ІНСТРУКЦІЯ

ІНСТРУКЦІЯ<= /b>

для медично= го застосування лікарського засобу

=

РАНЕКСА^® 500/РАНЕКСА^® 1000<= /b>

(RANEXA® 500/RANEXA^® 1000)

Склад:

діюча речовина: ranolazine;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить ранолазин= у 500 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, сополімер метакрилової кислоти та етилакрил= ату (1:1), гіпромелоза, магнію стеарат, натрію гідроксид, поліетиленгліколь 335= 0, спирт полівініловий частково гідролізований, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), віск карнаубськ= ий;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить ранолазин= у 1000 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, сополімер метакрилової кислоти та етилакри= лату (1:1), гіпромелоза, магнію стеарат, натрію гідроксид, гліцерину триацетат, лактози моногідрат, поліетиленгліколь 3350, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), віск карнаубський.

=

Лікарська форма. Таблетки пролонгованої дії.<= o:p>

Основні фізико-хімічні властивості:

-   &nb= sp;      таблетки по 500 мг: світло-оранжеві, вкриті плівковою оболонкою, опуклі з обох боків таблетки овальної форми, з тисненням «500» з одн= ого боку, інший бік гладкий;

-   &nb= sp;      таблетки по 1000 мг: блідо-жовті, вкриті плівковою оболонкою, опукл= і з обох боків таблетки овальної форми, з тисненням «1000» з одного боку, інший бік гладкий.

<= /p>
Фармакотерапевтична група. Інші кардіологічні засоби. Ранолазин.

Код АТХ С01Е B18.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.=

Механізм ді= ї.

Механізм дії ранолазину значною мірою залишаєть= ся невідомим. Ранолазин може чинити деяку антиангінальну дію шляхом пригнічення пізнього потоку іонів натрію у клітини міокарда. Це знижує внутрішньоклітин= не накопичення натрію і, відповідно, зменшує надлишок внутрішньоклітинних іонів кальцію. Ранолазин за рахунок зниження пізнього потоку іонів натрію зменшує внутрішньоклітинний іонний дисбаланс при ішемії. Це зниження надлишку внутрішньоклітинного кальцію буде сприяти розслабленню міокарда і, таким чи= ном, знижувати діастолічне напруження лівого шлуночка. Клінічні докази гальмуван= ня пізнього натрієвого потоку ранолазином проявлялися значним скороченням інтервалу QTc та покращенням діастолічної релаксації, що було виявлено під = час відкритого дослідження за участю 5 пацієнтів із синдромом подовженого інтер= валу QT (пацієнти із синдромом LQT3, у яких є мутація гена SCN5A ΔKPQ). Ці ефекти препарату не залежать від зміни час= тоти серцевих скорочень, артеріального тиску або від розширення кровоносних суди= н.

Фармакодина= мічна дія.

Вплив на гемодинаміку<= /u>.

Проведені клінічні дослідження засвідчили, що у хворих, які застосовували ранолазин окремо або в поєднанні з іншими антиангінальними лікарськими засобами, спостерігалося зменшення середньої частоти серцевих скорочень (< 2 ударів/хв) та середнього систолічного артеріального тиску (< 3 мм рт. ст.).

Ефекти, що виявляються при електрокардіографії (ЕКГ).

У хворих, які застосовували препарат Ранекса^®, спостерігал= ося подовження інтервалу QTс, що залежало від дози та концентрації в плазмі кро= ві (приблизно 6 мс при застосуванні 1000 мг 2 рази на добу), зниження амплітуди зубця Т та, у деяких випадках, двогорбі зубці Т. Вважається, що цей вплив ранолазину на характеристики ЕКГ є результатом пригнічення швидкого ректифікаційного калієвого потоку, що подовжує шлуночковий потенціал дії, а також пригнічення пізнього натрієвого потоку, що скорочує шлуночковий потен= ціал дії. Популяційний аналіз об’єднаних даних, отриманих у 1308 пацієнтів і здорових добровольців, показав середнє подовження QTс відносно базового рів= ня на 2,4 мс на 1000 нг/мл ранолазину в плазмі. Це значення відповідає да= ним, отриманим у ході опорних клінічних досліджень, згідно з якими середні зміни QTcF порівняно з початковим рівнем (корекція за формулою Фрідерічія) після застосування дози 500 та 750 мг двічі на добу складали відповідно 1,9 і 4,9= мс. Нахил прямої був вищим у пацієнтів із клінічно значущим порушенням функції печінки.

За результатами великого дослідження (MERLIN-TIMI 36), проведеного за участю 6560 пацієнтів із ГКС (нестабільна стенокардія/ інфаркт міокарда без підйому сегмента S-T), не було виявлено відмінностей між лікарським засобом Ранекса= ^® та плацебо стосовно ризику смертності з усіх причин (відносний ризик при застосуванні ранолазину порівняно з плацебо становив 0,99), раптової серцевої смерті (відносний ризик при застосуванні ранолазину порівняно з плацебо становив 0,87) або частоти виникнення зареєстрованих симптоматичних аритмій (3,0 % проти 3,1 %).

У дослідженні MERLIN-TIMI = ;36 у 3162 пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Ранекса^®= в рамках 7-денного Холтерівського спостереження, не було зафіксовано жодних проаритмічних ефектів. У пацієнтів, які отримували лікарський засіб Ранекса= ^®, була відмічена значущо менша частота виникнення аритмій порівняно з тими, х= то отримував плацебо (80 % проти 87 %), включаючи шлуночкову тахікар= дію ≥ 8 ударів (5 % проти 8 %).

Клінічна ефективність і безпека.

Клінічні дослідження продемонстрували ефективність і безпеку лікарського засобу Ранекса^{®
при застосуванні його як монотерапії при хронічній стенокардії, а також при
застосуванні у разі отримання недостатньої клінічної відповіді на терапію
іншими лікарськими засобами, що призначені для лікування стенокардії. =}

Під час ключового дослідження CARISA лікарський засіб Ранекса^® додавали до терапії атенололом у дозі 50 мг 1 раз на добу або амлодипіном у дозі 5 мг 1 раз на добу, або дил= тіаземом у дозі 180 мг 1 раз на добу. 823 пацієнти (23 % жінок) були рандомізов= ані у групи, які отримували протягом 12 тижнів лікарський засіб Ранекса^{®
по 750 мг двічі на добу, по 1000 мг двічі на добу або плацебо. Лікарсь=
кий
засіб Ранекса^® показав ефективність, що перевищувала ефективність
плацебо, щодо подовження часу переносимих фізичних навантажень протягом 12
тижнів при застосуванні в обох досліджуваних дозах, що використовувалися як
додаткова терапія. Проте не було відмічено різниці у тривалості переносимих
фізичних навантажень між двома дозуваннями (24 секунди порівняно з плацебо;=
p}£ 0,03).

При застосуванні лікарського засобу Ранекса^® значно зменшилась кількість нападів стенокардії протягом тижня та потреба в застосуванні нітрогліцерину короткої дії порівн= яно з такими при прийомі плацебо. Толерантність до ранолазину під час лікування= не розвинулась, та не було відмічено підвищення частоти нападів стенокардії пі= сля різкого припинення застосування лікарського засобу. Покращення щодо тривало= сті переносимих навантажень у жінок становило близько 33 % від показника, = який спостерігався у чоловіків, при застосуванні дози 1000 мг двічі на добу. Про= те і у чоловіків, і у жінок спостерігалось однакове зниження частоти нападів стенокрадії та застосування нітрогліцерину. З огляду на залежність побічних ефектів від дози та на подібну ефективність при призначенні доз 750 та 1000= мг двічі на добу, рекомендована максимальна доза становить 750 мг двічі на доб= у.

Під час другого дослідження ER= ICA лікарський засіб Ранекса^® було додано до лікування амлодипіном у дозі 10 мг 1 раз на добу (максимальна рекомендована доза). 565 пацієнтів бу= ли рандомізовані у групи, які застосовували лікарський засіб Ранекса^{® у
початковій дозі 500 мг двічі на добу чи плацебо протягом 1 тижня, а потім –=
у
дозі 1000 мг двічі на добу або плацебо протягом 6 тижнів на додаток до
одночасного лікування амлодипіном у дозі 10 мг 1 раз на добу. Крім того,
45 % досліджуваної популяції також приймали нітрати тривалої дії. При
застосуванні лікарського засобу Ранекса^® було досягнуто значуще
зниження кількості нападів стенокардії на тиждень (р =3D 0,028) та
потреби в застосуванні нітрогліцерину короткої дії (р =3D 0,014)
порівняно з такими при прийомі плацебо. Як середня кількість нападів
стенокардії, так і кількість прийнятих таблеток нітрогліцерину зменшилась
орієнтовно на 1 одиницю в тиждень.}

В дослідженні MARISA – основно= му дослідженні, присвяченому визначенню оптимальної дози, – ранолазин застосовували як монотерапію. 191 пацієнт був рандомізований у групи, які о= тримували лікарський засіб Ранекса^® у дозі 500 мг двічі на добу, 1000 мг д= вічі на добу, 1500 мг двічі на добу і плацебо: кожен із лікарських засобів протя= гом 1 тижня за перехресною схемою. Лікарський засіб Ранекса^® продемострував значущу перевагу порівняно з плацебо стосовно подовження часу переносимих фізичних навантажень, часу до нападу стенокардії та часу до поя= ви депресії сегмента ST на 1 мм для всіх досліджуваних доз; було зафіксовано залежність «доза–ефект». Порів= няно із застосуванням плацебо збільшення тривалості фізичних навантажень було статистично значущим у разі застосування ранолазину в усіх трьох дозах і становило від 24 секунд при дозі 5= 00 мг двічі на добу до 46 секунд при дозі 1500 мг двічі на добу, демонструючи дозозалежний ефект. У цьому дослідженні тривалість фізичних навантажень була найбільшою в групі прийому дози 1500 мг; однак при цьому спостерігалося непропорційне посилення побічних реакцій. Тому доза 1500 мг двічі на добу б= ула виключена з подальшого дослідження.

За результатами великого дослідження з жорсткими кінцевими точками (MERLIN-TIMI 36), проведеног= о за участю 6560 пацієнтів з ГКС (нестабільна стенокардія/ інфаркт міокарда без підйому сегмента S-T), не було виявлено відмінностей між лікарським засобом Ранекса^® та плацебо стосовно ризику смертності з усіх причин (співвідношення ризику при застосуванні ранолазину до ризику при застосуван= ні плацебо становило 0,99), раптової смерті у зв’язку із серцевими захворюванн= ями (співвідношення ризику при застосуванні ранолазину до ризику при застосуван= ні плацебо становило 0,87) або частоти виникнення аритмій, симптоми яких були задокументовані (3,0 % проти 3,1 %) при додаванні до стандартної медикаментозної терапії (включаючи бета-блокатори, блокатори кальцієвих каналів, нітрати, антиагреганти, лікарські засоби для зниження рівня ліпіді= в та інгібітори АПФ). Приблизно у половини пацієнтів у дослідженні MERLIN-TIMI 36 була стенокардія в анамнезі. Результати показують, що тривалість переносимих фізичних навантажень збільшилася на 31 секунду у пац= ієнтів, які застосовували ранолазин, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (р =3D 0,002). Сіетлський опитувальник для хворих на стенокардію показав значущий вплив ранолазину на деякі параметри, включаючи частоту нап= адів стенокардії (р < 0,001), порівняно з плацебо.

У контрольовані клінічні дослідження була включена лише невелика група пацієнтів, які не належать до європеоїдної раси, тому висновки щодо ефективності та безпеки застосування лікарського засобу для цієї групи пацієнтів не можуть бути зроблені.

У фазі 3 подвійно сліпого плацебо-контрольованого клінічного дослідження (RIVER-PCI), орієнтованого на досягнення кінцевих точок, за участю 26= 04 пацієнтів віком ≥ 18 років, які мали в анамнезі хронічну стенокардію = та неповну реваскуляризацію після черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ), д= оза була підвищена до 1000 мг двічі на добу. У первинній складовій кінце= вої точки (час до перших ознак реваскуляризації під впливом ішемії чи госпіталізації, що пов’язана з ішемією, яка не супроводжувалась реваскуляри= зацією) не було виявлено статистично значущої різниці між групою, яка приймала ранолазин (26,2 %), та групою, яка приймала плацебо (28,3 %), співвідношення ризику 0,95, 95 % ДІ 0,82–1,10, p =3D 0,48. Ризик летальності з усіх причин, смерті че= рез серцево-судинні захворювання, виникнення тяжких небажаних серцево-судинних = явищ (МАСЕ), госпіталізації з причини серцевої недостатності був схожим у всіх групах; однак тяжкі небажані серцево-судинні явища частіше спостерігалися у пацієнтів віком ≥ 75 років, які отримували ранолазин, порівняно з пацієнтами групи плацебо (17,0 % проти 11,3 % відповідно); окрім цього, спостерігалося значне збільшення смертності з усіх причин у пацієнтів віком ≥ 75 років (9,2 % проти 5,1 %, р =3D 0,074)= .

Фармакокінетика.=

Після перорального застосування Ранекса^® максимальна концент= рація (С_max) ранолазину в плазмі крові, як правило, спостерігається че= рез 2–6 годин. При застосуванні 2 рази на добу рівноважний стан, як правило, досягається протягом 3 діб.

Всм= октування.

Середня абсолютна біодоступність ранолазину після перорального застосування таблеток з негайн= им вивільненням становить 35–50 % з високим ступенем індивідуальної варіативності. Дія лікарського засобу Ранекса^® посилюється залежно від дози. При підвищенні доз= и з 500 до 1000 мг два рази на добу спостерігається 2,5–3-разове підвищення AUC= у рівноважному стані. У фармакокінетичному дослідженні за участю здорових добровольців рівноважна концентрація С_max становила в середньому приблизно 1770 (SD 1040) = нг/мл, у рівноважному стані AUC_0–12 становила в середньому 13700 (SD 8290) нг × год/мл після застосування лікарсь= кого засобу по 500 мг двічі на добу. Прийом їжі не впливає на швидкість та повноту всмоктування ранолазину.=

Роз= поділ.

Приблизно 62 % ранолазину зв’язується з протеїнами плазми крові, переважно з альфа-1 кислим глікопротеїном і слабо з альбуміном. Середній об’єм розподілу в рівноважному стані (V_ss) становить приблизно 180 л.

Вив= едення.

Ранолазин виводиться головним чином метаболічним шляхом. Менше 5% дози виділяється із сечею і калом у незміненому вигляді. П= ісля перорального застосування одноразової дози 500 мг міченого радіоактивним вуглецем [¹⁴C] ранолазину у здорових добровольців 73% радіоактивності визначається в сечі та 25 % у калі. Кліренс ранолазину зале= жить від дози і знижується при її підвищенні. Період напіввиведення становить приблизно 2–3 години після внутрішньовенного введення. Термінальний період напіввиведення у рівноважно= му стані після перорального застосування ранолазину становить приблизно 7 годин через обмежену швидкість абсорбції.

Біотрансформація.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>=

Ранолазин зазнає швидкої та масштабної метаболізації. У молодих здорових дорослих після одноразового перорального застосування 500 мг [¹⁴C]-ранолазину приблизно 13 % радіоактивності виявляється у плазмі.

Велика кількість метаболітів була виявлена у пл= азмі крові людини (47 метаболітів), сечі (> 100 метаболітів) та калі (25 метаболітів). Було визначено 14 основних метаболічних шляхів, серед яких О-деметилювання та N-деалкілування є найважливішими. Дослідження, проведені= in vitro з використанням мікросом людської печінки, засвідчили, що ранолаз= ин метаболізується головним чином CYP3А4, а також CYP2D6. При застосуванні 500= мг ранолазину 2 рази на добу у людей з недостатньою активністю CYP2D6 (повільні метаболізатори) показник AUC пере= вищує аналогічний у людей з нормальною активністю CYP2D6 (швидкі метаболізатори) на 62 %. Відповідна різниця для дози 1000 мг двічі на = добу становила 25 %.

Особливі групи пацієнтів.

Вплив різних факторів на фармакокінетику ранолазину було оцінено в популяційному фармакокінетичному дослідженні за участю 928 пацієнтів зі стенокардією та здорових осіб.<= /o:p>

Вп= лив статі.

Стать не має ніякого клінічного впливу на фармакокінетичні параметри.

Па= цієнти літнього віку.

Лише один вік не має ніякого клінічного впливу = на фармакокінетичні параметри, однак у хворих літнього віку можливе посилення = дії ранолазину через вікове зниження функції нирок.

Ма= са тіла.

В осіб з масою тіла 40 кг вплив ранолазину приблизно в 1,4 раза більший, ніж у осіб з масою тіла 70 кг.

За= стійна серцева недостатність (ЗСН).=

ЗСН класів NYHA III–IV призводить до підвищення концентрації ранолазину в плазмі крові приблизно в 1,3 раза.

Ни= ркова недостатність.

Проведені дослідження впливу ниркової функції на фармакокінетику ранолазину засвідчили, що у хворих з легкою, помірною або тяжкою нирковою недостатністю показник AUC ранолазину був у середньому в 1,= 7–2 рази вищим, ніж в осіб з норм= альною функцією нирок. Також була відмічена значна індивідуальна варіативність величини AUC у досліджуваних осіб з нирковою недостатністю. AUC метаболітів підвищується при зниженні функції нирок. Показник AUC одного з фармакологіч= но активних метаболітів ранолазину у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю= був підвищений у 5 разів.

Під час популяційного фармакокінетичного аналізу було виявлено посилення впливу ранолазину в 1,2 раза у хворих з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 40 мл/хв). У людей з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 10–30 мл/хв) було виявлено посилення впливу ранолазину в 1,3–1,8 раза.

Вплив діалізу на фармакокінетику ранолазину не оцінювався.

Пе= чінкова недостатність.

Фармакокінетику ранолазину було оцінено у паціє= нтів з печінковою недостатністю від легкого до середнього ступеня тяжкості. Дані щодо застосування ранолазину пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю відсутні. У пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості величина AUC ранолазину не змінювалась, а у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості величина AUC підвищувалась в 1,8 = раза. У таких хворих було більш виражене збільшення інтервалу QT.

Діти.
Фармакокінетичні параметри ранолазину у дітей (= < 18 років) не вивчалися.

=

Доклінічні = дані з безпеки.

Побічні реакції на застосування ранолазину, що = не спостерігались у клінічних дослідженнях, але виявлялись у тварин у вигляді = дії, подібної до клінічного впливу: суд= оми та збільшення смертності у щурів і собак при концентрації ранолазину у плазмі крові, приблизно в 3 рази вищій, ніж запропонована максимальна клінічна доз= а.

Дослідження хронічної токсичності у щурів показ= али взаємозв’язок лікування зі змінами у надниркових залозах при експозиції, що незначно перевищує аналогічний показник у клінічних пацієнтів. Цей ефект пов’язаний з підвищенням концентрації холестерину в плазмі крові. Аналогічн= их змін у людини не виявлено. У людини не відмічено жодного впливу на адренокортикальну вісь.

У довгострокових дослідженнях канцерогенності п= ри дозах ранолазину до 50 мг/кг/добу (150 мг/м²/добу) у м= ишей та 150 мг/кг/добу (900 мг/м²/добу) у щурів не спостерігалося жод= ного значущого підвищення частоти виникнення пухлин будь-якого типу. Ці дози становлять 0,1 та 0,8 відповідно від максимальної рекомендованої дози для людини, що дорівнює 2 г на мг/м², і є максимально переносимими дозами для цих видів.

У самців і самок щурів пероральне введення ранолазину, що спричиняло підвищення показника AUC відповідно у 3,6 або в 6= ,6 раза порівняно з очікуваним у людей, не впливало на фертильність.

Дослідження ембріофетотоксичності проводили на щурах і кролях. При рівні експозиції (AUC) ранолазину в плазмі крові самки, подібному до очікуваних рівнів у людини, жодного впливу на потомство у крол= ів не відзначалося. У щурів при рівні експозиції (AUC) у самки, що у 2 рази перевищував очікуваний рівень у людини, не було зафіксовано жодних наслідків для потомства, але коли експозиція у самки у 7,5 раза перевищувала показник= и, отримані у людей, спостерігалося зменшення маси плода та ослаблення процесу осифікації. Коли експозиція у годуючих самок в 1,3 раза перевищувала очікув= аний рівень у людей, постнатальної смертності потомства не було зафіксовано, тод= і як при 3-разовому перевищенні експозиції було зафіксовано постнатальну смертні= сть і одночасно було доведено потрапляння ранолазину в молоко щурів. Жодних побічних реакцій у новонародженого потомства щурів не спостерігалося при рі= внях експозиції, подібних до таких у людей.

Клінічні характеристики.

Показання.<= /span>=

Лікування стабільної стенокардії.

Протипоказа= ння.=

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>-&nb= sp;         Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату, що перелічені у розділі «Склад».

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>-&nb= sp;         Тяжкі ниркові порушення (клір= енс креатиніну < 30 мл/хв) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>-&nb= sp;         Печінкова недостатність середнього або тяжкого ступеня (див. розділи «Спосіб застосування та дози» = та «Фармакокінетика»).

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>-&nb= sp;         Одночасне застосування потужн= их інгібіторів CYP3A4 (наприклад ітраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, інгібітори ВІЛ-протеази, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодо= н) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськ= ими засобами та інші види взаємодій»).

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>-&nb= sp;         Одночасне застосування антиаритмічних засобів класу Іа (наприклад хінідин) або класу ІІІ (наприклад дофетилід, соталол), крім аміодарону.

=

=

=

=

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на ранолазин.

Інгібітори CYP3A4 чи P-gp.
Ранолазин є субстратом цитохрому CYP3A4. Інгібі= тори CYP3A4 підвищують концентрацію ранолазину в плазмі. З підвищенням його концентрації в плазмі може посилюватися прояв потенційних побічних реакцій,= що залежать від дози (наприклад нудота, запаморочення). Під час лікування ранолазином одночасне застосування кетоконазолу в дозі 200 мг двічі на добу підвищує AUC ранолазину в 3–3,9 раза. Одночасне призначення ранолазину та потужних інгібіторів CYP3A4 (таки= х як ітраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, інгібітори ВІЛ-протеази, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодон) протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Також потужним інгібітором CYP3A4 є грейпфрутовий сік.

Дилтіазем (180–360 мг= 1 раз на добу), помірний інгібітор CYP3A4 підвищує залежно від д= ози середні рівноважні концентрації ранолазину в 1,5–2,4 раза. Для пацієнтів, я= кі застосовують дилтіазем та інші помірні CYP3A4 (наприклад еритроміцин, флюконазол), рекомендується ретельний та обережний підбір дози препарату Ранекса^®. Можливо, буде необ= хідно зниження дози препарату Ранекса^® (див. розділи «Спосіб застосува= ння та дози» та «Особливості застосування»).

Ранолазин є субстрато= м P-gp. Інгібітори P-gp (наприклад циклоспорин, верапаміл) підвищують рівень ранола= зину в плазмі. Верапаміл (120 мг тричі на добу) підвищує рівноважні концентрації ранолазину в плазмі в 2,2 раза. Для хворих, які застосовують інгібітори P-g= p, рекомендується ретельне титрування дози препарату Ранекса^®. Можливо, буде необхідно зниження дози препарату (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).=

Індуктори CYP3A4.

Рифампіцин (600 мг 1 раз на добу) знижує значен= ня рівноважних концентрацій ранолазину приблизно до 95 %. Не слід розпочи= нати лікування препаратом Ранекса^=
® під час застосування індукторів CYP3A4 (наприклад рифампіцин, феніто= їн, фенобарбітал, карбамазепін, звіробій) (див. розділ «Особливості застосуванн= я»).

Ін= гібітори CYP2D6.

Ранолазин частково метаболізується CYP2D6, тому інгібітори цього ферменту можуть підвищувати концентрацію ранолазину в плаз= мі. Потужний інгібітор CYP2D6 пароксетин в дозі 20 мг 1 раз на добу підвищ= ує середні рівноважні показники концентрації ранолазину в плазмі в середньому в 1,2 раза (при застосуванні ранолазину по 1000 мг 2 рази на добу). Корекція = дози не потрібна. При дозі ранолазину 500 мг 2 рази на добу одночасне застосуван= ня потужного інгібітору CYP2D6 може призвести до підвищення показника AUC ранолазину приблизно на 62 %.

Вплив ранол= азину на інші лікарські засоби.

Ранолазин є інгібітор= ом P-gp, який = має потужність дії від середнього до високого ступеня, та є слабким інгібітором CYP3A4, і тому може підвищувати концентрації субстратів P-gp чи CYP3A4 у плазмі. Може також збільшуватися розподіл лікарських засобів, що транспортуються P-gp.

При призначенні лікарського засобу Ранекса^=
® може бути потрібна корекція дози деяких, особливо залежних субстратів CYP3A4 (наприклад симвастатину, ловастатину), а також субстратів CYP3A4 з вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад циклоспорину, такролімусу, сиролімусу, еверолімусу), оскільки Ранекса^® може підвищувати концентрації вказаних лікарських засобів у плазмі.

Наявні дані свідчать, що ранолазин є слабким інгібітором CYP2D6. Застосування Ранекси^® по 750 мг 2 рази = на добу підвищує концентрацію метопрололу в плазмі в 1,8 раза, тому при їх одночасному застосуванні може посилюватися дія метопрололу або інших субстр= атів CYP2D6 (наприклад пропафенону, флекаїніду; меншою мірою це стосується трици= клічних антидепресантів та нейролептиків), внаслідок чого може бути потрібним зниже= ння дози цих препаратів.

Потенціал стосовно пригнічення CYP2В6 не оцінювався. Під час застосування Ранекси^® одночасно із субстрата= ми CYP2В6 (наприклад бупропіон, ефавіренц, циклофосфамід) рекомендується дотримуватися обережності.

Дигоксин.=

Є дані про підвищення концентрації дигоксину в плазмі у середньому в 1,5 раза при одночасному застосуванні з препаратом Ранекса^®, тому необхі= дно проведення моніторингу рівня дигоксину на початку та при завершенні застосування препарату Ранекса®.

Симвастатин.

Метаболізм та кліренс симвастатину значною мірою залежать від CYP3A4. Застосування препарату Ранекса^® по 1000 мг 2 рази на добу підвищує концентрацію в плазмі лактону симвастатину та симвастатинової кислоти приблизно в 2 рази. = Також у рамках постмаркетингового нагляду повідомлялося про випадки рабдоміолізу у пацієнтів, які приймали препарат = Ранекса^® і симвастатин. Для пацієнтів, які приймають препарат Ранекса^® в будь-якій = дозі, доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу.

Аторвастатин.

Прийом препарату Ранекса^® по 1000 мг двічі на добу підвищує C_ma=
x і AUC аторвастатину, який приймають в дозі 80 мг один раз на добу, в 1,4 і в 1,3 раза відповідно і зм= інює C_max і AUC метаболітів аторвастатину менш ніж на 35%. При прийомі препарату Ранекса^® може бути по= трібно обмеження дози аторвастатину і проведення належного клінічного спостереженн= я.

При прийомі препарату Ранекса^® може бути потрібно обмеження дози інших статинів, що метаболізуються CYP3А4 (ловастатин).

Такролімус, циклоспорин, сиролімус, еверолімус.

Застосування ранолазину пацієнтам, які отримува= ли такролімус (субстрат CYP3A4), призводило до підвищення концентрацій останнь= ого в плазмі. У разі призначення препарату Ранекса^® пацієнтам, які отримують такролімус, рекомендується контролювати концентрації такролімусу в плазмі і в разі необхідності коригувати дозу такролімусу. Такий контроль також рекомендований при застосуванні інших субстратів CYP3A4 з вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад циклоспорин, сиролімус, еверолімус).=

Лікарські засоби, які транспортуються транспортувальником органічних катіонів-2 (OCT2). При застосуванні препарату Ранекса® в дозі 500 мг і 1000 мг два рази на добу пацієнтам із цукровим діабетом ІІ = типу концентрація одночасно застосованого метформіну (1000 мг два рази на добу) у плазмі підвищувалася відповідно в 1,4 і в 1,8 раза. Концентрації інших OCT2 субстратів, включаючи піндолол і вареніклін, можуть бути змінені в однаковій мірі.

Існує теоретичний риз= ик, що при одночасному лікуванні ранолазином та іншими препаратами, що подовжую= ть інтервал QTc, може виникнути фармакодина= мічна взаємодія та підвищитися можливий ризик шлуночкових аритмій. Наприклад, до таких препаратів належать деякі антигістамінні засоби (такі як терфенадин, астемізол, мізоластин), деякі антиаритмічні засоби (зокрема хінідин, дизопірамід, прокаїнамід), еритроміцин та трициклічні антидепресанти (напри= клад іміпрамін, доксепін, амітриптилін).

=

Особливості застосування.

Слід бути обережним при призначенні або підвищенні дози ранолазину хворим, у яких можливе посилення його дії, при таких станах:

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>-&nb= sp;         одн= очасне застосування інгібіторів CYP3A4 помірної сили дії (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>-&nb= sp;         одночасне застосування інгібіторів P-gp (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>-&nb= sp;         печінкова недостатність легко= го ступеня (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»);

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>-&nb= sp;         нир= кова недостатність легкої або середньої тяжкості (кліренс креатиніну 30–80 мл/хв) (див. роз= діли «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції» та «Фармакокінетика»);

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>-&nb= sp;         пацієнти літнього віку (див. розділи «Спосіб застосування та д= ози», «Побічні реакції» та «Фармакокінетика»);

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>-&nb= sp;         пацієнти з низькою масою (= 804; 60 кг) (див. розділи «Спосіб застосування та = дози», «Побічні реакції» та «Фармакокінетика»);

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>-&nb= sp;         ЗСН середнього або тяжкого ступеня тяжкості (класи NYHA III–IV) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

У хворих, які мають кілька зазначених вище факторів, можна очікувати додаткового посилення дії. Можливе виникнення побічних реакцій, що залежать від дози. При застосуванні лікарського засобу Ранекса^® у хворих з поєднанням кількох зазначених вище факторів повинен проводитися частий моніторинг побічних реакцій, а за необхідності д= озу ранолазину слід знизити або припинити лікування.

Ризик посилення фармакологічної дії ранолазину,= що призводить до збільшення частоти побічних реакцій у зазначених вище групах, підвищується у хворих з недостатньою активністю CYP2D6 (хворі зі сповільнен= им метаболізмом) порівняно з хворими з потужною активністю CYP2D6 (хворі з прискореним метаболізмом) (див. розділ «Фармакокінетика»). Вищезазначені за= стереження розроблені з урахуванням можливого ризику для хворих зі сповільненим метаболізмом CYP2D6 та мають враховуватися у випадку, коли статус метаболіз= му CYP2D6 невідомий. Для хворих з прискореним метаболізмом CYP2D6 такі застереження мають менше значення. Хворим, для яких визначений (наприклад, шляхом генотипування) або відомий інтенсивний статус метаболізму CYP2D6, Ранекса^® можна застосовувати з обережністю у разі наявності у пацієнта комбінації кількох зазначених вище факторів ризику.

По= довження інтервалу QT.

Бл= окування I_Kr і подовження інтервалу QTc залежать від дози ранолазину. Популяційний аналіз об’єднаних даних, отриманих під час дослідженн= я за участю пацієнтів та здорових добровольців, показав, що залежність подовження інтервалу QTc від концентрації лікарського засобу в плазмі може бути оцінен= о як 2,4 мс на 1000 нг/мл, що приблизно дорівнює підвищенню від 2 до 7 мс для діапазону показників концентрації ранолазину в плазмі при призначенні його в дозі від 500 до 1000 мг двічі на добу. Тому треба бути обережним при лікува= нні хворих із синдромом вродженого подовження інтервалу QT в анамнезі або зі спадковим подовженням інтервалу QT в родинному анамнезі чи з відомим набутим подовженням інтервалу QT, а також хворих, які отримують лікування препарата= ми, що впливають на тривалість інтервалу QTс (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вза= ємодія з лікарськими засобами.

Одночасне застосуванн= я з індукторами CYP3A4 може призвести до зниження ефективності лікарсь= кого засобу. Лікарський засіб Ранекса^® не слід застосовувати пацієнта= м, які отримують лікування індукторами активності CYP3A4 (наприклад рифампіцин, фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін, звіробій) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами= та інші види взаємодій»).

Ни= ркова недостатність.

Ниркова функція знижується з віком, і тому важл= иво проводити регулярну перевірку функції нирок під час лікування ранолазином <= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>(див. розділи «Спосіб застосування та д= ози», «Протипоказання», «Побічні реакції» та «Фармакокінетика»).

Ла= ктоза.=

Ранекса^® 1000 містить лактозу. Лікарський засіб не слід застосовувати пацієнтам із рідкісною вродженою непереносимістю галактози, вродженою недостатністю лактази або порушенням абсорбції глюкози та галактози.

Натрій.=

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натр= ію (23 мг) на таблетку пролонгованої дії, тобто практично вільний від натрію.<= o:p>

=

Застосування у період вагітно= сті або годування груддю.

Ваг= ітність.

Дані про застосування ранолазину вагітним обмежені. Дослідження на тваринах виявили ембріотоксичн= ість (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Потенційний ризик для людини невідомий. Препарат Ранекса^® не слід застосовувати під час вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Год= ування груддю.

Невідомо, чи проникає ранолазин у грудне молоко людини. Наявні фармакодинамічні/токсикологічні да= ні досліджень на щурах свідчать про те, що ранолазин виділяється у грудне моло= ко (детальніше див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Не можна виключати ри= зик для дитини, яка знаходиться на грудному вигодовуванні. Препарат Ранекса® не слід застосовувати жінкам у період годування груддю.
Фер= тильність.

Дослідження на тварин= ах не виявили ніякого шкідливого впливу лікарського засобу на фертильність (ди= в. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Вплив ранолазину на фертильність у люд= ини не відомий.

=

Здатність впливати на швидкіс= ть реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.=

Дослідження впливу Ранекси^® на здатн= ість керувати автотранспортом чи іншими механізмами не проводилися. Ранекса^® може спричин= яти запаморочення, розмитість зору, двоїння в очах, сплутаність свідомості, порушення координації та галюцинації (див. розділ «Побічні реакції»), що мо= же негативно вплинути на здатність керувати автотранспортом та іншими механізм= ами.

=

Спосіб застосування та дози.<= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>

Дорослі.

Рекомендована початко= ва доза препарату Ранекса^® становить 500 мг 2 рази на добу. Через 2= –4 тижні доза за необхідності може бути збільшена до 1000 мг 2 рази на добу (д= ив. розділ «Фармакодинаміка»). Рекомендована максимальна доза становить 1000 мг= 2 рази на добу. Якщо у хворого спостерігаються побічні явища, спричинені застосуванням лікарського засобу (наприклад запаморочення, нудота, блювання= ), то доза лікарського засобу Ранекса^® може бути знижена (титруванн= я). Лікування припиняють, якщо побічні реакції не проходять після зниження дози= .

Одночасне лікування інгібіторами = CYP3A4 та інгібіторами P-gp.

Ретельний підбір дози рекомендується пацієнтам, які отримують лікування помірними інгібіторами CYP3A4 (наприклад дилтіазем, флюконазол, еритроміцин) або інгібіторами P-gp (наприклад верапа= міл, циклоспорин) (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування з потужними інгібіторами= CYP3A4 протипоказане (див. розд= іли «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)= .

Ни= ркова недостатність.

Хворим з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30–80 мл/хв) рекомендується обережний підбір дози (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції» та «Фармакокінетика»). Ранекса^®протипоказана пацієнтам= із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) (див. розд= іли «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).

Пе= чінкова недостатність.

Хворим на печінкову недостатність легкого ступе= ня тяжкості рекомендується обережний підбір дози (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Ранекса^®протипоказана пацієнтам із печінковою недостатністю середнього та тяжкого ступеня тяжкості (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).

Па= цієнти літнього віку.

Підбір дози для пацієнтів літнього віку слід проводити з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»). У літньому віці дія ранолазину може посилитися через можливе вікове зниження функції н= ирок (див. розділ «Фармакокінетика»). У хворих літнього віку відмічається підвищ= ена частота виникнення побічних реакцій (див. розділ «Побічні реакції»).

Ни= зька маса тіла.

Частота виникнення побічних реакцій підвищена у пацієнтів із низькою масою тіла (≤ 60 кг). Підбір дози для пацієнтів із низь= кою масою тіла має проводитися з обережністю (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції» та «Фармакокінетика»).
За= стійна серцева недостатність (ЗСН).

Підбір дози повинен проводитися з обережністю д= ля хворих із ЗСН середнього або тяжкого ступеня (класи NYHA III–IV) (див. розд= іли «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування.

Ранексу^®, таблетки пролонгованої дії, слід ковтати цілими, не подрібнюючи, не ламаючи та не розжовуючи. Лікарський засіб можна приймати з їжею або без їжі.

=

Діти.=

Не рекомендується застосовувати препарат Ранекса^® дітям (віком до 18 років) через недостатність даних про безпеку та ефективність.

=

Передозуван= ня.

При вивченні переносимості підвищення дози препарату, що застосовується перорально хвори= м на стенокардію, частота виникнення запаморочення, нудоти та блювання збільшува= лася залежно від дози. У дослідженнях впливу передозування при внутрішньовенному введенні у здорових добровольців, крім цих побічних явищ, відмічалися дипло= пія, загальмованість та непритомність. У разі передозування за пацієнтом слід проводити ретельне спостереження; рекомендується симптоматична та підтримую= ча терапія. Оскільки приблизно 62 % ранолазину зв’язується з протеїнами плазми, повне виведення в процесі гемодіалізу малоймовірне.

Протягом постмаркетингового нагляду повідомлялося про навмисне передозування лікарсь= ким засобом Ранекса^®, який застосовували окремо або в комбінації з іншими препаратами, що мало летальний наслідок.

=

Побічні реакції.

Побічні реакції у пацієнтів, які застосовують лікарський засіб Ранекса^®, зазвичай характеризуються легким або середнім ступенем вираженості та часто розвиваю= ться протягом перших двох тижнів лікування. Дані про побічні реакції було отрима= но в рамках клінічних досліджень фази ІІІ, до яких було залучено 1030 пацієнтів = із хронічною стенокардією, які отримували терапію лікарським засобом Ранекса®.

Нижче наведено побічні реакції, пов’язані із застосуванням препарату, за системами організму, клас= ами органів та абсолютною частотою. Частоту визначали таким чином: дуже часто<= /span> (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

З боку обміну речовин та харчування.

Нечасто: анорексія, зниження апетиту, дегідратація.

Рідко: гіпонатріємія.

З боку психіки.

Нечасто: тривога, безсоння, сплутаність свідомості, галюцинації.

Рідко: дезорієнтація.

З боку нервової системи.

Часто: запаморочення, головний біль.

Нечасто: загальмованість, непритомність, гіпестезія, сонливість, тремор, постуральне запаморочення, парестезія.=

Рідко: амнезія, помутніння свідомості, втрата свідомості, порушення координації, порушення ходи, паросмія.

Частота невідома: міоклонія.

З боку органів зору.

Нечасто: розмитість зору, зорові розлади, диплопія.

З боку органів слуху та рівноваги.

Нечасто: головокружіння, шум у вухах.

Рідко: зниження слуху.

З боку судинної системи.

Нечасто: припливи, гіпотензія.

Рідко: периферичне похолодіння, ортостатична гіпотензія.

З боку дихальної системи.

Нечасто: задишка, кашель, носові кровотечі (епітаксис).

Рідко: відчуття стискання у горлі.

З боку травної системи.

Часто: запори, блюван= ня, нудота.

Нечасто: абдомінальний біль, сухість у роті, диспепсія, метеоризм, шлунковий дискомфорт.

Рідко: панкреатит, ерозивний дуоденіт, оральна гіпестезія.

З боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини.

Нечасто: све= рбіж, гіпергідроз.

Рідко: ангіонабряк, алергічний дерматит, кропив’янка, холодний піт, висипання.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Нечасто: біл= ь у кінцівках, м’язові спазми, набряк суглобів, м’язова слабкість.

З боку нирок та сечовивідних шляхів.=

Нечасто: диз= урія, гематурія, хроматурія.

Рідко: гостра ниркова недостатність, затримка сечі.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз= .

Рідко: еректильна дисфункція.

Системні порушення.

Часто: астенія.<= /o:p>

Нечасто: вто= млюваність, периферичні набряки.

Дані додаткових досліджень.

Нечасто: під= вищений рівень креатиніну в крові, підвищений рівень сечовини у крові, подовження коригованого інтервалу QT, підвищення кількості тромбоцитів або лейкоцитів, зниження маси тіла.

Рідко: підвищення рів= ня ферментів печінки.

Профіль побічних явищ= в цілому схожий з профілем, отриманим під час дослідження MERLIN-TIMI 36. В цьому довгостроковому дослідженні повідомлялось також про виникнення гострої ниркової недостатності з частотою менше 1 % у пацієнтів, які отримували плацебо і ранолазин. Оцінювання, проведені стосов= но пацієнтів, які можуть бути віднесені до групи підвищеного ризику виникнення= побічних явищ при терапії іншими антиангінальними лікарськими засобами, наприклад пацієнтів із діабетом, серцевою недостатністю І та ІІ класів або обструктив= ними захворюваннями дихальних шляхів, підтвердили, що ці стани не були пов’язані= із клінічно значимими підвищеннями частоти виникнення побічних явищ.

Підвищення частоти виникнення побічних явищ спостерігалось у пацієнтів, які застосовували ранолазин під ч= ас дослідження RIVER-PCI (див. розділ «Фармакодинаміка»). Під час цього дослідження пацієнти з неповною реваскуляризацією після черезшкірного коронарного втруч= ання отримували до 1000 мг ранолазину два рази на добу чи плацебо протягом 70-ти тижнів. Під час цього дослідження частіше повідомлялось про застійну серцеву недостатність у групі, що застосовувала ранолазин (2,2 % порівняно з 1,0 % в групі плацебо).

Також транзиторні ішемічні атаки траплялися час= тіше у пацієнтів, які застосовували 1000 мг ранолазину двічі на добу, порівняно = із пацієнтами, які застосовували плацебо (1,0 % порівняно з 0,2 % відповідно); однак частота виникнення інсульту не відрізнялась у цих терапевтичних груп (1,7 % в групі застосовування ранолазину, порівняно= з 1,5 % в групі із плацебо).

Лі= тній вік, ниркова недостатність та низька маса тіла.=

У цілому, побічні реакції виникали частіше у па= цієнтів літнього віку та пацієнтів з нирковою недостатністю, однак типи явищ у цих підгрупах були схожими з тими, що спостерігалися в загальній групі пацієнті= в. У пацієнтів літнього віку (³<= /span> 75&nb= sp;років) порівняно з більш молодими хворими (˂ 75 років) при застосув= анні препарату Ранекса^® (плацебо-скоригована частота) частіше зустрічалися такі побічні реакції, як запор (8 % і 5 %), нудота (6 % і 3 %), гіпотензія (5 % і 1 %) і блювання (4 = % і 1 %).

У хворих з нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну = ³ 30–80= мл/хв) порівняно з хворими з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну > 80 мл/хв) з урахуванням плацебо-скоригованої частоти при застосуванні препарату частіше виникали запор (8 % і 4 %), запаморочення (7 % і 5 %) та нудота (4 % і 2 %).

Як правило, тип та частота побічних реакцій, що відмічалися у хворих з низькою масою тіла (≤ 60 кг), були с= хожі з подібними реакціями у хворих з більш високою масою тіла (> 60 кг), однак у хворих з низькою масою тіла плацебо-скориго= вана частота була вищою для таких розповсюджених явищ, як нудота (14 % та 2 %), блювання (6 % та 1 %) та артеріальна гіпотензія (4&nbs= p;% та 2 %).

Ла= бораторні показники.

У здорових добровольців та у хворих, які застосовували препарат Ранекса^®, було відмічено незначне оборотне підвищення рівня креатиніну сироватки крові, що не має клінічної значущості= . З цим явищем не була пов’язана ниркова недостатність. Дослідження ниркової функції у здорових добровольців показало зниження кліренсу креатиніну при відсутності змін швидкості клубочкової фільтрації, що погоджується з гальмуванням ниркової канальцевої секреції креатиніну.

Повідомлення про можливі побічні реакції.<= /o:p>

Повідомлення про можливі побічні реакції у післяреєстраційний період лікарського засобу є дуже важливим. Це дає змогу продовжувати спостереження за співвідношенням користь/ризик застосування лікарського засобу. До працівників охорони здоро= в’я звертаються із проханням повідомляти про будь-які можливі побічні реакції ч= ерез національну систему повідомлень.

Термін придатності. 5 років.

Не застосовувати препарат після закінчення терм= іну придатності, зазначеного на упаковці.

=

Умови зберігання.

Спеціальні умови зберігання не вимагаються. Зберігати в недоступному для дітей місці.

=

Упаковка.=

По 10 таблеток у блістері; по 6 блістерів у картонній коробці; по 15 або 20 таблеток у блістері, по 4 або= 3 блістери у картонній коробці.

=

Категорія відпуску.

За рецептом.

<= /p>
Виробник.

Менаріні-Фон Хейден ГмбХ.

=

Місцезнаход= ження виробника та адреса місця провадження його діяльності.=

Лейпцігер штрасе 7-13, 01097 Дрезден, Німеччина= .

<= /p>
Заявник.

Менаріні Інтернешонал Оперейш= онс Люксембург С.А.
<= i> =

Місцезнаходження заявника.=

1, Авеню де= ла Гар, L-1611 Люксембург, Люксембург.