≥ 3, 5,7 = ;%) у групі ННТ. За результатаl= 4;и розширеногl= 6; подальшого спостережеl= 5;ня за пацієнтами, = 103;кі отримували руксолітинo= 0;б, інфекції се = 95;овивідних шляхів та вірусні інфекції БК (Betapolyomavirus) в= 10;дмічались у 9,3 % (ступінь Ͱ= 5; 3, 1,3 %) та 4,9 % (ступі&= #1085;ь ≥ 3, 0,4 %) пацієнтів. ЦМВ інфекці= 11; та випадки сепсису відмічалисn= 0; у 8,8 % (ступінь Ͱ= 5; 3, 1,3 %) та 3,5 % (ступі&= #1085;ь ≥ 3, 3,5 %) пацієнтів.

Пі= 076;вищений рівень ліпази

У рандомізовk= 2;ний період дослідженнn= 3; RESPONSE зниження рівнів ліпази було вищим у груп= 110; руксолітинo= 0;бу порівняно з контрольноn= 2; групою, головним чином через різницю у підвищенняm= 3; 1 ступеня (18,2 % проти 8,1 %). Підвищення ступеня ≥ 2 б= 091;ли подібними у групах лікування. Під час дослідженнn= 3; RESPONSE 2 частота бу= ла порівнянноn= 2; у групі руксолітинo= 0;бу та контрольніl= 1; групі (10,8 % проти 8 %). Під час тривалого спостережеl= 5;ня в рамках досліджень фази 3 за участю паці= 08;нтів з ІП у 7,4 % та 0,9 % пацієнтів повідомлялl= 6;сь про підвищення рівня ліпаз = 80; 3 та 4 ступеня. i= 9; цих пацієнтів н = 77; повідомлялl= 6;ся про супутні = 086;знаки та симптоми панкреатитm= 1; та про підви= 097;ений рівень ліпази.

У дослідженнn= 3;х фази 3 за участю пацієнтів з = 052;Ф високі рівн= 10; ліпази відмічалисn= 0; у 18,7 % та 19,3 % пацієнтів в групі руксолітинo= 0;бу порівняно з 16,6 % та 14,0 % у контрольниm= 3; групах під час дослідж = 77;нь COMFORT I та COMFORT II. Про супутні ознаки та симптоми панкреатитm= 1; не повідомлялl= 6;ся у пацієнтів із підвищен = 80;м рівнем ліпази.

У по= 088;івняльний період дослідженнn= 3; фази 3 за участю пацієнтів з гострою РТП = 61; нові або погіршені значення лі = 87;ази зафіксованl= 6; у 19,7 % пацієнтів у групі руксолітинo= 0;бу порівняно з 12,5 % у групі ННi= 8;; відповідне збільшення = 74;ипадків ступеня 3 (3,1 % проти 5,1 %) та ступеня 4 (0 % проти 0,8 %) захв= ;орювання було подібним. За результатаl= 4;и розширеногl= 6; подальшого спостережеl= 5;ня за пацієнтами, які отримували руксолітинo= 0;б, значення підвищеної активності ліпази відмічалисn= 0; у 32,2 % пацієнтів; захворюванl= 5;я ступенів 3 та 4= відмічалос= 00; у 8,7 % та 2,2 % пацієнтів.

У по= 088;івняльний період дослідженнn= 3; фази 3 за участю пацієнтів з хронічною РТПХ нові аб= 086; погіршені значення лі = 87;ази відмічалисn= 0; у 32,1 % пацієнтів у групі руксо = 83;ітинібу порівняно з 23,5 % у групі ННi= 8;; відповідне збільшення = 74;ипадків ступеня 3 (10,6 % проти 6,2 %) та ступеня 4 (0,6 % проти 0 %) захв&= #1086;рювання було подібним. За результатаl= 4;и розширеногl= 6; подальшого спостережеl= 5;ня за пацієнтами, які отримували руксолітинo= 0;б, значення підвищеної активності ліпази відмічалисn= 0; у 35,9 % пацієнтів; з= 072;хворювання ступенів 3 та 4 відмічалосn= 0; у 9,5 % та 0,4 % пацієнтів.

Підвище = 85;ий систолічниl= 1; артеріальнl= 0;й тиск

У базових дослідженнn= 3;х фази 3 у пацієнтів з = 052;Ф підвищення систолічноk= 5;о артеріальнl= 6;го тиску від вихідного рівня на 20 мм рт. ст. та вище принаймні н = 72; одному з візитів зад = 86;кументован&#= 1086; у 31,5 % пацієнті = 74; порівняно з 19,= 5 % пацієнтів, які отримували = 82;онтрольне лікування. У дослідженнo= 0; COMFORT I (пацієнти з МФ) середнє збільшення систолічноk= 5;о артеріальнl= 6;го тиску від вихідного рівня становило 0−2&n= bsp;мм рт. ст. при лікуванні руксолітинo= 0;бом порівняно з= 10; зниженням н = 72; 2−5 мм рт. ст. у групі плацебо. Результати дослідженнn= 3; COMFORT II продемонстl= 8;ували незначну відмінністn= 0; у середніх величинах між пацієнтами = 79; МФ, які отримували руксолітинo= 0;б, порівняно з = 090;ими, хто отримув = 72;в контрольне = 83;ікування.

У рандомізовk= 2;ний період базо = 74;ого дослідженнn= 3; у пацієнтів = 079; ІП середня величина систолічноk= 5;о артеріальнl= 6;го тиску зростала на 0,65 мм рт. ст. у групі руксолітинo= 0;бу порівняно з= 10; зниженням н = 72; 2 мм рт. ст. у групі оптим = 72;льного доступного лікування.=

Діти=

Всьо= го 20 пацієнтів віком від 12 до < 18 років з РТ = 55;Х були проаналізоk= 4;ані щодо безпек = 80;: 9 пацієнтів (5 у групі руксолітинo= 0;бу та 4 у групі ННТ) у дослідженнo= 0; REACH2 та 11 пацієнтів (4 у групі руксолітинo= 0;бу та 7 у групі ННТ) у дослід&#= 1078;енні REACH3. З огляду на &= #1087;одібну експозицію, що спостерігаn= 8;ться у дітей та дорослих, не= 073;ажані реакції на р= 091;ксолітиніб при застосуванl= 5;і у рекомендо = 74;аній дозі 10 мг двічі на доб= 091; подібні за частотою та ступенем тяжкості.

Паці= єнти літнього віку

Всьо= го 29 пацієнтів у дослідженнo= 0; REACH2 та 25 пацієнт&= #1110;в у дослідженнo= 0; REACH3 віком > 65 років, які от&#= 1088;имували руксолітинo= 0;б, були проаналізоk= 4;ані щодо безпек = 80;. Не було виявлено нових проблем з бе= 079;пеки, а профіль безпеки у пацієнтів віком > 65 років загалом узгоджуєтьl= 9;я з профілем безпеки, що спостерігаk= 4;ся у пацієнтів = 074;іком від 18 до 65 рокі = 74;.

По= 074;ідомлення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

Пові= домлення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їхнім законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних ре = 72;кцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланн= 03;м: https://aisf.dec.gov.ua

Те= 088;мін придатностo= 0;.

3 роки.

=

Умови зберігання.

Зб= 077;рігати при температурo= 0; не вище 25 °C. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

Упаковк = 72;.

По 14 таблеток у блістері, по 4 блістери у коробці із картону пакувальноk= 5;о.

=

Категор= 10;я відпуску. За рецептом= .

Виробни = 82;.

Но= 074;артіс Фарма Штейн АГ / Novartis Pharma Stein AG.

Місцезнахо&= #1076;ження виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Шаффхау = 89;ерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.
------=_NextPart_01DB5D27.2DC14470 Content-Location: file:///C:/680A5AC2/UA134560101_354B.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB5D27.2DC14470 Content-Location: file:///C:/680A5AC2/UA134560101_354B.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB5D27.2DC14470 Content-Location: file:///C:/680A5AC2/UA134560101_354B.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQAM WR1HsAcAANIgAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZX4sbyRF/D+Q7DPMu69+M/iyW D2kkec/etY0lO9xjr9SaaW/PtJhu7VochpzvXvISCFyOPORCyEseQoghF3KEQL6C/RkMNsnlQ6S6 ZzTTLbXs3cUHJuwKlpnWr6p/XVVdVeq++cnTmDpnOOWEJT23fqPmOjiZsTlJwp77aDqudFyHC5TM EWUJ7rlrzN1Pbv30JzfRgYhwjB2QT/gB6rmREMuDapXPYBjxG2yJE/huwdIYCXhNw+o8ReegN6bV Rq3WqsaIJK6ToBjUvvzDy7+9/OfLF879xYLMsHtro39EYZJEcDkwo+lEascbod+9+urVN6++UOj5 aV1i+JoHNHXOEO25MNmcnU/xU+E6FHEBX/Tcmvpzq7duVtFBLkTFHllNbqz+crlcYH7aUHOm4Ukx qef5Xqtf6FcAKnZxo/aoNWoV+hQAzWaw1oyLqbPdCLwcq4GyR4vuYXvYrBt4TX9zh3Pflx8Dr0CZ fm8HPx4HYEUDr0AZ3t/B+4PuYGjqV6AM39rBt2v9odc29CtQRElyuoOu+a1msFltAVkwemiFd31v 3G7kyksUREMRX3KKBUvE/miL0ROWjgEioRQJkjhivcQLNINgDhAlJylxjkgYQegtUcI4DNcatXGt Cf/lx1NPyqfoACNNWjIDLnxnSDJy+CwlS9Fz74BWV4O8+f7718+/e/3876+//PL187/kcytVhtwh SkJd7oc//uq/3/7c+c9ff//D17/Opt7Gcx3/9s+/ePuPf71LPay4NMWbb168/e7Fm9/88t9/+tqi vZ+iEx0+JTHmzj187jxkMSzQwh+fpJeTmEaI6BL9JOQoQXIWi/6RiAz0vTWiyIIbYNOOj1NINjbg 7dUTg/AkSleCWDTejWIDeMwYHbDUaoW7ci7NzNNVEtonT1c67iFCZ7a5A5QYXh6tlpBniU1lEGGD 5gOKEoFCnGDhyO/YKcaW1X1GiGHXYzJLGWcL4XxGnAEiVpNMyYkRTaXQIYnBL2sbQfC3YZvjx86A Uduqh/jMRMLeQNRCfoqpYcbbaCVQbFM5RTHVDX6ERGQjOVmnMx034gI8HWLKnNEcc26TuZ/CejWn 34U0Y3f7MV3HJjIV5NSm8wgxpiOH7DSIULy0YSckiXTsp/wUQhQ5D5iwwY+ZuUPkO/gBJXvd/Zhg w93vzwaPIMPqlMoAkd+sUosvb2NmxO9kTRcI21JNP42NFNtPiTU6BqvQCO0jjCk6R3OMnUefWhgM 2NKweUn6TgRZ5RDbAusOMmNVvieYY0e1N7t58ohwI2QnOGR7+ByvtxLPGiUxSvdpvgde120+glIX 2wLgPp2d6sB7BFpBiBerUe5z0KEF916tDyJkFDD5zu3xuk4N/11kj8G+fGLQuMC+BBl8aRlI7LrM O20zRdSYoAyYKYIuw5ZuQcRwfykii6sSW1nlFuamLd0A/ZHR9MQkeW8HtNX7+D9e7wMdxpvffmvZ bB+m37ErNpLVJTudfcnkcKu/2Yfb7moCls7Jx9/UDNEqeYChjuxmrOue5rqncf/ve5p9+/m6k9nX b1x3Mi50GNedTH648mE6mbJ5gb5GHnhkRz3q4Cd+x7nPglA6EWuKj7g6+uHwi2Y+hkEpqY4+cXES uIzgURY6mMLAhSlSMk7KxM+IiCYRWsL5UN2VSkKeqw65s2Qcjo3UsFW3xNNVfMzm2YFnvS4PN7Pa ypEox2t+MQ5HVSJDt9rlIV6hXrEN1XHrhoCUvQwJbTKTRNNCor0ZlEZSh7tgNAsJtbIPwqJrYdGR 6jeu2mEB1AqvwE9uB36o91zfAxEQghM5aM/n0k+ZqzfeVc78kJ7eZ0wjAqDF3kRA6emu5Lp3eXJ1 WahdwNMGCS3cTBLKMqrF4xH8EM6jU45ehMZlfd0tXWrQk6ZQ80FolTTanXexuKqvQW47N9BEzxQ0 cc57bqvpQ8jM0LLnLuDYGB7jJcQOl7+6EA3hCmYm0mzDXyWzLFMuhohHmcFV0smyQUwETh1K4p4r l1+4gSYqhyhu9QYkhI+WXBfSysdGDpxuOhkvFngmdLdrI9LS2Stk+CxXWL9V4lcHS0m2AndPovm5 c0JX6UMEIea369KAc8Lh9qCeWXNO4EKsSGRl/G0Vpjzt6jdSKoaycUSXEcorip7MM7hK5QUd9VbY QHvL1wwG1UySF8KTUBZY3ahGNS2qRsZhb9V9v5C0nJY0y5ppZBVZNe1ZzJhhUwa2bHm1Iq+x2pgY cppe4bPUvZ1yu5tct9UnFFUCDF7Yz1J1L1AQNGrlZAY1yXg3DcucnY+atWOzwPdQu0iR0LJ+a6N2 y25FjbBOB4NXqvwgtx21MLTYdJbK0ur6XL/eZidPIHkMoc9dUcGVK+HqOkXQEE1UT5KlDdgiT0W+ NeDJWaWk535e8/te0PCDSq3jjype06tVOn6/Wen7frM+8uu14aDxDAqLiOK6n13dj+EKg67zC3w1 vnOJH29uaW7MWFxl6m6+qoirS/x6w7jEz+7unam8oncdAknn81Zj3G12B61Kt9kfV7zhoFPpBq1B ZdgK2sPxMPA73fEz1zlTYK/fDLzWqFNp1YOg4rVqkn6nW2l7jUbfa/c7I6//LG9jYOVZ+shtAeZV vG79DwAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxz L3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc4SPTQrCMBSE94J3CG9v07oQkSbdiNCt1AOE5DUNNj8kUezt Da4sCC6HYb6ZabuXnckTYzLeMWiqGgg66ZVxmsFtuOyOQFIWTonZO2SwYIKObzftFWeRSyhNJiRS KC4xmHIOJ0qTnNCKVPmArjijj1bkIqOmQci70Ej3dX2g8ZsBfMUkvWIQe9UAGZZQmv+z/TgaiWcv HxZd/lFBc9mFBSiixszgI5uqTATKW7q6xN8AAAD//wMAUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAOneD7//AAAA HAIAABMAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAFtDb250ZW50X1R5cGVzXS54bWxQSwECLQAUAAYACAAAACEA pdan58AAAAA2AQAACwAAAAAAAAAAAAAAAAAwAQAAX3JlbHMvLnJlbHNQSwECLQAUAAYACAAAACEA a3mWFoMAAACKAAAAHAAAAAAAAAAAAAAAAAAZAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bFBLAQItABQABgAIAAAAIQAMWR1HsAcAANIgAAAWAAAAAAAAAAAAAAAAANYCAAB0aGVtZS90aGVt ZS90aGVtZTEueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAAAAAAAAAAAAAAAugoA AHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxzL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc1BLBQYAAAAABQAFAF0BAAC1 CwAAAAA= ------=_NextPart_01DB5D27.2DC14470 Content-Location: file:///C:/680A5AC2/UA134560101_354B.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB5D27.2DC14470 Content-Location: file:///C:/680A5AC2/UA134560101_354B.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

2

------=_NextPart_01DB5D27.2DC14470 Content-Location: file:///C:/680A5AC2/UA134560101_354B.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DB5D27.2DC14470--

Лабораторн = 80;й параметр	Рекомендац= 10;ї щодо дозування
Кількість тромбоциті= 074; < 20 000/мм³(< 20 &time= s; 10⁹/л)	Зменшити дозу Джакаві на один рівень. Якщо кількі&#= 1089;ть тромбоциті= 074; залишаєтьс= 103; ≥ 20 000/мм³ (≥ 20 = ;× 10⁹/л) протягом 7 днів, дозу можна збільшити до початков&#= 1086;го рівня, в іншому випадку слід забезпечит= 080; прийом зниженої дози.
Кіл= 100;кість тромбоциті= 074; < 15 000/мм³(< 15 × 10⁹/л)	При= 087;инити прийом препарату Джакаві до досягнення кількості тромбоциті= 074; ≥ 20 000/мм³(≥ 20 × 10⁹/л), потім відновити прийом препарату зі зниженої на один рівень дози. =
Абс= 086;лютна кількість нейтрофілі= 074; (АКН) від ≥ 500/м= 084;³ до < 750/мм³(0,5 × 10⁹/л – 0,75 × 10⁹/л)	Зме= 085;шити дозу Джакаві на один рівень.<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> Поті = 84; відновити прийом препарату з початкової дози, якщо АКН > 1 000/мм³(> 1 × 10⁹/л).
Абсолютна кількість нейтрофілі= 074; < 500/мм³(< 0,5 × = ;10⁹/л)	Припинити прийом Джакаві до досягнення АКН > 500/мм³(&g= t; 0,5 × 10⁹/л), потім відновити прийом препарату зі зниженої на один рівень дози. Якщо АКН >1 000/мм³(> 1 ×&nbs= p;10⁹/л),відновити прийом препарату з початкової &#= 1076;ози.
Підвищенн= 103; рівня загального білірубіну, &= #1085;е спричинене РТПХ (без РТПХ печінки)	> 3,0–5,0 × верх&= #1085;ьої межі норми (ВМН): продовж= ;ити прийом Джакаві, знизивши дозу на один рівень до ≤ 3,= 0 × ВМН.
> 5,0–10,0 × ВМН: припинити прийом Джакаві до 14 днів до досягнення рівня загального білірубіну ≤ 3,0 × ВМН. Якщо рівень загального білірубіну ≤ 3,0 × ВМН, відновити прийом препарату з поточної дози. Якщо рівень загального білірубіну не становить ≤&n= bsp;3,0 × ВМН через 14 днів, відновити прийом препарату зі зниженої на один рівень дози.
> 10,0 × ВМН: п= 088;ипинити прийом Джакаві до досягнення рівня загального білірубіну ≤ 3,0 × ВМН, відновити прийом препарату зі зниженої на один рівень дози.
Під= 074;ищення рівня загального білірубіну, &= #1089;причинене РТПХ (РТПХ печінки)	> 3,0 &time= s; ВМН: продовжити прийом Джакаві зі зниженої на один рівень дози до досягнення рівня загал&#= 1100;ного білірубіну ≤ 3,0 × ВМН. <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>

Небажан&#= 1110; реакції	Частота у п = 72;цієнтів з МФ	Частота у п = 72;цієнтів з ІП
Інфекції тk= 2; інвазії
Інфекці&#= 1111; сечовивідн= 080;х шляхів^d	Дуже часто=	Дуже часто=
Оперізу&#= 1074;альний герпес^d	Дуже часто=	Дуже часто=
Пневмон&#= 1110;я	Дуже часто=	Часто
Сепсис	Часто	Нечасто
Туберку&#= 1083;ьоз	Нечасто	Невідомо^e<= /sup>
Реактив&#= 1072;ція вірусу гепатиту В	Невідомо^e<= /sup>	Нечасто
Розлади з боку крові та лімфатично= 111; системи^a,d<= /b>
Анемія^a<= /sup>
Ступінь 4= за CTCAE^c (< 6,5 г/дл (< 65 г/л))	Дуже часто=	Нечасто
Ступінь 3 за CTCAE^c (< 8,0–6,5 г/дl= 3; (< 80-65 г/л))	Дуже часто=	Часто
Будь-яки&= #1081; ступінь за CTCAEc<= /sup>	Дуже часто=	Дуже часто=
Тромбоц&#= 1080;топенія^a<= /sup>
Ступінь 4= за CTCAE^c (< 25000/мм³)	Часто	Нечасто
Ступінь 3 за CTCAE^c (50000–25000/мм^3<= /sup>)	Дуже часто=	Часто
Будь-яки&= #1081; ступінь за CTCAEc<= /sup>	Дуже часто=	Дуже часто=
Нейтроп&#= 1077;нія^a<= /sup>
Ступінь 4 за CTCAE^c (< 500/мм³)	Часто	Нечасто
Ступінь 3= за CTCAE^c (< 1000–500/мм³)	Часто	Нечасто
Будь-яки&= #1081; ступінь за CTCAEc<= /sup>	Дуже часто=	Часто
Панцито&#= 1087;енія^a,b	Часто	Часто
Кровоте&#= 1095;і (будь-які кровотечі, включаючи в&#= 1085;утрішньоче= репні крововилив= 080;, кровотечі шлунково-ки&#= 1096;кового тракту, синці та інші кровот&#= 1077;чі)	Дуже часто=	Дуже часто=
Синці	Дуже часто=	Дуже часто=
Кровоте&#= 1095;і шлунково-ки&#= 1096;кового тракту	Дуже часто=	Часто
Внутріш&#= 1085;ьочерепні крововилив= 080;	Часто	Нечасто
Інші кровотечі (включаючи носові кровотечі, кровотечі після проведення процедур та гематурію)	Дуже часто=	Дуже часто=
Розлади з боку обміну речовин і харчування
Гіперхо&#= 1083;естеринемі= я^a<= o:p> Будь-яки&= #1081; ступінь за CTCAEc<= /sup>	Дуже часто=	Дуже часто=
Гіпергл&#= 1110;церинемія^a<= o:p> Будь-яки&= #1081; ступінь за CTCAEc<= /sup>	Дуже часто=	Дуже часто=
Збільше&#= 1085;ня маси тіла	Дуже часто=	Дуже часто=
Розлади з боку нервової системи
Запамор&#= 1086;чення	Дуже часто=	Дуже часто=
Головни&#= 1081; біль	Дуже часто=	Дуже часто=
Розлади з боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту
Підвище&#= 1085;ий рівень ліпази, будь-яки&= #1081; ступінь за CTCAEc<= /sup>	Дуже часто=	Дуже часто=
Запор	Дуже часто=	Дуже часто=
Метеори&#= 1079;м	Часто	Часто
Розлади з боку печінки та жовчовивід= 085;их шляхів
Підвище&#= 1085;ий рівень аланінамін= 086;трансфераз&= #1080;^a<= /sup>
Ступінь 3= за CTCAE^c (> 5–20 × ВМН)	Часто	Часто
Будь-яки&= #1081; ступінь CTCAE^c<= /sup>	Дуже часто=	Дуже часто=
Підвище&#= 1085;ий рівень аспартатам= 110;нотрансфер&= #1072;зи^a<= /sup>
Будь-яки&= #1081; ступінь за CTCAEc<= /sup>	Дуже часто=	Дуже часто=
Розлади з боку судинної системи
Артеріа&#= 1083;ьна гіпертензі= 103;	Дуже часто=	Дуже часто=