IНСТРУКЦIЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АНАТЕРО

(ANATЕRO)

Склад:=

діюча речовина: anastrozole= ;

1 таблетка містить анастрозол= у 1 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, натрію крохмальгліколят, повідон, магнію стеарат, Opadry white Y-1-700.

Лікарська форма.= Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білого кольору круглі двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки з вигравійованими написами «Н» з одного боку та «1» - з іншого.

Фармакотерапевтична група.

Антагоністи гормонів та споріднені засоби. Інгібітори ароматази. Код АТХ L02B G03.

Фармакологі= чні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти.

Анастрозол= є потужним та високовибірковим нестероїд= ним інгібітором ароматази. У жінок у постменопаузальному періоді естрадіол в основному продукується шляхом перетворення у периферичних тканинах андростендіону в естрон за допомогою комплексу ферменту ароматази. Естрон д= алі перетворюється на естрадіол. Зниження рівня циркулюючого естрадіолу проявляє терапевтичний ефект у жінок, хворих на рак молочної залози. У жінок у постменопаузальному періоді прийом анастрозолу в добовій дозі 1 мг призводив до зниження рівня естрадіолу на 80 %, що було підтверджено високочутливим аналітичним тестом.

Анастрозол= не виявляє прогестагенної, андрогенної або естрогенної активності. =

Анастрозол= у добових дозах до 10 мг не впливає на секрецію кортизолу та альдостерону, яку вимірювали перед і після стандартного тесту на стимуляцію адренокортикотроп= ного гормону (АКТГ). Отже, немає потреби у замісному введенні кортикостероїдів.<= o:p>

Клінічна ефективність та безпека.

Поширений рак молочної залози.<= /i>

Терапія першої лінії для жінок у постменопаузальному періоді з поширеним раком молочної залози.

Два подвій= них сліпих контрольованих клінічних дослідження з подібним дизайном (дослідження 1033IL/0030 та дослідження 1033IL/0027) проводили з метою оцінки ефективнос= ті анастрозолу порівняно з тамоксифеном як препаратом першої лінії для лікуван= ня місцево-поширеного або метастатичного раку молочної залози з позитивними або невідомими показниками рецепторів гормонів у жінок у постменопаузальному періоді. Загалом 1021 пацієнтку було рандомізовано для застосування анастро= золу в дозі 1 мг 1 раз на добу або тамоксифену у дозі 20 мг 1 раз на добу. Головними кінцевими результатами в обох дослідженнях були час до прогресува= ння пухлини, частота об’єктивної відповіді пухлини та безпека.

Оцінка головних кінцевих показників дослідження 1033IL/0030 продемонструвала, що анастрозол мав статистично значущу перевагу над тамоксифеном щодо часу до прогресування пухлини (відношення ризиків (ВР) 1,= 42; 95 % довірчий інтервал (ДІ) [1,11; 1,82], медіана часу до прогресування 11,= 1 та 5,6 місяця для анастрозолу і тамоксифену відповідно, р=3D0,006); час= тота об’єктивної відповіді пухлини була однаковою для анастрозолу та тамоксифену. Дослідження 1033IL/0027 продемонструвало, що частота об’єктивної відповіді пухлини та час до прогресування пухлини для анастрозолу та тамоксифену були подібними. Оцінка вторинних кінцевих показників підтвердила оцінку головних кінцевих показників ефективності. Досить низький рівень леталь= ності у групах лікування в обох дослідженнях не дав змогу зробити висновки про відмінності показників загальної виживаності.

Терапія другої лінії для жінок у постменопаузальному періоді з поширеним раком молочної залози.

Анастрозол вивчали у ході двох контрольованих клінічних досліджень з участю жінок у постменопаузальному періоді з поширеним раком молочної залози, у яких захворювання прогресувало після лікування тамоксифеном поширеного раку моло= чної залози або раку молочної залози на ранній стадії. Загалом 764 пацієнтки були рандомізовані для застосування анастрозолу в дозі 1 мг або 10 мг 1 раз на д= обу або мегестролу ацетату у дозі 40 мг 4 рази на добу. Час до прогресування та частота об’єктивної відповіді були основними показниками ефективності. Також визначали частоту випадків пролонгованого (більше 24 тижнів) стабільного захворювання, частоту прогресування та загальної виживаності. В обох дослідженнях значущих відмінностей між групами лікування щодо будь-якого з параметрів ефективності виявлено не було.

Ад’ювантне лікування інвазивного раку молочної залози= з позитивними показниками рецепторів гормонів на ранніх стадіях.

У ході великого дослідження ІІІ фази, що проводили з участю жінок у постменопаузал= ьному періоді з операбельним раком молочної залози, яких лікували протягом 5 років (див. нижче), анастрозол статистично переважав тамоксифен щодо показника виживаності без хвороби. Значно більші переваги відносно показника виживано= сті без хвороби спостерігалися на користь анастрозолу порівняно з тамоксифеном у проспективно визначеній популяції з позитивними показниками рецепторів гормонів.

= ;

Сумарна таблиця кінцевих показників, отриманих під час дослідження АТАС: аналіз піс= ля завершення лікування, що тривало 5 років

Таблиця 1

Кінцеві показники ефективності

Кількість випадків (частота)

ITT-популяція (популяція згідно з призначеним лікуванням)=

Пухлина з позитивними показниками рецепторів гормонів

Анастрозол
(N=3D3125)

Тамоксифен
(N=3D3116)

Анастрозол
(N=3D2618)

Тамоксифен
(N=3D2598)

Виживаність без захворюва= ння^a

575 (18,4)

651 (20,9)

424 (16,2)

497 (19,1)

Відношення ризи= ків

0,87

0,83

Двобічний 95 % = ДІ

0,78-0,97

0,73-0,94

p-значення=

0,0127

0,0049

Виживаність без метастазування захворювання^b

500 (16)

530 (17)

370 (14,1)

394 (15,2)

Відношення ризи= ків

0,94

0,93

Двобічни= й 95 % ДІ

0,83-1,06

0,80-1,07

p-значен= ня

0,2850

0,2838

Час до настання рецидиву<= sup>c

402 (12,9)

498 (16,0)

282 (10,8)

370 (14,2)

Відношення ризи= ків

0,79

0,74

Двобічний 95 % = ДІ

0,7-0,90

0,64-0,87

p-значення=

0,0005

0,0002

Час до настання рецидиву метастазування^d

324 (10,4)

375 (12)

226 (8,6)

265 (10,2)

Відношення ризи= ків

0,86

0,84

Двобічний 95 % = ДІ

0,74–0,99

0,7–1

p-значення=

0,0427

0,0559

Вогнище у контрлатеральні= й

молочній залозі

35 (1,1)

59 (1,9)

26 (1)

54 (2,1)

Відношення ризи= ків

0,59

0,47

Двобічний 95 % = ДІ

0,39–0,89

0,3–0,76

p-значення=

0,0131

0,0018

Загальна виживаність^=
e

411 (13,2)

420 (13,5)

296 (11,3)

301 (11,6)

Відношення ризи= ків

0,97

0,97

Двобічний 95 % = ДІ

0,85–1,12

0,83–1,14

p-значен= ня

0,7142

0,7339

^аПоказник виживаності без захворювання включає всі вип= адки рецидивів та визначається як перший епізод місцевого регіонального рецидиву, контрлатеральний рак молочної залози, віддалений рецидив або летальний насл= ідок (з будь-якої причини).

^bВиживаність без метастазування захворювання визначаєт= ься як перший епізод рецидиву метастазування або летальний наслідок (з будь-якої причини).

^сЧас до настання рецидиву визначається як перший епізод місцевого регіонального рецидиву, контрлатеральний рак молочної залози, віддалений рецидив або летальний наслідок з причини раку молочної залози.

^dЧас до настання рецидиву метастазування визначається = як перший епізод рецидиву метастазування або летальний наслідок з причини раку молочної залози.

^еКількість (%) пацієнтів, які померли.

= ;

Комбінація анастрозолу та тамоксифену не продемонструвала більшої ефективності порівня= но з тамоксифеном у всіх пацієнтів, а також у популяції з позитивними показниками рецептора гормону. Ця група лікування була виведена з дослідження.

Згідно з оновленими даними щодо подальшого спостереження з медіаною 10 років, довгострокові ефекти лікування анастрозолом порівняно з тамоксифеном узгоджуються з попереднім аналізом.

Ад’ювантне лікування інвазивного раку молочної залози= з позитивними показниками рецепторів гормону на ранніх стадіях у жінок, яким = була проведена ад’ювантна терапія тамоксифеном

У ході клінічного дослідження ІІІ фази (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8), в якому брали участь жінки у постменопаузальному періоді,= які страждали на рак молочної залози з позитивними показниками рецептора гормон= у на ранніх стадіях та яким було проведено хірургічне втручання з радіотерапією = або без неї, але яким не проводили хіміотерапію (див. нижче), показники виживан= ості без захворювання у групі, що була переведена на анастрозол після 2 років ад’ювантної терапії тамоксифеном, статистично переважали такі показники у групі, що залишилася на лікуванні тамоксифеном, після періоду подальшого спостереження з медіаною 24 місяці.

Сумарна таблиця кінцевих показників та результатів дослідження ABCSG&nb= sp;8

Таблиця 2

Кінцеві показники ефективності

Кількість випадків (частота)

Анастрозол
(N=3D1297)

Тамоксифен
(N=3D1282)

Виживаність без захворюва= ння

65 (5)

93 (7,3)

Відношення ризи= ків

0,67

Двобічний 95 % = ДІ

0,49–0,92

p-значення=

0,014

Час до настання будь-якого рецидиву

36 (2,8)

66 (5,1)

Відношення ризи= ків

0,53

Двобічний 95 % = ДІ

0,35–0,79

p-значення=

0,002

Час до настання рецидиву метастазування

22 (1,7)

41 (3,2)

Відношення ризи= ків

0,52

Двобічний 95 % = ДІ

0,31–0,88

p-значення=

0,015

Новий контрлатеральний рак молочної залози

7 (0,5)

15 (1,2)

Відношення ризи= ків

0,46

Двобічний 95 % = ДІ

0,19–1,13

p-значення=

0,09

Загальна виживаність⁼

43 (3,3)

45 (3,5)

Відношення ризи= ків

0,96

Двобічний 95 % = ДІ

0,63–1,46

p-значен= ня

0,84

Два подаль= ші подібні дослідження (GABG/ARNO 95 та ITA), в одному з яких пацієнтки отриму= вали хірургічне лікування та хіміотерапію, а також комбінований аналіз досліджень ABCSG 8 та GABG/ARNO 95 підтверджують ці результати.

Профіль безпеки анастрозолу у цих трьох дослідженнях відповідав проф= ілю безпеки, що був встановлений у жінок у постменопаузальному періоді з раком молочної залози з позитивними показниками рецептора гормону на ранніх стаді= ях.

Мінеральна щільність кісток (МЩК)

У дослідже= нні III/IV фази (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABR= E]) 234 жінки у постменопаузальному періоді з раннім раком молочної залози з позитивними показниками рецепторів гормонів, яким планувалося призначення а= настрозолу в дозі 1 мг/добу, були розподілені на групи з низьким, середнім та високим ризиком відповідно до існуючого у них ризику виникнення остеопоротичного перелому. Головним параметром ефективності був аналіз щільності кісткової м= аси поперекового відділу хребта з використанням сканування DEXA. Усі пацієнтки отримували вітамін D та кальцій. Пацієнтки в групі з низьким ризиком отриму= вали тільки анастрозол (N=3D42), пацієнтки в групі з середнім ризиком були рандомізовано розподілені та отримували анастрозол плюс ризедронат у дозі 35 мг 1 раз на тиждень (n=3D77) або анастрозол плюс плацебо (n=3D77), пацієнтки в групі з високим ризиком отрим= ували анастрозол плюс ризедронат у дозі 35 мг 1 раз на тиждень (N=3D38). Головним кінцевим показником була зміна щільності кісткової маси поперекового відділу хребта через 12 місяців порівняно з початковим рівнем.

Основний аналіз через 12 місяців показав, що у пацієнток із середнім та високим ризи= ком виникнення остеопоротичного перелому не спостерігалося зменшення щільності кісткової маси (оцінювалася мінеральна щільність кісткової маси поперекового відділу хребта з використанням сканування DEXA) при лікуванні анастрозолом у дозі 1 мг/добу у комбінації з ризедронатом у дозі 35 мг 1 раз на тижде= нь. Крім того, зниження МЩК, що не було статистично значущим, спостерігалося у групі з низьким ризиком при лікуванні тільки анастрозолом у дозі 1 мг/добу.= Ці результати були відображені в додатковій зміні загальної МЩК стегна через 12 місяців порівняно з початковим рівнем.

Це дослідж= ення доводить, що доцільно розглядати застосування бісфосфонатів при можливій вт= раті кісткової тканини у жінок у постменопаузальному періоді з раком молочної за= лози на ранніх стадіях, яким планується призначення анастрозолу.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Всмоктуван= ня анастрозолу є швидким, максимальна концентрація у плазмі крові зазвичай досягається протягом 2 годин (натще). Їжа дещо сповільнює швидкість, але не ступінь всмоктування. Незначні зміни швидкості всмоктування не призводять до клінічно значущого впливу на рівноважні концентрації у плазмі крові при застосуванні таблеток анастрозолу 1 раз на добу. Приблизно 90–95 % рівноважних концентрацій анастрозолу у плазмі крові досягаються після 7 днів прийому препарату, накопичення є 3–4-разовим. Немає відомостей про залежність фармакокінетичних параметрів анастрозолу тривалості застосування або дози. =

Фармакокін= етика анастрозолу не залежить від віку жінок у постменопаузальному періоді.<= /o:p>

Розподіл

Тільки 40 % анастрозолу зв’язується з білками плазми.

Виведення

Анастрозол виводиться повільно, період напіввиведення з плазми становить 40–50 годин. Анастрозол екстенсивно метаболізується у жіно= к у постменопаузальному періоді, менше 10 % дози виводиться із сечею у незмінен= ому вигляді протягом 72 годин після введення дози препарату. Метаболізм анастро= золу здійснюється шляхом N-деалкілування, гідроксилювання та глюкуронізації. Метаболіти виводяться переважно із сечею. Тріазол, основний метаболіт у пла= змі крові, не пригнічує ароматазу.

Порушення функції нирок або печінки

Порівняно з відповідним контролем у добровольці= в з компенсованим цирозом печінки видимий кліренс (CL/F) анастрозолу після перорального застосування був приблизно на 30 % нижчим (дослідження 1033IL/0014). Однак концентрації анастрозолу у плазмі крові добровольців з цирозом печінки були в межах діапазону концентрацій, що спостерігалися у здорових учасників інших досліджень. Плазмові концентрації анастрозолу, що спостерігалися у довготривалих дослідженнях ефективності у пацієнтів з порушенням функції печінки, були у межах діапазону плазмових концентрацій анастрозолу, що спостерігалися у пацієнтів без порушення функц= ії печінки.

У дослідженні 1033IL/0018 у добровольців з тяжк= им порушенням функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації [ШКФ] < 30 мл= /хв) видимий кліренс (CL/F) анастрозолу після перорального застосування не був змінений, що узгоджується з фактом, що анастрозол виводиться переважно шлях= ом метаболізму. Концентрації анастрозолу у плазмі крові, що спостерігалися під= час довгострокових досліджень ефективності у пацієнтів з порушенням функції нир= ок, знаходилися у межах діапазону концентрацій анастрозолу у плазмі крові, що спостерігалися у пацієнтів без порушення функції нирок. Застосування анастр= озолу пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок слід проводити з обережністю.=

Клінічні характеристики.

Показання.

– Ад’ювант= не лікування інвазивного раку молочної залози з позитивними показниками рецепт= орів гормонів на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальному періоді;

– ад’ювант= не лікування інвазивного раку молочної залози з позитивними показниками рецепт= орів гормонів на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальному періоді, яким було проведено ад’ювантну терапію тамоксифеном протягом 2–3 років;

– лікування поширеного раку молочної залози з позитивними показниками рецепторів гормон= ів у жінок у постменопаузальному періоді.

Протипоказа= ння.

АНАТЕРО протипоказаний пацієнткам:

– у період вагітності або годування груддю;

– з відомою гіперчутливістю до анастрозолу або до будь-якої з допоміжних речовин. =

Особливі заходи безпеки.

Будь-які невикористані лікарські засоби або відходи необхідно утилізувати відповідно= до місцевих вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. <= /b>

Анастрозол= in vitro пригнічує ферменти CYP 1A= 2, 2C8/9 та 3A4. Клінічні дослідження із застосуванням антипірину та варфарину продемонстрували, що анастрозол у дозі 1 мг істотно не пригнічує метаболізм антипірину і R- та S-варфарину, і такі дані свідчать, що одночасне застосув= ання анастрозолу з іншими лікарськими засобами навряд чи призведе до клінічно значущих взаємодій лікарських засобів, опосередкованих ферментами CYP.=

Ферменти, = що опосередковують метаболізм анастрозолу, не були ідентифіковані. Циметидин, слабкий неспецифічний інгібітор ферментів CYP, не впливає на плазматичні концентрації анастрозолу. Дані про вплив потужних інгібіторів CYP відсутні.=

Вивчення д= аних щодо безпеки препарату, накопичених у ході клінічних досліджень, не виявило відомостей про клінічно значущу лікарську взаємодію у пацієнток, які прийма= ли одночасно анастрозол та інші препарати, що часто призначаються. Про клінічно значущі<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> взаємодії з бісфосфонатами не повідомляли.

Слід уника= ти одночасного застосування тамоксифену або засобів, що містять естрогени, з анастрозолом, оскільки це може послабити його фармакологічну дію.

Особливості застосування.

Загальні

АНАТЕРО не слід застосовувати жінкам у пременопаузі. Менопауза має бути підтверджена результатами біохімічних досліджень (рівні лютеїнізуючого гормону [ЛГ], фолікулостимулюючого гормону [ФСГ] та/або естрадіолу) у разі сумнівів у менопаузал= ьному статусу пацієнтки. Відсу= тні дані щодо обґрунтування застосування анастрозолу з аналогами рилізинг-факто= ра лютеїнізуючого гормону (РФЛГ).

Слід уника= ти одночасного застосування тамоксифену або засобів, що містять естроген, з анастрозолом, оскільки це може зменшити його фармакологічну дію.

Вплив на мінеральну щільність кісток

Оскільки анастрозол знижує рівні циркулюючого естрогену, це може призвести до зниження мінеральної щільності кісток з мож= ливим збільшенням ризику перелому.

У жінок, хворих на остеопороз або з ризиком остеопорозу слід оцінювати мінеральну щільність кісток на початку лікування= та з регулярними інтервалами після лікування. При необхідності слід призначати лікування або профілактику остеопорозу та ретельно спостерігати за станом пацієнтки. Застосування специфічних засобів, наприклад бісфосфонатів, може припинити подальшу втрату мінеральної щільності кісток, спричинену анастроз= олом у жінок у постменопаузі, і слід оцінити доцільність такого застосування.

Порушення функції печінки

Не досліджували застосування анастрозолу пацієн= ткам з раком молочної залози та помірним або тяжким порушенням функції печінки. У пацієнток з порушенням функції печінки експозиція анастрозолу може бути збільшеною; застосування АНАТЕРО пацієнткам з помірним та тяжким порушенням функції печінки потребує обережності. Лікування повинно базуватись на оцінці співвідношення користі та ризику для кожної окремої пацієнтки.

Порушення функції нирок

Не досліджували застосування анастрозолу пацієн= ткам з раком молочної залози та тяжким порушенням функції нирок. Експозиція анастрозолу не збільшується у пацієнток з тяжким порушенн= ям функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації [ШКФ] < 30 мл/= хв); застосування АНАТЕРО пацієнткам з тяжким порушенням функції нирок слід проводити з обережністю.

Діти

АНАТЕРО не показаний для застосування дітям, оскільки для цієї групи пацієнтів безпека= та ефективність встановлені не були.

Хлопчикам з дефіцитом гормону росту анастрозол не слід застосовувати як доповнення до лікування гормоном росту. У базовому клінічному дослідженні ефективність не була продемонстрована і не була встановлена безпека. Оскільки анастрозол знижує рівні естрадіолу, анастрозол не слід застосовувати дівчаткам з дефіцитом гормону росту як доповнення до лікування гормоном росту. Відсутні дані довготривалого спостереження щодо безпеки застосування дітям.

Гіперчутливість до лактози

Препарат містить лактозу. Пацієнткам з рідкісними спадковими станами, такими як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа або порушення всмоктування глюкози-галактози, не слід приймати цей лікарський засіб.=

Застосування у період вагітності або годування груддю= .

Дані про застосування анастрозолу вагітним жінкам відсутні. Дослідження= на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність. АНАТЕРО протипоказаний у період вагітності.

Дані про застосування анастрозолу у період лактації відсутні. АНАТЕРО протипоказаний= у період годування груддю.

Фертильність

Вплив анастрозолу на фертильність людини не дос= ліджували. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

АНАТЕРО не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Однак були отримані повідомлення про випадки астенії та сонливості, пов’язані з прийомом АНАТЕРО, і слід дотримувати= ся обережності під час керування транспортними засобами або роботи з іншими механізмами, = якщо спостерігаються такі симптоми.

Спосіб застосування та дози.

АНАТЕРО пр= иймати перорально.

Рекомендов= ана доза для дорослих, включаючи жінок літнього віку, становить 1 таблетку (1 мг) 1 раз на добу.

При інвазивному раку молочної залози з позитивними показниками рецепторів гормо= нів на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальному періоді рекомендована тривалість ад’ювантного ендокринного лікування становить 5 років.

Порушення функції нирок

Пацієнткам= з легким або помірним порушенням функції нирок коригувати дозу не потрібно. Застосування препарату АНАТЕРО пацієнткам з тяжким порушенням функції нирок потребує обережності.

Порушення функції печінки

Пацієнткам= із захворюванням печінки легкого ступеня коригувати дозу не потрібно. Пацієнтк= ам з помірним та тяжким порушенням функції печінки препарат слід застосовувати з обережністю.

Діти.

АНАТЕРО не рекомендується призначати дітям через недостатність даних про безпеку та ефективність.

Передозуван= ня.

Клінічний досвід випадкового передозування обмежений. У ході досліджень на тваринах анастрозол продемонстрував низьку гостру токсичність. Під час клінічних досліджень застосовували різні дозування анастрозолу: до 60 мг однораз= ово здоровим чоловікам-добровольцям та до 10 мг на добу жінкам у постменопаузальному періоді з поширеним раком молочної залози; ці дози добре переносилися. Одноразову дозу анастрозолу, що призводить до симптомів, які загрожують життю, встановлено не було. Специфічного антидоту при передозува= нні не існує, лікування повинно бути симптоматичним.

При лікува= нні передозування слід враховувати можливість того, що було прийнято кілька препаратів. Якщо пацієнт не знепритомнів, можна викликати блювання. Може бу= ти корисним діаліз, оскільки анастрозол не має значного зв’язування з протеїна= ми. Рекомендується загальне підтримуюче лікування з частим моніторингом життєвих функцій, та ретельне спостереження за пацієнтом.

Побічні реакції.

У таблиці 3 представлено небажані реакції, що спостерігалися у ході клінічних та післяреєстраційних досліджень або були отримані у вигляді спонтанних повідомлень.

Наведені нижче побічні реакції класифікують за частотою та класами систем органів (КСО). Розподілення за частотою проводили за таки= ми критеріями: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000) та дуже рідко (<1/10000). Найчастіше повідомляли про такі небажані реакції як головний біль, припливи, нудота, висип, артралгія, порушення рухливості в суглобах, артрит та астенія.

Таблиця 3

Побічні реакції за КСО та частотою

Порушення обміну речовин і харчування

Часто

Анорексі= я

Гіперхол= естеринемія

Нечасто<= o:p>

Гіперкал= ьціємія (з підвищенням або без підвищення рівня паратиреоїдного гормону)

Психічні розлади

Дуже час= то

Депресія=

З боку нервової системи

Дуже час= то

Головний біль

Часто

Сонливіс= ть

Зап’ястн= ий тунельний синдром*

Розлади чутливості (включаючи парестезію, втрату смаку та зміни смакових відчутті= в)

З боку судинної системи

Дуже час= то

Припливи=

З боку травної системи

Дуже час= то

Нудота

Часто

Діарея

Блювання=

З боку гепатобі= ліарної системи

Часто

Підвищення рівн= ів лужної фосфатази, аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази=

Нечасто<= o:p>

Підвищен= ня рівнів гамма-ГТ та білірубіну

Гепатит<= o:p>

З боку ш= кіри та підшкірної клітковини

Дуже час= то

Висип

Часто

Стоншення волосся (алопеція)

Алергічні реакції

Нечасто<= o:p>

Кропив’я= нка

Рідко

Еритема поліморфна

Анафілак= тоїдна реакція

Шкірний васкуліт (включаючи певну кількість повідомлень про випадки пурпури Шенля= йна–Геноха)**

Дуже рід= ко

Синдром Стівенса–Джонсона

Ангіонев= ротичний набряк

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини=

Дуже час= то

Артралгі= я/порушення рухливості в суглобах

Артрит

Остеопор= оз

Часто

Біль у кістках

Міалгія<= o:p>

Нечасто<= o:p>

Синдром клацаючого пальця

З боку репродуктивної системи та молочної залози

Часто

Сухість піхви

Вагіналь= на кровотеча***

Системні поруше= ння та ускладнення у місці введення

Дуже час= то

Астенія<= o:p>

* <= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-language:UK= '>Частота виникнення зап’ястного тунельного синдрому була більшою у пацієнток, які отримували анастрозол у ході клінічних досліджень, порівняно з такою у пацієнток, які отримували тамоксифен. Однак більшість цих випадків виникала= у пацієнток з визначеними факторами ризику розвитку цього стану.

** Оскільки у дослідженні ATAC випадки шкірного васку= літу та пурпури Шенляйна-Геноха не спостерігалися, частота цих явищ може вважати= ся рідкою (≥ 0,01 %, < 0,1 %) на основі найгіршого значення точкової оцінки.

*** Вагінальні кровотечі виникали часто, в основному у пацієнток з поширеним раком молочної залози під час перших кількох тижнів п= ісля заміни гормональної терапії на лікування анастрозолом. Якщо кровотечі продовжуються, слід провести подальше обстеження.

У таблиці 4 представлена частота попередньо заданих небажаних явищ у ході дослідження А= ТАС (період спостереження з медіаною 68 місяців) незалежно від причин їх виникнення, що спостерігалися у пацієнток, які одержували досліджувану тера= пію, та протягом періоду до 14 діб після припинення лікування.=

Таблиця 4

Попередньо задані небажані явища у дослідженні АТАС

Небажані явища

Анастрозол
(N=3D3092)

Тамоксифен
(N=3D3094)

Припливи=

1104 (35= ,7 %)

1264 (40= ,9 %)

Біль/пор= ушення рухливості у суглобах

1100 (35= ,6 %)

911 (29,= 4 %)

Порушення настрою

597 (19,= 3 %)

554 (17,= 9 %)

Слабкіст= ь/астенія

575 (18,= 6 %)

544 (17,= 6 %)

Нудота та блювання

393 (12,= 7 %)

384 (12,= 4 %)

Переломи=

315 (10,= 2 %)

209 (6,8= %)

Переломи хребта, стегна або зап’ястя/перелом Колліса

133 (4,3= %)

91 (2,9 = %)

Переломи зап’ястя/перелом Колліса

67 (2,2 = %)

50 (1,6 = %)

Переломи хребта

43 (1,4 = %)

22 (0,7 = %)

Переломи стегна

28 (0,9 = %)

26 (0,8 = %)

Катаракт= а

182 (5,9= %)

213 (6,9= %)

Вагіналь= на кровотеча

167 (5,4= %)

317 (10,= 2 %)

Ішемічна хвороба серця

127 (4,1= %)

104 (3,4= %)

Стенокар= дія

71 (2,3 = %)

51 (1,6 = %)

Інфаркт міокарда

37 (1,2 = %)

34 (1,1 = %)

Захворюв= ання коронарних артерій

25 (0,8 = %)

23 (0,7 = %)

Ішемія м= іокарда

22 (0,7 = %)

14 (0,5 = %)

Вагіналь= ні виділення

109 (3,5= %)

408 (13,= 2 %)

Будь-яке явище венозної тромбоемболії

87 (2,8 = %)

140 (4,5= %)

Тромбоем= болія глибоких вен, включаючи емболію легеневої артерії

48 (1,6 = %)

74 (2,4 = %)

Ішемічні порушення мозкового кровообігу

62 (2 %)=

88 (2,8 = %)

Рак ендометрія

4 (0,2 %= )

13 (0,6 = %)

У групах анастрозолу та тамоксифену спостерігалася така кількість переломів: 22 на 1= 000 пацієнток-років та 15 на 1000 пацієнток-років відповідно (період спостереження з медіаною 68 місяців). Частота переломів у групі анастрозолу була подібна до такої, що спостерігалася у пацієнтів відповідного віку у постменопаузальному періоді. Частота випадків остеопорозу становила 10,5 % у пацієнток, яких лікували анастрозолом, та 7,3 % у пацієнток, яких лікували тамоксифеном.<= /span>

Не було встановлено, чи відображає частота переломів та частота остеопорозу, що спостерігалися у дослідженні АТАС у пацієнток, які приймали анастрозол, протекторний ефект тамоксифену, специфічний ефект анастрозолу або обидва ефекти.

Повідомлен= ня про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції пі= сля реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дає змогу продовжувати контрол= ь за співвідношенням користь/ризик застосування лікарського засобу. Прохання до = медичних працівників повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упак= овці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по= 1 або по 3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецепто= м.

Виробник.

ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛІМІТЕД/

HETERO LABS LIMITED.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.=

Юніт-VІ, ТСІІС, Формулейшен С= ЕЗ, Сі № 410 і 411, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дістрікт, Телангана, Пін-509301, Індія/

Unit-VI, TSIIC, Formulation S= EZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.

Кінцеві показники ефективності	Кількість випадків (частота)
ITT-популяція (популяція згідно з призначеним лікуванням)=	Пухлина з позитивними показниками рецепторів гормонів
	Анастрозол (N=3D3125)	Тамоксифен (N=3D3116)	Анастрозол (N=3D2618)	Тамоксифен (N=3D2598)
Виживаність без захворюва= ння^a	575 (18,4)	651 (20,9)	424 (16,2)	497 (19,1)
Відношення ризи= ків	0,87	0,83
Двобічний 95 % = ДІ	0,78-0,97	0,73-0,94
p-значення=	0,0127	0,0049
Виживаність без метастазування захворювання^b	500 (16)	530 (17)	370 (14,1)	394 (15,2)
Відношення ризи= ків	0,94	0,93
Двобічни= й 95 % ДІ	0,83-1,06	0,80-1,07
p-значен= ня	0,2850	0,2838
Час до настання рецидиву<= sup>c	402 (12,9)	498 (16,0)	282 (10,8)	370 (14,2)
Відношення ризи= ків	0,79	0,74
Двобічний 95 % = ДІ	0,7-0,90	0,64-0,87
p-значення=	0,0005	0,0002
Час до настання рецидиву метастазування^d	324 (10,4)	375 (12)	226 (8,6)	265 (10,2)
Відношення ризи= ків	0,86	0,84
Двобічний 95 % = ДІ	0,74–0,99	0,7–1
p-значення=	0,0427	0,0559
Вогнище у контрлатеральні= й молочній залозі	35 (1,1)	59 (1,9)	26 (1)	54 (2,1)
Відношення ризи= ків	0,59	0,47
Двобічний 95 % = ДІ	0,39–0,89	0,3–0,76
p-значення=	0,0131	0,0018
Загальна виживаність^= e	411 (13,2)	420 (13,5)	296 (11,3)	301 (11,6)
Відношення ризи= ків	0,97	0,97
Двобічний 95 % = ДІ	0,85–1,12	0,83–1,14
p-значен= ня	0,7142	0,7339

Кінцеві показники ефективності	Кількість випадків (частота)
Анастрозол (N=3D1297)	Тамоксифен (N=3D1282)
Виживаність без захворюва= ння	65 (5)	93 (7,3)
Відношення ризи= ків	0,67
Двобічний 95 % = ДІ	0,49–0,92
p-значення=	0,014
Час до настання будь-якого рецидиву	36 (2,8)	66 (5,1)
Відношення ризи= ків	0,53
Двобічний 95 % = ДІ	0,35–0,79
p-значення=	0,002
Час до настання рецидиву метастазування	22 (1,7)	41 (3,2)
Відношення ризи= ків	0,52
Двобічний 95 % = ДІ	0,31–0,88
p-значення=	0,015
Новий контрлатеральний рак молочної залози	7 (0,5)	15 (1,2)
Відношення ризи= ків	0,46
Двобічний 95 % = ДІ	0,19–1,13
p-значення=	0,09
Загальна виживаність⁼	43 (3,3)	45 (3,5)
Відношення ризи= ків	0,96
Двобічний 95 % = ДІ	0,63–1,46
p-значен= ня	0,84

Побічні реакції за КСО та частотою
Порушення обміну речовин і харчування	Часто	Анорексі= я Гіперхол= естеринемія
Нечасто<= o:p>	Гіперкал= ьціємія (з підвищенням або без підвищення рівня паратиреоїдного гормону)
Психічні розлади	Дуже час= то	Депресія=
З боку нервової системи	Дуже час= то	Головний біль
Часто	Сонливіс= ть Зап’ястн= ий тунельний синдром* Розлади чутливості (включаючи парестезію, втрату смаку та зміни смакових відчутті= в)
З боку судинної системи	Дуже час= то	Припливи=
З боку травної системи	Дуже час= то	Нудота
Часто	Діарея Блювання=
З боку гепатобі= ліарної системи	Часто	Підвищення рівн= ів лужної фосфатази, аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази=
Нечасто<= o:p>	Підвищен= ня рівнів гамма-ГТ та білірубіну Гепатит<= o:p>
З боку ш= кіри та підшкірної клітковини	Дуже час= то	Висип
Часто	Стоншення волосся (алопеція) Алергічні реакції
Нечасто<= o:p>	Кропив’я= нка
Рідко	Еритема поліморфна Анафілак= тоїдна реакція Шкірний васкуліт (включаючи певну кількість повідомлень про випадки пурпури Шенля= йна–Геноха)**
Дуже рід= ко	Синдром Стівенса–Джонсона Ангіонев= ротичний набряк
З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини=	Дуже час= то	Артралгі= я/порушення рухливості в суглобах Артрит Остеопор= оз
Часто	Біль у кістках Міалгія<= o:p>
Нечасто<= o:p>	Синдром клацаючого пальця
З боку репродуктивної системи та молочної залози	Часто	Сухість піхви Вагіналь= на кровотеча***
Системні поруше= ння та ускладнення у місці введення	Дуже час= то	Астенія<= o:p>

Небажані явища	Анастрозол (N=3D3092)	Тамоксифен (N=3D3094)
Припливи=	1104 (35= ,7 %)	1264 (40= ,9 %)
Біль/пор= ушення рухливості у суглобах	1100 (35= ,6 %)	911 (29,= 4 %)
Порушення настрою	597 (19,= 3 %)	554 (17,= 9 %)
Слабкіст= ь/астенія	575 (18,= 6 %)	544 (17,= 6 %)
Нудота та блювання	393 (12,= 7 %)	384 (12,= 4 %)
Переломи=	315 (10,= 2 %)	209 (6,8= %)
Переломи хребта, стегна або зап’ястя/перелом Колліса	133 (4,3= %)	91 (2,9 = %)
Переломи зап’ястя/перелом Колліса	67 (2,2 = %)	50 (1,6 = %)
Переломи хребта	43 (1,4 = %)	22 (0,7 = %)
Переломи стегна	28 (0,9 = %)	26 (0,8 = %)
Катаракт= а	182 (5,9= %)	213 (6,9= %)
Вагіналь= на кровотеча	167 (5,4= %)	317 (10,= 2 %)
Ішемічна хвороба серця	127 (4,1= %)	104 (3,4= %)
Стенокар= дія	71 (2,3 = %)	51 (1,6 = %)
Інфаркт міокарда	37 (1,2 = %)	34 (1,1 = %)
Захворюв= ання коронарних артерій	25 (0,8 = %)	23 (0,7 = %)
Ішемія м= іокарда	22 (0,7 = %)	14 (0,5 = %)
Вагіналь= ні виділення	109 (3,5= %)	408 (13,= 2 %)
Будь-яке явище венозної тромбоемболії	87 (2,8 = %)	140 (4,5= %)
Тромбоем= болія глибоких вен, включаючи емболію легеневої артерії	48 (1,6 = %)	74 (2,4 = %)
Ішемічні порушення мозкового кровообігу	62 (2 %)=	88 (2,8 = %)
Рак ендометрія	4 (0,2 %= )	13 (0,6 = %)