MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DBA254.3A2AD600" Цей документ ? веб-сторінка в одному файлі, яку також називають веб-архівом. Якщо ви бачите це повідомлення, ваш браузер або редактор не підтримує файли веб-архівів. Завантажте браузер, який підтримує такі файли. ------=_NextPart_01DBA254.3A2AD600 Content-Location: file:///C:/6E125677/UA143010104_C427.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii" ЗАТВЕРДЖЕi= 3;О

 

= 030;НСТРУКЦІЯ

дл= ;я медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

= Аторвастатl= 0;н КРКА<= /o:p>

(Atorvastatin= KRKA)

 

Склад:

ді= ;юча речовина: атор= ;вастатин;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 30 мг, або 60 мг, або 80 мг аторвастатl= 0;ну у вигляді аторвастатl= 0;ну кальцію;

до= ;поміжні речовини: лакт= ;ози моногідрат, целюлоза мікрокристk= 2;лічна, гідроксипрl= 6;пілцелюлоз= 072;, натрію крос = 82;армелоза, кросповідоl= 5;, полісорбат 80, натрію гідроксид, магнію стеарат, спирт полів = 10;ніловий, тальк, макрогол 3000, титану діоксид (Е 171).

 

Лі= ;карська форма. Таблетк = 80;, вкриті плівковою оболонкою.=

Ос= ;новні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

= таблетки 30 мг: білі або майже білі, круглі, злегка двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою, з= 110; скошеними краями;

= таблетки 60 мг: білі або майже білі, овальні, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою;=

= таблетки 80 мг: білі або майже білі, у формі капсули, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою.=

=  

= Фармакотерk= 2;певтична група. Гіполіпідеl= 4;ічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-реду= 082;тази. Аторвастатl= 0;н. Код АТХ С10А А05.

 

= 060;армакологі&= #1095;ні властивостo= 0;.

Фармакодин&= #1072;міка.

Препара&= #1090; містить активну речовину аторвастатl= 0;н. Аторвастатl= 0;н є селективниl= 4; конкурентнl= 0;м інгібітороl= 4; ГМК-КоА-реду= 082;тази – ферменту, що визначає швидкість перетворенl= 5;я 3-гідрокси-3-ме= тил-глютари = 83;-коензиму A у мевалонат, що є попередникl= 6;м стеролів, зо= 082;рема холестеринm= 1;. Тригліцериk= 6;и та холестер = 80;н у печінці вбудовуютьl= 9;я у молекули л= 110;попротеїні&= #1074; дуже низько = 11; щільності (ЛПДНЩ), надходять д = 86; плазми кров = 10; і транспортуn= 2;ться до периферичнl= 0;х тканин. Ліпопротеїl= 5; низької щільності (ЛПНЩ) утворюєтьсn= 3; з ЛПДНЩ і катаболізуn= 8;ться головним чином шляхо = 84; взаємодії з високоафінl= 5;ими рецепторамl= 0; ЛПНЩ (ЛПНЩ-рецепт= 086;ри).

Аторвас&= #1090;атин знижує концентрацo= 0;ї холестеринm= 1; у плазмі крові та ліпопротеїl= 5;у у сироватці крові шляхо = 84; інгібуваннn= 3; ГМК-КоА-реду= 082;тази, а згодом – біосинтезу холестеринm= 1; у печінці, а також збільшує кількість п = 77;чінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні кл = 10;тин, що призводить до посиленн = 03; захоплення = 10; катаболізмm= 1; ЛПНЩ.

Аторвас&= #1090;атин знижує утворення ЛПНЩ та кіль= 082;ість частинок ЛПНЩ. Аторвастатl= 0;н спричиняє виражене і стійке підвищення активності ЛПНЩ-рецепт = 86;рів у поєднанні зі сприятли = 74;ими змінами якості частинок ЛПНЩ, що цирк&#= 1091;люють. Аторвастатl= 0;н ефективно знижує рівень холестеринm= 1; (ХС) ЛПНЩ у пацієнтів і = 79; гомозиготнl= 6;ю сімейною гіперхолесm= 0;еринемією, а це група, яка не завжд= 080; реагувала н = 72; терапію гіполіпідеl= 4;ічними засобами.

Крім впливу на ліпіди плазми, аторвастатl= 0;н виявляє інш = 10; ефекти, які посилюють його антиат = 77;росклероти&#= 1095;ну дію. Він пригнічує с = 80;нтез ізопреноїдo= 0;в – речовин, які діють як &#= 1092;актори росту на проліферацo= 0;ю клітин глад = 82;их м’язів суди = 85;, зменшує в’язкість плазми та активність деяких факторів коагуляції та агрегаці = 11;. Завдяки такій дії ві= 085; покращує гемодинаміl= 2;у і сприяє нормалізацo= 0;ї процесів коагуляції крові. Крім того, інгібі= 090;ори ГМГ-КоА-реду= 082;тази впливають н = 72; метаболізм макрофагів = 10;, таким чином, пригнічуютn= 0; їх активаці = 02;, що зменшує ризик розриву атеросклерl= 6;тичних бляшок.

Було показано, що аторвастатl= 0;н знижує конц = 77;нтрації загального холестеринm= 1; (30–46 %), ХС ЛПНЩ (41–61 %), аполіпопроm= 0;еїну B (34–50 %) та тригліцериk= 6;ів (14–33 %), спричиняючl= 0; варіабельнk= 7; підвищення рівня ХС = ліпопротеїk= 6;ів високої щільності (ЛПВЩ) та аполіпопроm= 0;еїну А в ході дослідженнn= 3;, в якому вивчалася дозозалежнo= 0;сть його ефекту. Ці результати узгоджуютьl= 9;я з даними щод= 086; пацієнтів з гетерозигоm= 0;ною родинною гі = 87;ерхолестер&#= 1080;немією, неродиннимl= 0; формами гіперхолесm= 0;еринемії та змішаною гіперліпідk= 7;мією, включаючи пацієнтів з інсулінонеk= 9;алежним цукровим ді = 72;бетом.

Було доведено, що зниження рівнів загального холестеринm= 1;, ХС ЛПНЩ та аполіпопроm= 0;еїну B зменшує ризик серцево-суд = 80;нних ускладнень та летальністn= 0; від серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0;.

Фарl= 4;акокінетик= 072;.

= Абсорбція<= /span>

= Аторвастатl= 0;н швидко абсорбуєтьl= 9;я після перор = 72;льного прийому і досягає максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї у плазмі через 1–2 години. Рівень поглинання та концентрацo= 0;я аторвастатl= 0;ну у плазмі крові залежать ві = 76; дози аторва = 89;татину. Біодоступнo= 0;сть аторвастатl= 0;ну у формі таблеток та = 091; формі розчину ста = 85;овить 95 % та 99 % відповідно. Абсолютна біодоступнo= 0;сть аторвастатl= 0;ну становить п = 88;иблизно 12 %, а системна доступністn= 0; інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-реду= 082;тази – приблизно 30<= /span> %. Низька системна біодоступнo= 0;сть зумовлена пресистемнl= 0;м кліренсом у слизовій об = 86;лонці шлункового тракту та біотрансфоl= 8;мацією під час первинного проходженнn= 3; через печінку.

Розl= 7;оділ

= Середній об’єм розподілу аторвастатl= 0;ну дорівнює приблизно 381 л. Зв’язуваннn= 3; з білками плазми кров = 10; становить >= 98 %.

Метk= 2;болізм

= Аторвастатl= 0;н значною мірою метаболізуn= 8;ться під впливом цитохрому Р450<= /span> 3А4 (CYP = 3A4), утворюючи при цьому орто- і парагідрокl= 9;ильовані похідні та різні продукти b= –окиснення. In vitro орт&= #1086;- і парагідрокl= 9;ильовані метаболіти = 87;роявляють інгібуючу активність щодо ГМГ-КоА-&#= 1088;едуктази, еквівалентl= 5;у дії аторвас = 90;атину. Інгібуючий ефект препарату відносно ГМГ-КоА-реду= 082;тази приблизно н = 72; 70 % визначаєть= ся активністю циркулюючиm= 3; метаболітіk= 4;. Дослідженнn= 3; in vitro під = 90;верджують важливість біотрансфоl= 8;мації аторвастатl= 0;ну.

Видo= 0;лення

= Аторвастатl= 0;н та його метаболіти головним чином виводяться = 79; жовчю після печінкової та/або позапечінкl= 6;вої біотрансфоl= 8;мації, однак не зазнають шлунково-пе = 95;інкової рециркуляцo= 0;ї. Середній період напіввиведk= 7;ння аторвастатl= 0;ну у людей становить п = 88;иблизно 14 годин. Інгібуюча активність відносно ГМГ-КоА-реду= 082;тази зберігаєтьl= 9;я протягом 20–30 годин через присутністn= 0; активних ме = 90;аболітів.

= Аторвастатl= 0;н є субстрато = 84; печінкових транспортеl= 8;ів, органічногl= 6; аніон-транс = 87;ортуючого поліпептидm= 1; 1B1 (OATP1B1) та транспортеl= 8;ом 1B3 (OATP1B3). Метаболіти аторвастатl= 0;ну є субстрата = 84;и OATP1B1. Аторвастатl= 0;н також ідентифікуn= 8;ться як субстрат ефлюксного транспортеl= 8;а мультирезиl= 9;тентного білка Р-глікопрот = 77;їну (P-gp)та білка резистентнl= 6;сті раку молочної за = 83;ози (BCRP), який може обмежувати всмоктуванl= 5;я кишечнику т = 72; біліарний кліренс аторвастатl= 0;ну.

= Застосуванl= 5;я в окремих групах пацієнтів =

Пацієнти літнього віку

= Концентрацo= 0;я аторвастатl= 0;ну у плазмі кро= 074;і у здорових добровольцo= 0;в літнього віку (віком ≥ 65 років) вища, ніж у молодших, тоді як гіпо= 083;іпідемічні ефекти були порівнянниl= 4;и з такими, що спостерігаl= 3;ися у молодих па= 094;ієнтів.

Діти

Уявн= ;ий кліренс при пероральноl= 4;у прийомі ато = 88;вастатину у дітей виявився подібним до кліренсу в дорослої людини при масштабуваl= 5;ні алометричнl= 6; за масою тіла, оскіль= 082;и маса тіла була єдиною значною коваріатою = 91; популяційнo= 0;й фармакокінk= 7;тичній моделі аторвастатl= 0;ну з даними, які включали ді = 90;ей із гетерозигоm= 0;ною сімейною гіперхолесm= 0;еринемією (віком від 6 до= 17 років, n =3D 39), у відкритому 8-тижневому дослідженнo= 0;. Послідовне зниження рівня холестеринm= 1; ЛПНЩ та зага= 083;ьного холестеринm= 1; спостерігаl= 3;ося протягом впливу атор = 74;астатину та о-гідроксіа = 90;орвастатин&#= 1091;.=

Стать

= Концентрацo= 0;я аторвастатl= 0;ну у плазмі кро= 074;і у жінок відрізняєтn= 0;ся від такої у чоловіків (l= 4;аксимальна концентрацo= 0;я у плазмі крові (Cmax) вища приблизно н = 72; 20 %, а площа під кривою (AUC) нижm= 5;а на 10 %). Проте ці розбіжностo= 0; не мають клінічного значення, а гіполіпідеl= 4;ічний ефект препа = 88;ату у чоловіків та жінок майже однак = 86;вий.

Нирков&#= 1072; недостатніl= 9;ть

= Захворюванl= 5;я нирок не впливає на концентрацo= 0;ю у плазмі крові або гіполіпідеl= 4;ічні ефекти аторвастатl= 0;ну та його активних ме = 90;аболітів.

Печінкова недостатніl= 9;ть

Плаз= ;мова концентрацo= 0;я аторвастатl= 0;ну у пацієнтів = 079; хронічним алкогольниl= 4; захворюванl= 5;ям печінки (кла= 089; В за шкалою Чайлда – П’ю) помітно підвищуєтьl= 9;я (приблизно 16-кратно для Cm= ax і 11-кратно для AUC).

По= ;ліморфізм SLCO1B1

Метабол = 10;зм усіх інгібіторіk= 4; HMG-CoA редуктаз у &#= 1087;ечінці, включаючи аторвастатl= 0;н, проходить з участю транспортнl= 6;го білка OATP1B1. У пацієнтів з поліморфізl= 4;ом SLCO1B1 існує ризи= 082; підвищеної експозиції аторвастатl= 0;ну, що може приз= 074;одити до підвищеногl= 6; ризику виникнення рабдоміоліk= 9;у (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Поліморфізl= 4; гену, що кодує OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), асоціюєтьсn= 3; з підвищенняl= 4; експозиції = 72;торвастати&#= 1085;у (AUC), у 2,4 раза вищої, ніж в осіб без даного варіанта генотипу (c.521TT). Генетичне п = 86;рушення засвоюваннn= 3; печінкою аторвастатl= 0;ну також можливе у даних пацієнтів. Вплив на ефективнісm= 0;ь невідомий.=

 

Клінічн = 10; характерисm= 0;ики.

Показан = 85;я.

Попереджен&= #1085;я серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0;

Доро= ;слим пацієнтам без клінічн = 86; вираженої ішемічної хвороби серця (ІХС), але з декіль= 082;ома факторами ризику ІХС, такими як лі= 090;ній вік, тютюнопаліl= 5;ня, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, низький рівень ЛПВЩ або наявність р = 72;нньої ІХС у сімейному анамнезі, препарат показаний для:

<= ![if !supportLists]>-      =     зменшення ризику виникнення інфаркту мі = 86;карда;

<= ![if !supportLists]>-      =     зменшення ризику виникнення інсульту;=

<= ![if !supportLists]>-      =     зменшення ризику виникнення стенокардіo= 1; та необхідносm= 0;і проведення процедур ре = 74;аскуляриза&#= 1094;ії міокарда.=

Паці= ;єнтам з цукровим діабетом ІІ типу та без клінічно вираженої ішемічної хвороби сер = 94;я, але з декількома факторами ризику розв = 80;тку ІХС, такими як ретинопатіn= 3;, альбумінурo= 0;я, тютюнопаліl= 5;ня або артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, препарат показаний для:

<= ![if !supportLists]>-      =     зменшення ризику виникнення інфаркту мі = 86;карда;

<= ![if !supportLists]>-      =     зменшення ризику виникнення інсульту.=

Паці= ;єнтам з клінічно вираженою ішемічною хворобою серця препарат показаний для:

<= ![if !supportLists]>-      =     зменшення ризику виникнення нелетальноk= 5;о інфаркту міокарда;=

<= ![if !supportLists]>-      =     зменшення ризику виникнення летального = 90;а нелетальноk= 5;о інсульту;=

<= ![if !supportLists]>-      =     зменшення ризику необхідносm= 0;і проведення процедур реваскулярl= 0;зації міокарда;=

<= ![if !supportLists]>-      =     зменшення ризику необхідносm= 0;і госпіталізk= 2;ції у зв’язку з застійною серцевою не = 76;остатністю;<= o:p>

<= ![if !supportLists]>-      =     зменшення ризику виникнення стенокардіo= 1;.

= Гіперліпідk= 7;мія

= -&nb= sp;         = Первинна гіперхолесm= 0;еринемія (гетерозиго = 90;на сімейна і несімейна) т= 072; змішана дис = 83;іпідемія (тип IIа та IIb за класифікацo= 0;єю Фредріксонk= 2;). Як доповнення до дієти, щоб зменшити підвищені рівні загального холестеринm= 1; (ЗХС), ХС ЛПНЩ, аполіпопроm= 0;еїну В та тригліцериk= 6;ів, а також для підвищення рівня ХС ЛПВЩ.

-      =     Гіпе= ;ртригліцер = 80;демія (тип IV за класифікацo= 0;єю Фредріксонk= 2;). Я= 082; доповнення до дієти для лікування пацієнтів з підвищенимl= 0; рівнями тригліцериk= 6;ів у сироватці.

-      =     Перв= ;инна дисбеталіпl= 6;протеїнемі= 103; (тип III за класl= 0;фікацією Фредріксонk= 2;). Д= 083;я лікування пацієнтів у тих випадка = 93;, коли дотримання дієти є недостатньl= 6; ефективним.

-        &n= bsp; Гомо= ;зиготна сімейна гіперхолесm= 0;еринемія. Д= 083;я зменшення ЗХС та ХС ЛПНЩ як доповнення = 76;о інших гіполіпідеl= 4;ічних методів лікування (наприклад аферезу ЛПН = 65;) або якщо так= 110; методи лікування недоступні.

-        &n= bsp; Гете= ;розиготна сімейна гіперхолесm= 0;еринемія у пацієнті= 074; дитячого віку (віком 10–= 17 років). Як доповнення до дієти для зменшення рівнів ЗХС, ХС ЛПНЩ і аполіпопроm= 0;еїну В у хлопчиків-= 087;ідлітків та дівчат після початку мен = 89;труацій віком від 10 до= 17 років, якщо після відпо = 74;ідної дієтотерапo= 0;ї результати = ;аналізів такі:

–      а) холестерин ЛПНЩ залишаєтьсn= 3; ≥ 4,91ммоль/л (³ 190 мг/дл) або

–      б) холестерин ЛПНЩ ≥ 4,14 ммоль/л (= ³ 160 мг/дл) та:

·         у сімейному анамнезі наявні ранн = 10; серцево-суд = 80;нні захворюванl= 5;я або

·         два або більше інши = 93; факторів ризику розв = 80;тку серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0; присутні у пацієнта дитячого віку.

 

Протипо = 82;азання.

 <= /b>

Вk= 9;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.

Вплив на аторвастатl= 0;н лікарських засобів, які приймають одночасно =

Аторвас&= #1090;атин метаболізуn= 8;ться за допомого = 02; CYP 3A4 та є субстратом печінкових транспортеl= 8;ів, переносникl= 6;м органічногl= 6; аніон-транс = 87;ортуючого поліпептидm= 1; 1B1 (OATP1B1) та 1B3 (OATP1B3). Метаболіти аторвастатl= 0;ну є субстратамl= 0; OATP1B1. Аторваста= 090;ин також ідентифікуn= 8;ться як субстрат як субстрат ефлюксного транспортеl= 8;а мультирезиl= 9;тентного білка Р-глікопрот = 77;їну (P-gp)та білка резистентнl= 6;го раку молочної за = 83;ози (BCRP), який може обмежувати всмоктуванl= 5;я кишечнику т = 72; біліарний кліренс аторвастатl= 0;ну (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Одночас&= #1085;ий прийом лікарських засобів, які є інгібітораl= 4;и CYP 3A4 або транспортнl= 0;ми білками, мож= 077; призвести д = 86; підвищення концентрацo= 0;ї аторвастатl= 0;ну у плазмі крові та до з&#= 1073;ільшення ризику міопатії. Це= 081; ризик також може зрости при одночасномm= 1; прийомі ато = 88;вастатину з іншими лікарськимl= 0; засобами, як= 110; можуть спричинити міопатію, такими як по= 093;ідні фіброєвої кислоти та е= 079;етиміб (див. розділи &= laquo;Протипоказ= ;ання» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Інгібіm= 0;ори CYP 3A4

Від = 86;мо, що потужні інгібітори CYP<= /span>&nbs= p;3A4 призводять до значного підвищення концентрацo= 0;ї аторвастатl= 0;ну (див. таблицю 1 та детальну інформацію, наведену нижче). Слід у разі можливості уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з потужними інгібітораl= 4;и CYP 3A4 (наприклад циклоспориl= 5;ом, телітроміцl= 0;ном, кларитроміm= 4;ином, делавірдинl= 6;м, стирипентоl= 3;ом, кетоконазоl= 3;ом, вориконазоl= 3;ом, ітраконазоl= 3;ом, посаконазоl= 3;ом, деякими противірусl= 5;ими препаратамl= 0; для лікування вірусу гепатиту С (наприклад елбасвір/гр = 72;зопревір), азольними протигрипкl= 6;вими засобами та інгібітораl= 4;и ВІЛ протеаз = 80;, у тому числі ритонавіроl= 4;, лопінавіроl= 4;, симепривірl= 6;м, атазанавірl= 6;м, індинавіроl= 4;, дарунавіроl= 4;). Якщо неможливо уникнути од = 85;очасного застосуванl= 5;я цих препаратів = 79; аторвастатl= 0;ном, слід розглянути можливість застосуванl= 5;я меншої початкової та максимал = 00;ної доз аторвастатl= 0;ну. Рекомендуєm= 0;ься проводити належний клінічний контроль стану пацієнта (див. таблицю 1= ).

Пом = 10;рні інгібітори CYP<= /span>&nbs= p;3A4 (наприклад еритроміциl= 5;, дилтіазем, верапаміл т = 72; флюконазол) можуть підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю аторвастатl= 0;ну у плазмі крові (див. таблицю 1). Одночасне застосуванl= 5;я еритроміциl= 5;у та статинів супроводжуn= 8;ться підвищенняl= 4; ризику розвитку міопатії. Дослідженнn= 3; взаємодії лікарських засобів для оцінки впливу аміодарону чи верапамілу = 85;а аторвастатl= 0;н не проводил = 80;. Відомо, що ам&#= 1110;одарон та верапамі = 83; пригнічуютn= 0; активність CYP<= /span>&nbs= p;3A4, а отже, одночасне призначеннn= 3; цих препара = 90;ів з аторвастатl= 0;ном може призвести д = 86; збільшення впливу аторвастатl= 0;ну. Таким чином, при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і аторвастатl= 0;ну та цих помірних ін = 75;ібіторів CYP 3A4 слід розглянути доцільністn= 0; зменшення м = 72;ксимальних доз аторвастатl= 0;ну. Також реком = 77;ндовано проводити клінічний контроль стану пацієнта після початку лікування і = 85;гібітором або після корекції його дози (ди&#= 1074;. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Стимулn= 3;тори CYP 3A4

Одночас&= #1085;ий прийом аторвастатl= 0;ну зі стимулят = 86;рами цитохрому P450=  3A (наприклад = 079; ефавіренцоl= 4;, рифампіном, звіробоєм) може призвести д = 86; нестійкого зниження концентрацo= 0;ї аторвастатl= 0;ну у плазмі крові. Завдяки механізму подвійної взаємодії рифампіну (стимулюван = 85;я цитохрому P450=  3A та інгібуваннn= 3; печінковогl= 6; переносникk= 2; OATP1B1) одночасни= 081; прийом аторвастатl= 0;ну та рифампін = 91; рекомендовk= 2;ний, оскільки прийом атор = 74;астатину через великий проміжок ча = 89;у після рифампіну пов’язуєтьl= 9;я зі значним зниженням концентрацo= 0;й аторвастатl= 0;ну у плазмі крові. Однак вплив рифам = 87;іну на концентрацo= 0;ї аторвастатl= 0;ну у клітинах печінки невідомий, і у разі неможливосm= 0;і уникнути одночасногl= 6; прийому слі = 76; уважно спостерігаm= 0;и за ефективнісm= 0;ю лікування пацієнта.

Інгі&#= 1073;ітори транспортнl= 0;х білків

Інг = 10;бітори транспортнl= 0;х білків (наприклад циклоспориl= 5;, лете= ;рмовір) здатні підвищуватl= 0; рівень системної експозиції аторвастатl= 0;ну. Ци= клоспорин і летермові = 88; є інгібітораl= 4;и транспортеl= 8;ів, які беруть участь у розподілі аторвастатl= 0;ну, в тому числі OATP1B1/1B3, P-gp і BCRP, що приз= водить до підвищення (див. таблицю 1). Вплив пригніченнn= 3; накопичуваl= 3;ьних транспортнl= 0;х білків на експ= ;озицію а= торвастатиl= 5;у у клітинах печінки невідомий. Якщо уникнути одночасногl= 6; призначеннn= 3; цих препаратів неможливо, рекомендовk= 2;но зниження дози та проведення клінічного контролю еф = 77;ктивності аторвастатl= 0;ну (див. таблицю 1= ).

Зас = 90;осування аторвастатl= 0;ну не рекоменд = 91;ється пацієнтам, які приймають летермовір одночасно з циклоспориl= 5;ом (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Г= 077;мфіброзил/п= охідні фібринової кислоти

Зас = 90;осування фібратів як монотерапіo= 1; пов’язують = 79; розвитком явищ з боку м’язової си = 89;теми, у тому числі рабдоміоліk= 9;у. Ризик таких подій може бути підвищений при одночас = 85;ому прийомі похідних фібринової кислоти та аторвастатl= 0;ну. Якщо неможливо уникнути одночасногl= 6; застосуванl= 5;я, слід застос = 86;вувати найнижчу дозу аторвастатl= 0;ну для досягнення терапевтичl= 5;ої дози та конт= 088;олювати належним чином стан пацієнтів (д= 080;в. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я).

Езет&#= 1080;міб

Зас = 90;осування езетимібу я = 82; монотерапіo= 1; пов’язують = 79; розвитком явищ з боку м’язової системи, у тому числі рабдоміоліk= 9;у. Таким чином, при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і езетимібу т = 72; аторвастатl= 0;ну ризик розвитку ци = 93; явищ збільшуєтьl= 9;я. Рекомендовk= 2;но проводити належний клінічний контроль стану таких пацієнтів.=

Ко= ;лестипол=

Концент = 88;ація аторвастатl= 0;ну та його мета= 073;олітів у плазмі крові була нижчою (співвіднош = 77;ння концентрацo= 0;ї аторвастатl= 0;ну: 0,74) при одночасномm= 1; прийомі аторвастатl= 0;ну та колестип = 86;лу. При цьому гіполіпідеl= 4;ічна дія комбінації аторвастатl= 0;ну та колестип = 86;лу перевищуваl= 3;а ефект, який дає прийом к= 086;жного з цих препаратів окремо.

<= span lang=3DSL style=3D'font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:"Arial Unicode = MS"; mso-ansi-language:SL;mso-fareast-language:SL;mso-no-proof:yes'>Фm= 1;зидова кислота=

Пр&= #1080; одночасномm= 1; системному застосуванl= 5;і фузидової кислоти зі статинами може підвищ = 91;ватися ризик розвитку міопатії, у тому числі рабдоміоліk= 9;у. Механізм цієї взаємо = 76;ії (фармакодин = 72;мічний чи фармакокінk= 7;тичний або обидва) поки що невідомий. Повідомлялl= 0; про випадки рабдоміоліk= 9;у (у тому числі з летальним наслідком) у пацієнтів, які отримув = 72;ли комбінацію цих препаратів.

Як&= #1097;о необхідне системне застосуванl= 5;я фузидової кислоти, слі= 076; припинити застосуванl= 5;я аторвастатl= 0;ну на весь період застосуванl= 5;я фузидової кислоти (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

К= 086;лхіцин

При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і аторвастатl= 0;ну з колхіцино = 84; повідомлялl= 0; про випадки міопатії, у тому числі рабдоміоліk= 9;у, тому слід з обережністn= 2; призначати аторвастатl= 0;н з колхіцино = 84;.

Даптоміцин<= o:p>

Повідом = 83;ялося про випадки міопатії та/або рабдоміоліk= 9;у при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і інгібіторіk= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тази (наприклад аторвастатl= 0;ну) з даптоміцинl= 6;м. Якщо одноча = 89;ного застосуванl= 5;я не можна уникнути, рекомендуєm= 0;ься проводити відповідниl= 1; клінічний моніторинг (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Вплив аторвастатl= 0;ну на лікарськ = 10; засоби, які приймають одночасно =

Д= 080;гоксин

При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і багаторазоk= 4;их доз дигоксину т = 72; 10 мг аторвастатl= 0;ну рівноважні концентрацo= 0;ї дигоксину незначно підвищуютьl= 9;я. Слід належним чином контр = 86;лювати стан пацієнтів, які приймають д = 80;гоксин.

П= 077;роральні контрацептl= 0;ви

Одночас = 85;е застосуванl= 5;я аторвастатl= 0;ну з пероральн = 80;ми контрацептl= 0;вами призводило до підвищення концентрацo= 0;ї норетистерl= 6;ну та етинілестрk= 2;діолу у плазмі крові.

В= 072;рфарин

У клінічному дослідженнo= 0; у пацієнтів, які проходи= ;ли довготриваl= 3;е лікування варфарином, одночасне застосуванl= 5;я 80 мг аторваст&= #1072;тину щоденно з варфарином призводило = 76;о невеликого зменшення (близько 1,7 секунди) про= 090;ромбіновог&= #1086; часу протягом перших 4 днів терапії, однак цей показник повертався = 76;о норми протягом наступних 15 днів лікува = 85;ня аторвастатl= 0;ном. Хоча повідомлялl= 0; лише про дуж= 077; рідкісні випадки клінічно значущих антикоагулn= 3;нтних взаємодій. Перш ніж поч= 072;ти терапію аторвастатl= 0;ном та досить ча= 089;то на початку терапії, пацієнтам, які приймають антикоагулn= 3;нти кумарину, необхідно визначати п = 88;отромбінов&#= 1080;й час для підтверджеl= 5;ня відсутностo= 0; суттєвої зміни показника. Я= 082; тільки стабільний протромбінl= 6;вий час було заф= 110;ксовано, показник можна контролюваm= 0;и з інтервала = 84;и, які зазвича = 81; рекомендуюm= 0;ься для пацієнтів, які приймають антикоагулn= 3;нти кумарину. У разі припинення терапії або зміни дози аторвастатl= 0;ну дану процед = 91;ру слід повторюватl= 0;. У пацієнтів, які не прийм= 072;ли антикоагулn= 3;нти, терапія аторвастатl= 0;ном не була пов’язана з кровотечею або зі змінами протромбінl= 6;вого часу.

Вплив лікарських засобів, які приймають о = 76;ночасно, на фармакокінk= 7;тику аторвастатl= 0;ну Таблиця 1

Одноча&#= 1089;но застосовув= 072;ні препарати та режим дозування

Ат= ;орвастатин

До= ;за (мг)

Сп= ;іввідношен = 85;я AUC1

Кл= ;інічні рекомендац= 110;ї2

Глекапреві= 088; 400 мг 1 раз на добу/пібрен&#= 1090;асвір 120 мг 1 раз на добу, 7 днів <= /span>

10 мг 1 раз на добу впродовж 7 днів

8,3

Одночасне застосуван= 085;я з препаратам= 080;, які містять глекапреві= 088; або пібрентасв= 110;р, протипоказ= 072;не (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

Типран&#= 1072;вір 500 мг 2 рази на добу/ритона&#= 1074;ір 200 мг 2 рази на добу, 8 днів (з= ; 14 по 21 день)

40 мг 1 раз на добу, 10 мг разова доза на 20-й день

9,4

&= #1071;кщо одночасний прийом аторвастат= 080;ну необхідний, доза не повинна перевищува= 090;и 10 мг щодня. Рекомендує= 090;ься клінічний моніторинг стану пацієнтів.

Телапр&#= 1077;вір 750 мг кожні 8 годин, 10 днів

20 мг разова доза

7,9

Циклос&#= 1087;орин 5,2 мг/кг/добу, стабільна доза

10 мг 1 раk= 9; на добу впродовж 28 днів

8,7

Лопіна&#= 1074;ір 400 мг 2 рази на добу/ритона&#= 1074;ір 100 мг 2 рази на добу, 14 днів

20 мг 1 раk= 9; на добу впродовж 4 днів

5,9 

&= #1071;кщо одночасний прийом аторвастат= 080;ну необхідний, рекомендує= 090;ься зменшення дози аторва&#= 1089;татину. При дозуванні понад 20 мг реl= 2;омендуєтьс= 103; клінічний моніторинг стану паціє&#= 1085;тів.

Кларит&#= 1088;оміцин 500 мг 2 рази на добу, 9 днів

80 мг 1 раз на добу впродовж 8 днів

4,5

Саквін&#= 1072;вір 400 мг 2 рази на добу/ритона&#= 1074;ір (300 мг 2 рази нk= 2; добу 5–7 днів, на 8-й день збільшити д&#= 1086;зу до 400 мг), 4–18 дніk= 4;, через 30 хвилин після прийо&#= 1084;у аторвастат= 080;ну

3,9

&= #1071;кщо одночасний прийом аторвастат= 080;ну необхідний, рекомендує= 090;ься зменшення дози аторва&#= 1089;татину. При дозуванні понад 40 мг реl= 2;омендуєтьс= 103; клінічний моніторинг стану паціє&#= 1085;тів.

Даруна&#= 1074;ір 300 мг 2 рази на добу/ритона&#= 1074;ір 100 мг 2 рази на добу, 9 днів<= sup>

10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів

3,4

Ітрако&#= 1085;азол 200 мг 1 раз на добу, 4 дні

40 мг разова доза

3,3 

Фосамп&#= 1088;енавір 700 мг 2 рази на добу/ритона&#= 1074;ір 100 мг 2 рази на добу, 14 днів=

10 мг 1 раk= 9; на добу впродовж 4 днів

2,5

Фосамп&#= 1088;енавір 1400 мг 2 рази нk= 2; добу, 14 днів=

10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів

2,3

Елбасвір 50 мг 1 раз на добу/ гразопреві= 088; 200 мг 1 раз на добу, 13 днів =

10 мг разова доза

1,95

Доза аторвастат= 080;ну не повинна перевищува= 090;и добову дозу 20 мг при одночасном= 091; застосуван= 085;і з препаратам= 080;, що містять елбасвір аб&#= 1086; гразопреві= 088;.

Симепревір 150 мг 1 раз на добу 10 днів

40 мг разова доза

2,12

Доза аторвастат= 080;ну не повинна перевищува= 090;и добову дозу 20 мг при одночасном= 091; застосуван= 085;і з препаратам= 080;, що містять симепревір

Летермовір 480 мг 1 раз на добу, 10 днів =

20 мг разова доза

3,29

Доза аторвастат= 080;ну не повинна перевищува= 090;и добову дозу 20 мг при одночасном= 091; застосуван= 085;і з препаратам= 080;, що містять летермовір.

Нелфін&#= 1072;вір 1250 мг 2 рази нk= 2; добу, 14 днів=

10 мг 1 раз на добу впродовж 28 днів

1,74

Специфічни= 093; рекомендац= 110;й немає.

Грейпф&#= 1088;утовий сік3 240 мл 1 раз на добу<= /span>

40 мг разова доза

1,37

Одночасний прийом великих кількостей грейпфруто= 074;ого соку та аторвастат= 080;ну не рекоменд&#= 1091;ється.

Дилтіа&#= 1079;ем 240 мг 1 раз на добу, 28 днів

40 мг разова доза

1,51

Після ініціюванн= 103; або коригуванн= 103; дози дилтіа&#= 1079;ему рекомендов= 072;ний відповідни= 081; клінічний моніторинг стану пацієнтів.

Еритро&#= 1084;іцин 500 мг 4 рази на добу, 7 днів =

10 мг разова доза

1,33

Рекомендує= 090;ься зменшення максимальн= 086;ї дози та клінічний моніторинг стану паціє&#= 1085;тів

Амлоди&#= 1087;ін 10 мг, разова доза

80 мг разова доза

1,18

Специфічни= 093; рекомендац= 110;й немає.

Цимети&#= 1076;ин 300 мг 4 рази на добу, 2 тижні =

10 мг 1 раз на добу впродовж 2 тижнів

1

Специфічни= 093; рекомендац= 110;й немає.

Колест&#= 1080;пол 10 г 2 рази на добу, 24 тижні=

40 мг 1 раз на добу впродовж 8 тижнів

0,744

Специфічни= 093; рекомендац= 110;й немає.

Суспен&#= 1079;ія антацидног= 086; препарату5, що містить магній та алюмінію гідроксид 30 &= #1084;л 4 рази на добу= ;, 17 днів

10 мг 1 раk= 9; на добу впродовж 15 днів

0,66

Специфічни= 093; рекомендац= 110;й немає.

Ефавір&#= 1077;нз 600 мг 1 раз на добу, 14 днів

10 мг впродовж 3 днів

0,59

Специфічни= 093; рекомендац= 110;й немає.

Рифамп&#= 1110;н 600 мг 1 раз на добу, 7 днів (при одночас&= #1085;ому введенні)

40 мг разова доза

1,12

Якщо одночасног= 086; прийому не можна уникнути, рекомендує= 090;ься клінічний моніторинг &#= 1089;тану пацієнтів.

Рифамп&#= 1110;н 600 мг 1 раз на добу, 5 днів (окремими до&= #1079;ами)

40 мг разова доза

0,20

Гемфіб&#= 1088;озил 600 мг 2 рази на добу, 7 днів 

40 мг ра&#= 1079;ова доза

1,35

Рекомендує= 090;ься найменша початкова доза та клінічний моніторинг стану пацієнтів.

Фенофі&#= 1073;рат 160 мг 1 раз на добу, 7 днів<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:"MS Mincho";mso-ansi-la= nguage: UK'>

40 мг разова доза

1,03

Рекомендує= 090;ься найменша початкова доза та клінічний моніторинг стану пацієнтів.

Боцепр&#= 1077;вір 800 мг 3 рази на добу, 7 днів<= sup>

40 мг разова доза

2,3

Рекомендує= 090;ься найменша початкова доза та клінічний моніторинг стану пацієнтів. Д&= #1086;за аторвастат= 080;ну не повинна перевищува= 090;и 20 мг на добу протягом одночасног= 086; застосуван= 085;я з боцепревір= 086;м

1      П = 86;казник співвідношk= 7;ння між випадками з = 72;стосування комбінації преп= ;аратів з аторвастатl= 0;ном та монотера = 87;ії аторвастатl= 0;ном.

2      Для отримання інформації про клінічн = 91; значущість див. розділи «Ос= ;обливості застосуванl= 5;я» та «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій».

3      Міст = 80;ть один або декілька компонентіk= 4;, що інгібуют = 00; CYP3 A4, і можуть збільшити концентрацo= 0;ю лікарських засобів, що метаболізуn= 2;ться CYP3 A4, у плазмі крові. Вживання однієї 240 мл склянки грейпфрутоk= 4;ого соку також призвело до зниження на 20,= 4 % AUC активного ортогідрокl= 9;и метаболіту. Велика кількість грейпфрутоk= 4;ого соку (понад 1,2 l= 3; на добу протягом 5 днів) збільш= 091;вала AUC аторвастатl= 0;ну в 2,5 раза та AUC активних інгібіторіk= 4; ГМК-КоА-реду= 082;тази (аторвастат = 80;ну та метаболітіk= 4;) в 1,3 раза.

4      Поод = 80;нокий зразок, взятий чере = 79; 8–16 годин піс&#= 1083;я прийому доз = 80; препарату.

5   &nb= sp;  Супровод&#= 1078;ується зниженням концентрацo= 0;ї аторвастатl= 0;ну у плазмі крові приблизно н = 72; 35 % але при цьому гіполіпідеl= 4;ічна дія аторвас = 90;атину не змінюваласn= 0;.

 

Вплив аторвастатl= 0;ну на фармакокінk= 7;тику лікарських засобів, які приймають одночасно Таблиця 2<= /p>

Ато = 88;вастатин

Одноча&#= 1089;но застосовув= 072;ний лікарський засіб та режим дозування

Пре = 87;арат/доза (мг)

Спі = 74;відношення AUC1

Клі = 85;ічні рекомендац= 110;ї

80 мг 1 раз на добу впродовж 10 днів

Дигокс&#= 1080;н 0,25 мг 1 раз на добу, 20 днів=

1,15

Рекомендує= 090;ься проводити клінічний моніторинг стану пацієнтів.

40 мг 1 раз на добу впродовж 22 днів

Перора&#= 1083;ьні контрацепт= 080;ви 1 раз на добу, 2 місяці

– норетистер= 086;н 1 мг

– етинілестр= 072;діол 35 мкг

&nb= sp;

1,28

1,19

Специфічни= 093; рекомендац= 110;й немає.

80 мг 1 раз на добу впродовж 15 днів

Феназо&#= 1085; 600 мг одноразова доза2

1,03

Специфічни= 093; рекомендац= 110;й немає.

10 мг 1 раk= 9; на добу

Типран&#= 1072;вір 500 мг 2 рази на добу/ритона&#= 1074;ір 200 мг 2 рази на добу, 7 днів<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:"MS Mincho";mso-ansi-la= nguage: UK'>

1,08

Специфічни= 093; рекомендац= 110;й немає.

10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів

Фосамп&#= 1088;енавір 1400 мг 2 рази нk= 2; добу, 14 днів=

0,73

Специфічни= 093; рекомендац= 110;й немає.

10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів

Фосамп&#= 1088;енавір 700 мг 2 рази на добу/ритона&#= 1074;ір 100 мг 2 рази на добу, 14 днів=

0,99

Специфічни= 093; рекомендац= 110;й немає.

1   Показн&#= 1080;к співвідношk= 7;ння між випадками з = 72;стосування комбінації препаратів з аторвастатl= 0;ном та монотера = 87;ії аторвастатl= 0;ном.

2   При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і декількох д = 86;з аторвастатl= 0;ну та феназону зміни кліре = 85;су феназону незначні аб = 86; не виявлені.

 

Оl= 9;обливості застосуванl= 5;я.

= Міопаті = 03; та рабдоміоліk= 9;

Лікарсь = 82;ий засіб може спричинити міопатію (біль у м’язах, болісність або слабкість у поєднанні з підвищенняl= 4; креатинкінk= 2;зи (КК) більше ніж у 10 разів від верхньо = 11; межі норми) та рабдоміо = 83;із (з гострою нирковою недостатніl= 9;тю внаслідок міоглобінуl= 8;ії або без неї). П= овідомлялоl= 9;я про рідкісн = 10; летальні випадки в результаті рабдоміоліk= 9;у при застосу = 74;анні статинів, включаючи аторвастатl= 0;н.

Фактор= 080; ризику розвитку міопатії<= /u>

Фактор= 080; ризику розвитку міопатії включають вік від 65 років, неконтрольl= 6;ваний гіпотиреоз, порушення функції нирок, одночасне з = 72;стосування з деякими іншими препаратамl= 0; та застосуванl= 5;я підвищених доз лікарсь = 82;ого засобу Атор = 74;астатин КРКА (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Заходи для уникнення або зменшення ризику розвитку міопатії та рабдоміоліk= 9;у

Експоз= 080;ція лікарськогl= 6; засобу Аторвастатl= 0;н КРКА може збільшуватl= 0;ся за рахунок в= 079;аємодії з іншими препаратамl= 0; через інгіб = 91;вання ферменту 3A4 цитохрому P450 (CYP3A= 4) і/або трансп= 086;ртерів (наприклад, білок резистентнl= 6;сті раку молочної залози [BCRP], органічний аніон-транс = 87;ортувальни&#= 1081; поліпептид [OATP1B1/OATP1B3], глікопро= теїн P [P-gp]), що підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміоліk= 9;у. Не рекомендуєm= 0;ься одночасне застосуванl= 5;я з лікарськи = 84; засобом Аторвастатl= 0;н КРКА циклоспориl= 5;у, гемфіброзиl= 3;у, комбінацій типранавір&= nbsp;+<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk147921646'>&= nbsp;ри&#= 1090;онавір чи глекапревіl= 8;&= nbsp;+ п&#= 1110;брентасвір. Модифікаціn= 3; дозування л = 10;карським засобом рекомендуюm= 0;ься пацієнтам, які приймають певні противірусl= 5;і засоби, азольні протигрибкl= 6;ві засоби або макролідні антибіотикl= 0; (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози»). Повідомлялl= 6;ся про випадки міопатії/ра = 73;доміолізу при одночас = 85;ому застосуванl= 5;і аторвастатl= 0;ну з ліпідомод = 80;фікувальни&#= 1084;и дозами (> 1 г/день) ніацину, фібратів, колхіцину т = 72; комбінації ледипасвір = ;+ софосбуві = 88;. Слід оцінит = 80;, чи користь від застосуванl= 5;я цих препара = 90;ів переважає підвищений ризик розви = 90;ку міопатії і рабдоміоліk= 9;у (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Не рекомендуєm= 0;ься одночасний прийом грей = 87;фрутового соку у великих кількостях (понад 1,2 літра на день) пацієнтам, які приймаю = 90;ь аторвастатl= 0;н (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

Слід припинити прийом лікарськогl= 6; засобу Аторвастатl= 0;н КРКА, якщо спостерігаn= 8;ться помітно підвищений рівень КК аб= 086; діагностовk= 2;но міопатію чи = 108; підозра на ї= 111; виникнення. М’язові симптоми та підвищення рівня КК зникають після відміни аторвастатl= 0;ну. Слід тимчасово відмінити Аторвастатl= 0;н КРКА пацієнтам з гострим або серйозним с = 90;аном із високим ризиком розвитку ниркової недостатноl= 9;ті, спричиненоo= 1; рабдоміоліk= 9;ом (наприклад, сепсис; шок; тяжка гіповолеміn= 3;; серйозна хірургічна операція; травма; тяжк= 110; метаболічнo= 0;, ендокринні або електролітl= 5;і порушення; неконтрольl= 6;вана епілепсія).

Потріб= 085;о повідомити пацієнтів про ризик ро= 079;витку міопатії та рабдоміоліk= 9;у на початку лікування або при збільшенні дози лікарс = 00;кого засобу Аторвастатl= 0;н КРКА. Пацієн= 090;ам слід рекомендувk= 2;ти негайно повідомлятl= 0; про будь-яки= 081; незрозумілl= 0;й біль у м’яза= 093;, болісність або слабкість, особливо як = 97;о вони супроводжуn= 2;ться нездужанняl= 4; або підвищенняl= 4; температурl= 0;.

Імунол= 086;гічна опосередкоk= 4;ана некротизуюm= 5;а міопатія<= /i>

П= 086;відомляли про рідкісн = 10; випадки імунологічl= 5;о опосередкоk= 4;аної некротизуюm= 5;ої міопатії (ІОНМ) під час або після лікування д = 77;якими статинами. Клінічно ІОНМ характеризm= 1;ється стійкою слабкістю проксимальl= 5;их м’язів та підвищеною креатинкінk= 2;зою в сироватці крові, які зберігаютьl= 9;я, незважаючи на припинен = 85;я лікування статинами; позитивний результат н = 72; антитіла до ГМГ-КoA-редукт&= #1072;зи; м’язова біопсія виявляє некротизуюm= 5;у міопатію та покращення при застосуванl= 5;і імунодепреl= 9;антів. Може виникнути необхіднісm= 0;ь проведення додаткових нейром’язоk= 4;их та серологі = 95;них досліджень. Може бути потрібна терапія імунодепреl= 9;антами. Слід ретель = 85;о зважити ризик розвитку ІОНМ перед початком застосуванl= 5;я іншого статину. Якщ= 086; розпочато терапію іншим статином, необхідний  моніторинk= 5; ознак та сим= 087;томів IОНМ.

Вплив н = 72; печінку

Пере= ;д тим як розпочинатl= 0; терапію препаратом, рекомендуєm= 0;ься отримати результати = 72;налізів щодо визначення показників ферментів печінки та проводити аналізи пер = 10;одично після цього. Пацієнтам, у яких виника = 02;ть симптоми, що свідчать пр = 86; ураження пе = 95;інки, потрібно проводити аналіз функції печ = 10;нки. Пацієнтам, у яких підвищуєтьl= 9;я рівень трансамінаk= 9;, слід контролюваm= 0;и функції печінки, пок= 080; аномалії не будуть усун = 77;ні. Якщо відбуваєтьl= 9;я стійке підвищення = 88;івнів сироватковl= 0;х трансамінаk= 9; у сироватці крові в 3 або більше разі = 74; від верхньо = 11; межі норми (ВМН), рекомен&= #1076;ується припинити лікування препаратом (див. розділ «Побічні реакції»).

Атор= ;вастатин слід з обережністn= 2; призначати пацієнтам, які зловживаютn= 0; алкоголем т = 72;/або мають в анамнезі захворюванl= 5;я печінки.

= Запо= ;бігання інсульту шляхом інтенсивноk= 5;о зниження рівнів холестеринm= 1; (SPARCL)

Пові= ;домляли, що при післяопераm= 4;ійному аналізі підтипів інсульту у пацієнтів без ішемічн = 86;ї хвороби серця (ІХС) з нещодавно п = 77;ренесеним інсультом або транзиторнl= 6;ю ішемічною атакою (ТІА) спостерігаk= 4;ся більш висок = 80;й рівень геморагічнl= 6;го інсульту пр = 80; прийомі аторвастатl= 0;ну у дозі 80 мг порівняно з групою плацебо. Підвищений ризик був ос= 086;бливо відзначениl= 1; у пацієнтів із попередн = 10;м геморагічнl= 0;м інсультом або лакунар = 85;им інфарктом під час включення у дослідженнn= 3;. Для пацієнтів з попереднім геморагічнl= 0;м інсультом або лакунар = 85;им інфарктом баланс ризику та пе= 088;еваг при прийомі аторвастатl= 0;ну у дозі 80 мг не визначений, тому перед початком лікування н = 77;обхідно ретельно проаналізуk= 4;ати потенційниl= 1; ризик геморагічнl= 6;го інсульту (ди= 074;. розділ «Побічні реакції»).

= Скел= ;етні м’язи

Ат&= #1086;рвастатин, як і інші інгібітори ГМК-КоА-реду= 082;тази, в окремих випадках може вплива = 90;и на скелетну мускулатурm= 1; і спричинит = 80; міалгію, міозит та міопатію, як= 110; можуть прог = 88;есувати до рабдоміоліk= 9;у – потенційн = 86; небезпечноk= 5;о для життя стану, що характеризm= 1;ється помітно підвищеним вмістом креатинкінk= 2;зи (КК) (> 10 разів вище за норму), міоглобінеl= 4;ією та міоглобінуl= 8;ією, які можуть призвести д = 86; ниркової недостатноl= 9;ті.

Іс&= #1085;ують дуже рідкісні повідомленl= 5;я про імунну опосередкоk= 4;ану некротичну міопатію (ІМНМ) під час або після лікування деякими статинами, позитивний результат н = 72; антитіла до ГМГ-КoA-редукт&= #1072;зи та покращення при застосуванl= 5;і імунодепреl= 9;антів. ІМН = 52; клінічно характеризm= 1;ється стійкою про = 82;симальною м’язовою слабкістю т = 72; підвищеним вмістом креатинкінk= 2;зи в сироватці крові, що зберігаютьl= 9;я незважаючи на припинен = 85;я лікування статинами.=

Мo= 0;астенія гравіс

У поодиноких випадках статини індукували de n= ovo або загостр = 02;вали вже наявну міастенію гравіс чи очну міастенію (див. розділ «Побічні реакції»). У разі загостреннn= 3; симптомів слід припин = 80;ти прийом аторвастатl= 0;ну. Повідомлялl= 6;ся про рецидив = 80; при повторному застосуванl= 5;і того самого або іншого статину.

До початку лікування<= /i>

Аторвас= татин слід з обережністn= 2; призначати пацієнтам з = 10; схильністю до розвитку = 088;абдоміоліз&= #1091;. До початку лікування статинами у пацієнтів, схильних до розвитку рабдоміоліk= 9;у, слід визначати рівень КК при:

-      =           порушенні функції нирок;

-      =           гіпофункці= ;ї щитовидної залози;

-      =           спадкових розладах м’язової системи у ро= 076;инному або особистому анамнезі;

-      =           перенесени= ;х у минулому випадках токсичного впливу статинів аб = 86; фібратів на м’язи;

-      =           перенесени= ;х у минулому захворюванl= 5;ях печінки та/або при зловживаннo= 0; алкоголем.=

Для пацієнтів літнього віку (понад 70 років) необх= 110;дність проведення означених заходів слі = 76; оцінювати з урахуванняl= 4; наявності інших факторів схильності до розвитку = 088;абдоміоліз&= #1091;.

Підв= ;ищення рівня препарату у плазмі кров = 10; можливе, зокрема, у разі взаємодії т = 72; застосуванl= 5;я особливим групам пацієнтів, у тому числі пацієнтам з = 10; спадковими хворобами (див. розділи «Фармакокіl= 5;етика» та «Взаємод = 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та = 110;нші види взаємодій»).

У таких випадках рекомендовk= 2;но оцінювати співвідношk= 7;ння ризиків та можливої ко = 88;исті від лікування т = 72; проводити клінічний моніторинг стану пацієнтів.=

Якщо до початку лікування рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ні= 078; у 5 разів), лікування починати не слід.

Вимі&#= 1088;ювання рівня креатинкінk= 2;зи

Рівень креатинкінk= 2;зи не слід визначати п = 10;сля інтенсивниm= 3; фізичних навантаженn= 0; або у разі наявності будь-яких можливих ал = 00;тернативни&#= 1093; причин підвищення рівня КК, оск&#= 1110;льки це може ускладнити розшифруваl= 5;ня результатіk= 4;. Якщо на початковомm= 1; рівні спост = 77;рігається значне підвищення КК (перевище= 085;ня ВМН більш ні= 078; у 5 разів), то через 5–7 днів необхідно провести повторне визначення для підтверджеl= 5;ня результату.

Під час лікування<= /i>

-        &= nbsp;       Пацієнти повинні знати про необхіднісm= 0;ь негайно повідомлятl= 0; про розвито = 82; болю у м’яза= 093;, судом або слабкості, особливо коли вони супроводжуn= 2;ться нездужанняl= 4; або гарячко = 02;.

-        &= nbsp;       У разі появ = 80; цих симптомів під час лікування аторвастатl= 0;ном необхідно визначити р = 10;вень КК пацієнта. Якщо рівень КК значно пі= 076;вищений (перевищує ВМН більш ні= 078; у 5 разів), ліку= ;вання слід припинити.=

-        &= nbsp;       Доцільніст= ;ь припинення лікування слід також розглянути, якщо підвищення рівня КК не сягає п’ятикратнl= 6;го перевищеннn= 3; ВМН, але симптоми з боку м’язів мають тяжки = 81; характер та щоденно стають причиною неприємних відчуттів.=

-        &= nbsp;       Після зникнення симптомів т = 72; нормалізацo= 0;ї рівня КК можна розглянути можливість = 74;ідновлення лікування аторвастатl= 0;ном або початок лікування альтернатиk= 4;ним статином за умови застосуванl= 5;я мінімальноo= 1; можливої дози аторвастатl= 0;ну та ретельно = 75;о нагляду за станом пацієнта.=

-        &= nbsp;       Лікування аторвастатl= 0;ном необхідно припинити, якщо спостерігаn= 8;ться клінічно зн = 72;чуще підвищення рівня КК (перевищенн = 03; ВМН більш ні= 078; у 10 разів) або m= 1; разі встановленl= 5;я діагнозу рабдоміоліk= 9;у (або підозри на розвиток рабдоміоліk= 9;у).

Одно&#= 1095;асне застосуванl= 5;я з іншими лікарськимl= 0; препаратамl= 0;

Ризик розвитку рабдоміоліk= 9;у підвищуєтьl= 9;я при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і аторвастатl= 0;ну з деякими лікарськимl= 0; препаратамl= 0;, що можуть збільшити концентрацo= 0;ю аторвастатl= 0;ну у плазмі крові. Прикладами таких препа = 88;атів є потужні інгібітори CYP = 3A4 або транспо = 88;тних білків: циклоспориl= 5;, телітроміцl= 0;н, кларитроміm= 4;ин, делавірдин, стирипентоl= 3;, кетоконазоl= 3;, вориконазоl= 3;, ітраконазоl= 3;, посаконазо&= #1083;, летенав= ір та інгібітори ВІЛ-протеаз = 80;, у тому числі ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, д= 072;рунавір, т= 080;пранавір/ри= тонавір тощо. Ризик винекнення міопатії також може бути підвищений при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і гемфіброзиl= 3;у та інших похідних фібронової кислоти, противірусl= 5;их засобів для = 083;ікування гепатиту С (наприклад, боцепревірm= 1;, телапревірm= 1;, елбасвіру/г = 88;азопревіру, ледіпасвірm= 1;/софосбувір&#= 1091;), еритроміциl= 5;у, ніацину або езетиміб. При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з гемфіброз = 80;лом та іншими похідними фібрової кислоти, еритроміциl= 5;ом, ніацином та езетимібом = 90;акож зростає ризик виникнення міопатій. Як= 097;о можливо, слі= 076; застосовувk= 2;ти інші лікарс = 00;кі препарати (щ= 086; не взаємодіютn= 0; з аторваста = 90;ином) замість вищезгаданl= 0;х.

Якщо необхідно проводити одночасне лікування аторвастатl= 0;ном та згаданим = 80; препаратамl= 0;, слід ретельно зважити користь та р= 080;зики їх одночасногl= 6; застосуванl= 5;я. Якщо пацієн = 90;и приймають лікарські препарати, щ= 086; підвищують концентрацo= 0;ю аторвастатl= 0;ну у плазмі крові, рекомендуєm= 0;ься знижувати дозу аторвастатl= 0;ну до мінімальноo= 1;. Крім того, у разі застосуванl= 5;я потужних інгібіторіk= 4; CYP 3A4 слід розглянути можливість застосуванl= 5;я меншої початкової дози аторвастатl= 0;ну та проводит = 80; належний клінічний м = 86;ніторинг стану пацієнтів (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Аторвас= 090;атин не слід застосовувk= 2;ти разом із системними препаратамl= 0; фузидової к = 80;слоти або протяго = 84; 7 днів після припинення = 83;ікування фузидовою кислотою. Пацієнтам, д= 083;я яких лікування фузидовою кислотою вв = 72;жається необхідним, терапію статинами п = 86;трібно припинити протягом усього пері = 86;ду лікування фузидовою кислотою. Повідомлялl= 0; про рабдоміоліk= 9; (включаючи деякі летал = 00;ні випадки) у пацієнтів, які одночасно о = 90;римували фузидову кислоту та статини (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтам слід негайн = 86; звернутися до лікаря пр= 080; виникненні ознак м’язо = 74;ої слабкості, болю або чутливості.

Терапію статинами можна відновити через 7 днів після прийому останньої дози фузидо = 74;ої кислоти.

У виняткових випадках, коли необхідна тривала терапія фузидовою кислотою, наприклад, для лікування тяжких інфекцій, можливість одночасногl= 6; застосуванl= 5;я аторвастатl= 0;ну та фузидово = 11; кислоти слі = 76; розглядати = 91; кожному конкретномm= 1; випадку та проводити під постійним медичним наглядом.=

Ризик розвитку міопатії та/або рабдоміоліk= 9;у може підвищуватl= 0;ся при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і інгібіторіk= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тази (наприклад аторвастатl= 0;ну) та даптоміц = 80;ну (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Слід розглянути можливість тимчасовогl= 6; припинення застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Атор = 74;астатин КРКА пацієнтам, які застосовуюm= 0;ь даптоміцин, = 103;кщо тільки користь від одночасногl= 6; застосуванl= 5;я не переважа = 08; ризик. Якщо одночасногl= 6; застосуванl= 5;я не можна уникнути, слід контро = 83;ювати рівень креатинкінk= 2;зи 2‒3 рази на тиж= день, а пацієнти повинні перебувати під ретельн = 80;м наглядом дл = 03; виявлення будь-яких оз= 085;ак або симптомів, щ= 086; можуть свідчити пр = 86; міопатію.

І= нтерстиціаl= 3;ьна хвороба легенів

Під час лікування деякими статинами (особливо пі= 076; час тривалого лікування) були описан = 10; виняткові випадки розвитку інтерстиціk= 2;льної хвороби легенів (див. розділ «Побічні реакції»). До проявів ціє = 11; хвороби можна віднести задишку, непродуктиk= 4;ний кашель та загальне погіршення самопочуттn= 3; (стомлювані = 89;ть, зниження маси тіла та гарячка). У разі виникнення підозри на інтерстиціk= 2;льну хворобу легенів слі = 76; припинити лікування статинами.=

Діти

Дані трьохрічниm= 3; досліджень, що базуютьс = 03; на оцінці загального розвитку дитини, свід= 095;ать про відсутністn= 0; клінічно значущого впливу аторвастатl= 0;ну на зріст, масу тіла та статеве дозрівання (за шкалою Таннера) (див. розділ «Поб = 10;чні реакції»).

&= #1062;укровий діабет

Де&= #1103;кі дані свідчать пр = 86; те, що статини як к= 083;ас підвищують рівень HbA1c та глюкози у сироватці крові і у деяких пацієнтів з високим риз = 80;ком виникнення діабету можуть спричиняти такий рівен = 00; гіперглікеl= 4;ії, при якому до= 088;ечним є відповідн = 77; лікування діабету. Одн= 072;к цей ризик переважуєтn= 0;ся зниженням с = 91;динного ризику внаслідок застосуванl= 5;я статинів і тому не є підставою для припине = 85;ня лікування статинами. Згідно з державними стандартамl= 0;, потрібно проводити клінічний т = 72; біохімічниl= 1; моніторинг пацієнтів групи ризик = 91; (рівень глюкози натще від 5,6 до 6,9 моль/л, індекс маси тіла > 30 кг/м2= , підвищений рівень тригліцериk= 6;ів, гіпертензіn= 3;).

Доп&= #1086;міжні речовини<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:"Arial Unicode MS";mso-an= si-language: UK;mso-fareast-language:RU;layout-grid-mode:line'>

Д= о складу препарату входить лактоза. Цей препарат не слід приймати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюванl= 5;ями, пов’язанимl= 0; з непереносиl= 4;істю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням мальабсорбm= 4;ії глюкози-гал = 72;ктози.

Тер = 72;пія ліпід-модиф = 10;куючими препаратамl= 0; повинна бут = 80; одним зі складових компонентіk= 4; комплексноo= 1; терапії для пацієнтів з = 10; значно підвищеним ризиком розвитку ат = 77;росклероти&#= 1095;них захворюванn= 0; судин через = 075;іперхолест&= #1077;ринемію. Медикаментl= 6;зна терапія рекомендуєm= 0;ься як доповнення до дієти, коли результату від дотримання дієти, що обмежує споживання насичених жирів та хол= 077;стерину, а також від застосуванl= 5;я інших немедикамеl= 5;тозних заходів бул = 86; недостатньl= 6;. Пацієнтам з ішемічною хворобою се = 88;ця або з декількома факторами р = 80;зику розвитку ішемічної хвороби серця прийо = 84; препарату можна розпочати одночасно з дотриманняl= 4; дієти.

Обмеження застосуванl= 5;я

Не досліджуваl= 3;и препарат за умов, коли основним відхиленняl= 4; від норми з боку ліпопр = 86;теїнів є підвищенн = 03; рівня хіломікронo= 0;в (типи I та V за класифікацo= 0;єю Фредріксонk= 2;).

 

За= ;стосування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Під час лікування жінкам репродуктиk= 4;ного віку слід застосовувk= 2;ти належні засоби конт = 88;ацепції (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»). Якщо під час лікування аторвастатl= 0;ном пацієнтка вирішить завагітнітl= 0;, вона повинн = 72; припинити прийом препарату н = 77; пізніше ніж за місяць до настання запланованl= 6;ї вагітності.

В= 072;гітність

Аторвас = 90;атин протипоказk= 2;ний у період ваг= 110;тності, оскільки не встановленk= 2; безпека прийому і немає контрольовk= 2;них досліджень застосуванl= 5;я аторвастатl= 0;ну вагітним жінкам. Надходили рідкісні повідомленl= 5;я про вроджен = 10; аномалії після внутрішньоm= 1;тробного впливу інгібіторіk= 4; ГМК-КоА-реду= 082;тази. Дослідженнn= 3; на тваринах показали то = 82;сичний вплив на репродуктиk= 4;ну функцію.

Лікуван = 85;я аторвастатl= 0;ном може зменшити вн = 91;трішньоутр&#= 1086;бний рівень мевалонату, = 085;еобхідний для біосинтезу холестеринm= 1;. Атеросклерl= 6;з – це хронічний процес, а отже, перерв= 072; у прийомі гіполіпідеl= 4;ічних препаратів = 91; період вагітності не повинна мати значно = 75;о впливу на результати довгострокl= 6;вого лікування первинної гіперхолесm= 0;еринемії.

Тому аторвастатl= 0;н не слід застосовувk= 2;ти вагітним та жінкам, які планують аб = 86; підозрюють вагітність. Лікування аторвастатl= 0;ном слід припинити у період вагітності або поки не буде встановленl= 6;, що жінка не вагітна (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

П= 077;ріод годування груддю

Невідом = 86;, чи проникає аторвастатl= 0;н та його метаболіти = 91; грудне молоко людини, одна= 082; відомо, що невелика кількість аторвастатl= 0;ну або його метаболітіk= 4; проникає у молоко щурі = 74;. Оскільки існує потенційниl= 1; ризик виник = 85;ення серйозних побічних ефектів, жін= 082;и, які приймають аторвастатl= 0;н, повинні при = 87;инити годування груддю (див. розділ «Про = 90;ипоказання&r= aquo;).

Аторвас = 90;атин протипоказk= 2;ний у період год= 091;вання груддю (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Ф= 077;ртильність

При дослідженнo= 0; на тваринах аторвастатl= 0;н не впливав н= 072; фертильнісm= 0;ь самців або с= 072;миць.

 <= /p>

Здат&= #1085;ість впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

= 040;торвастати&= #1085; має незначний вплив на кер= 091;вання автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

 

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Дозування

До початку лікування препаратом слід визнач = 80;ти рівень гіперхолесm= 0;еринемії та контролю = 74;ати дотримання відповідноo= 1; дієти, фізичні навантаженl= 5;я, зменшення маси тіла у пацієнтів з ожирінням т = 72; лікування і = 85;ших основних медичних проблем пацієнтів. П= 088;и прийомі препарату пацієнт повинен дот = 88;имуватися стандартноo= 1; дієти, яка знижує рівень холестеринm= 1;.

Гіперлі = 87;ідемія (гетерозиго = 90;на сімейна та несімейна) т= 072; змішана дисліпідемo= 0;я (тип IIa та IIb за класифікацo= 0;єю Фредріксонk= 2;)

Реко= ;мендована початкова доза аторвастатl= 0;ну становить 10 мг або 20 мг 1 раз на добу. Для пацієнт = 10;в, що потребують значного зниження рівня ХС ЛПН= 065; (більш ніж на 45 %), терапія може бути розпочата і = 79; дозування 40 мг 1 раз на до= ;бу. Дозовий діапазон препарату знаходитьсn= 3; у межах від 10 до 80 мг 1 раз на добу. Препарат мо = 78;на приймати разовою дозою у будь-які год= 080;ни незалежно від прийому їжі. Початкову т = 72; підтримуваl= 3;ьну дози препарату підбирати індивідуалn= 0;но, залежно від мети лікува = 85;ня та відповід = 10;. Після початку лік = 91;вання та/або після титрування дози препар = 72;ту слід проаналізуk= 4;ати рівні ліпід = 10;в протягом періоду від 2 до 4 тижнів та відповідниl= 4; чином відкоригувk= 2;ти дозу.

Гетерозиго&= #1090;на сімейна гіперхолесm= 0;еринемія у пацієнтів дитячого віку (віком 10–= 17 років)

Реко= ;мендована початкова доза аторвастатl= 0;ну становить 10 мг/добу; максимальнk= 2; рекомендовk= 2;на доза – 20 мг/добу (дози препаl= 8;ату, що перевищуютn= 0; 20 мг, у цій групі пацієнтів н = 77; досліджуваl= 3;и). Дози препарату слід підбир = 72;ти індивідуалn= 0;но. Коригуваннn= 3; дози слід проводити з інтервалом 4 тижні або більше.

Гомозиг = 86;тна сімейна гіперхолесm= 0;еринемія

Доза аторвастатl= 0;ну для пацієнтів і = 79; гомозиготнl= 6;ю сімейною гіперхолесm= 0;еринемією становить від 10 до 80 мг нk= 2; добу. Аторвастатl= 0;н КРКА слід застосовувk= 2;ти як доповнення = 76;о інших гіполіпідеl= 4;ічних методів лікування (наприклад аферезу ЛПН = 65;) або якщо гіполіпідеl= 4;ічні методи лікування недоступні.

Одночасна гіполіпідеl= 4;ічна терапія

Преп= ;арат можна застосовувk= 2;ти з секвестра = 85;тами жовчних кислот. Комбінацію інгібіторіk= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тази (статинів) та фібратів слід загало = 84; застосовувk= 2;ти з обережніс = 90;ю (див. розділи «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій» = 90;а «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Дозуван = 85;я для пацієнтів з порушеннямl= 0; функції нирок

Захв= ;орювання нирок не впливає ні н= 072; концентрацo= 0;ї в плазмі, ні на зниження рівня ХС ЛПН= 065; при застосуванl= 5;і аторвастатl= 0;ну; отже, коригm= 1;вання дози препарату для пацієнт = 10;в з порушення = 84; функції нирок не потрібне (ди= 074;. розділи «Фарма = 82;окінетика&r= aquo; та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Дозування для пацієнтів, які приймають ц = 80;клоспорин, кларитроміm= 4;ин, ітраконазоl= 3; або певні інгібітори протеаз

Слід уникати лікування аторвастатl= 0;ном пацієнтів, які приймають циклоспориl= 5; або інгібіт = 86;ри протеази ВІ = 51; (типранавір + ритонавір), або інгібітор протеази вірусу гепа = 90;иту C (телапревір). Слід з обережністn= 2; призначати аторвастатl= 0;н пацієнтам з ВІЛ, які прий&#= 1084;ають лопінавір + ритонавір, т= 072; застосовувk= 2;ти у найменшій необхідній дозі. Для пац&#= 1110;єнтів, які приймають кларитроміm= 4;ин, ітраконазоl= 3;, елбасвір + гразопревіl= 8;, або для паці= 108;нтів з ВІЛ, які приймають комбінації саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, ф= 086;сампренаві&= #1088; або фосампренаk= 4;ір + ритонавір, терапевтичl= 5;у дозу препарату слід обмежити до = 79;ою 20 мг, а також проводити належні клінічні обстеження для забезпеченl= 5;я застосуванl= 5;я найменшої необхідної дози препарату. Д= 083;я пацієнтів, які приймають інгібітор п = 88;отеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту С боцепревір, лікування препаратом слід обмежити дозою до 40 мг. При супутньому призначеннo= 0; аторвастатl= 0;ну з іншими інгібітораl= 4;и протеаз рекомендуєm= 0;ься проведення відповідниm= 3; клінічних обстежень для забезпе = 95;ення застосуванl= 5;я найменшої необхідної дози препарату (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

 

Ді= ;ти.

Гетерозиго&= #1090;на сімейна гіперхолесm= 0;еринемія

Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я аторвастатl= 0;ну встановленo= 0; для дітей віком від 10 до 17 років із гетерозигоm= 0;ною сімейною гіперхолесm= 0;еринемією як доповнення до дієти для зниження загального холестеринm= 1;, рівня ЛПНЩ т= 072; рівня аполіпопроm= 0;еїну B, коли після адекватної спроби дієтотерапo= 0;ї відзначаютn= 0;ся:

<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>–      =             &nb= sp; а) холестерин ЛПНЩ залишаєтьсn= 3; ≥ 4,91ммоль/л (³ 190 мг/дл) або

<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>–      =             &nb= sp; б) холестерин ЛПНЩ ≥ 4,14 ммоль/л (= ³ 160 мг/дл) та:

o        у сімейному анамнезі наявна сімейна гіп = 77;рхолестери&#= 1085;емія або ранні серцево-суд = 80;нні захворюванl= 5;я у родичів першого або другого ступеня або

o        присутні два або більше інші фактори риз = 80;ку серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0;.

Пока= ;зання для застосуванl= 5;я аторвастатl= 0;ну підтверджеl= 5;е на основі досліджень:

·          &= nbsp;          Плацебо-кон= трольоване клінічне дослідженнn= 3; тривалістю 6 місяців з участю 187 хлопців та дівчат післ = 03; початку менструаціl= 1; віком від 10 до 17 років. Пацієнти, як= 110; отримували = 83;ікування аторвастатl= 0;ном у дозі 10 мг або 20 мг щодня, мали загалом подібний пр = 86;філь небажаних реакцій до такого у пац= 110;єнтів, які отримували плацебо. У цьому вузьк = 86;му контрольовk= 2;ному дослідженнo= 0; не було виявлено значущого впливу аторвастатl= 0;ну на ріст або статеве дозрівання хлопців, або на тривалість менструальl= 5;ого циклу у дівч= 072;т.

·      =             &nb= sp;  Трирічне відкрите неконтрольl= 6;ване дослідженнn= 3; з участю 163 дітей віком від 10 до 15 рокі= ;в з гетерозигоm= 0;ною сімейною гіперхолесm= 0;еринемією, для яких підбирали дозу для дос= 103;гнення цільового рівня холестеринm= 1; ЛПНЩ < 130 мг/дл (3,36 ммоль/л). Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я аторвастатl= 0;ну при зниженн = 10; холестеринm= 1; ЛПНЩ, як правило, відповідаюm= 0;ь показникам, які спостерігаl= 3;ися у дорослих пацієнтів, незважаючи на обмеженн = 03; плану неконтрольl= 6;ваного дослідженнn= 3;.

Необ= ;хідна консультацo= 0;я дівчат післ = 03; початку менструаціl= 1; щодо контрацепцo= 0;ї, якщо це доречно для пацієнта.=

Довг= ;острокової ефективносm= 0;і терапії ато = 88;вастатином, розпочатої = 74; дитинстві для зменшен = 85;я захворюванl= 6;сті та летальностo= 0; у дорослому віці, не встановленl= 6;.

Безп= ;ека та ефективнісm= 0;ь терапії аторвастатl= 0;ном не встановленk= 2; для дітей віком до 10 ро&#= 1082;ів з гетерозигоm= 0;ною сімейною гіперхолесm= 0;еринемією.

Гомозиготн&= #1072; сімейна гіперхолесm= 0;еринемія

Клін= ;ічна ефективнісm= 0;ь аторвастатl= 0;ну у дозах до 80 мг/добу протягом 1 року була оцінена у неконтрольl= 6;ваному дослідженнo= 0; у пацієнтів із гомозиготнl= 6;ю сімейною гіперхолесm= 0;еринемією, до якого бул= 086; включено 8 ді&#= 1090;ей.

 

Перед&= #1086;зування.

Специфі = 95;ного лікування передозуваl= 5;ня препаратом немає. У разі передозуваl= 5;ня пацієнта слід лікувати симптоматиm= 5;но та у разі необхідносm= 0;і проводити підтримуючo= 0; заходи. Чере= 079; високий ступінь зв’язуваннn= 3; препарату з білками плазми не слід очікув = 72;ти значного подсилення кліренсу аторвастатl= 0;ну за допомого = 02; гемодіалізm= 1;.

 

Побічні реакції.

У зв’язк= 091; з тим, що клінічні дослідженнn= 3; проводятьсn= 3; у різних умовах, частоту виникнення небажаних реакцій, що спостерігаn= 2;ться під час клінічних досліджень лікарськогl= 6; засобу, не можна безпосередl= 5;ьо порівнюватl= 0; з показникамl= 0;, отриманими під час клін= 110;чних досліджень іншого препарату, т= 072; вони можуть не відповідатl= 0; показникам частоти, що спостерігаn= 2;ться у клінічній практиці.=

Згід= ;но з даними клінічних досліджень = 91; пацієнтів, які отримували аторвастатl= 0;н,, найчастіше спостерігаl= 3;ися такі небажані ре = 72;кції, що призводили до припинення застосуванl= 5;я аторвастатl= 0;ну та траплялися = 79; частотою, вищою ніж у групі плацебо= (> 2 %): міалгія (0,7 = %), діарея (0,5 %), нудота (0,4 %), підвищення = 88;івня аланінамінl= 6;трансфераз= 080; (АЛТ) (0,4 %) та печ&#= 1110;нкових ферментів (0,4 %= ).

Найч= ;астішими побічними реакціями (≥ 2 % порівняно з плацебо) незалежно від причини, у пацієнтів, які отримували лікування аторвастатl= 0;ном (п =3D 8755), були: назофарингo= 0;т (8,3 %), артралгіn= 3; (6,9 %), діарея (6,8 %), біль у кінцівках (6,0 %) та інфекція сечовивіднl= 0;х шляхів (5,7 %).<= /p>

До інших небажаних реакцій, про які повідом = 83;яли під час плацебо-кон = 90;рольованих досліджень, належать:=

загальні порушення:= відчуття нездужання, пірексія.

З боку травної системи: шлунково-ки = 96;ковий дискомфорт, відрижка, ме= 090;еоризм, гепатит, холестаз.

З боку скелетно-м’ = 03;зової системи та сполучної тканини: м’язово-ске = 83;етний біль, підвищена втомлюваніl= 9;ть м’язів, біль у шиї, набряк суглобів, т = 77;ндинопатія (іноді ускладнена розривом су = 93;ожилля).

З боку метаболізмm= 1; та харчування: підвищення трансамінаk= 9;, відхилення від норми функціоналn= 0;них проб печінк = 80;, підвищення рівня лужно = 11; фосфатази в крові, підви= 097;ення активності креатинфосm= 2;окінази, гіперглікеl= 4;ія.

З боку нервової системи: = частота невідома: ко= ;шмарні сновидіння.

З боку дихальної системи: носо= ;ва кровотеча.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: кропив’янкk= 2;.

З боку органів зор = 91;: частот&#= 1072; невідома: не= ;чіткість зору, порушення зору, очна міастенія.

З боку органі = 74; слуху та рівноваги:= шум = 91; вухах.

З боку судин: васкуліт.

З боку сечостатевl= 6;ї системи: лейкоцитоуl= 8;ія.

З боку репродуктиk= 4;ної системи та молочних залоз: гінекомастo= 0;я.

Частоту виникнення побічних реакцій виз = 85;ачали таким чином: часто (≥ 1/100, ≤ 1/10), нечасто (≥ 1/1000, ≤ 1/100), рідко (≥ 1/10000, ≤ 1/100= 0), дуже рідко (≤ 1/10000), частота невідома (≤ 1/100000)= .

З боку імунно = 11; системи: част= ;о: алергічні реакції; дуж= 077; рідко: назоф= 072;рингіт, анафілаксіn= 3;.

З боку нервової системи: част= ;о: головний біль; нечасто: парестезія, = 079;апаморочен&= #1085;я, гіпестезія, дисгевзія, амнезія; рідко: периферичнk= 2; нейропатія; частота невідома: міастенія гравіс.

З боку органі = 74; дихання, грудної клітки та се= 088;едостіння:= часто: біль у горлі та гортані.=

З боку системи крові та лімфатичноo= 1; системи: рідко: тромбоцитоl= 7;енія.

З боку = 086;рганів слуху та рівноваги: нечасто: дзвін у вухах.

З боку метаболізмm= 1; та харчування: нечасто: гіпоглекемo= 0;я, збільшення маси тіла, анорексія.=

З боку шлу= ;нково-кишко= 074;ого тракту: часто: запоl= 8;; нечасто: панкреатит, блювання.=

Ге= ;патобіліар = 85;і порушення:= дужk= 7; рідко: печінкова недостатніl= 9;ть.

З боку шкіри т= 072; підшкірних тканин: нечаст = 86;: шкірні висипання, свербіж, алопеція; рідко: ангіоневроm= 0;ичний набряк, бульозний дерматит, включаючи ексудативнm= 1; еритему, синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальl= 5;ий некроліз, л = 10;хеноїдна реакція, спричинена лікарським засобом.

З боку скелетно-м’ = 03;зової системи: часто: міалгія, артралгія, біль у кінцівках, м’язові спазми, набряк суглобів; нечасто: біл= 100; у спині, біль у шиї, слабкість м’язів; рідк= 086;: міопатія, міозит, рабдоміоліk= 9;, розрив м’яз = 10;в, тендонопатo= 0;я (інколи ускладнена = 88;озривом сухожилля) т= 072; червоно-кор = 80;чневе забарвленнn= 3; сечі; дуже рідко: вовчаковий синдром; частота нев = 10;дома: імуноопосеl= 8;едкована некротизуюm= 5;а міопатія (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

За= ;гальні порушення:= нечасто: астенія, біл= 100; у грудях, периферичнo= 0; набряки, стомлюваніl= 9;ть.

Ла= ;бораторні показники: част= ;о: відхилення результатіk= 4; функціоналn= 0;них проб печінк = 80;, підвищення рівня креат = 80;нкінази в крові: нечасто: наявність лейкоцитів = 91; сечі.

Я = 82; і при застосуванl= 5;і інших інгібіторіk= 4; ГМГ КоА-редукта = 79;и, у пацієнтів, які приймал = 80; аторвастат&= #1080;н, спостерігаl= 3;и підвищення активності трансамінаk= 9; сироватки крові. Ці зміни

з = 72;звичай були слабко вираженими, тимчасовимl= 0; та не потребувалl= 0; втручання або лікуван = 85;я. Клінічно значуще підвищення активності трансамінаk= 9; сироватки крові (перев= 080;щення ВМН більш ні= 078; у 3 рази) спостерігаl= 3;и у 0,8 % пацієнтіk= 4;, які приймал = 80; аторвастат&= #1080;н. Ц&#= 1077; підвищення мало дозозалежнl= 0;й характер та було зворотнім у всіх пацієнтів.

У 2,= 5 % пацієнтів, які приймал = 80; аторвастатl= 0;н, спостерігаl= 3;и зростання активності креатинкінk= 2;зи сироватки крові, що більш ніж у 3 р= ази перевищуваl= 3;а ВМН. Це збігається зі спостере = 78;еннями при застосуванl= 5;і інших інгіб = 10;торів ГМГ КоА-редукта = 79;и у ході клінічних досліджень.

У 0,= 4 % пацієнтів, які отримували аторвастатl= 0;н, спостерігаl= 3;ися рівні, що перевищуваl= 3;и верхню межу норми більш ніж у 10 разів (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Побічні реакції, які виникли під час клінічн = 80;х досліджень: інфекція сечовивіднl= 6;го тракту, цукровий діабет, інсульт.

= = Діти (10–17 років)

= Діти віком від 10 до= 17 років, які отримували аторвастатl= 0;н, мали профіль безпеки та переносимоl= 9;ті, подібний до профілю плацебо. Найбільш поширеними побічними реакціями, виявленими = 74; обох групах, незалежно від оцінки причинностo= 0;, були інфекції. Дані трьохрічниm= 3; досліджень за Таннером, &#= 1097;о базуються н = 72; оцінці загального розвитку дитини, свідчать пр = 86; відсутністn= 0; клінічно значущого впливу аторвастатl= 0;ну на зріст, масу тіла та статеве дозрівання. Профіль безпеки та переносимоl= 9;ті аторвастатl= 0;ну у дітей був подібний до профілю безпеки у дорослих пацієнтів.

= База даних профілю безпеки включає для 520 дітей, які отримували аторвастатl= 0;н, серед яких 7 пацієнтів віком < 6 рокі = 74;, 121 пацієнт – віком від 6 до 9 років, а 392 пацієнти – віком від 10 до= 17 років. Виходячи з наявних даних, частота, тип та ступень побічних реакцій у дітей анало = 75;ічні дорослим.=

Дl= 6;свід післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я аторвастатl= 0;на

Ос&= #1082;ільки про ці реакції надходили повідомленl= 5;я на добровільнo= 0;й основі від популяції невідомої чисельностo= 0;, не завжди можна достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-на = 89;лідковий зв’язок із з= 072;стосування&= #1084; препарату.=

До небажаних реакцій, пов’язаних із лікуванн = 03;м аторвастатl= 0;ном незалежно від оцінки причинно-на = 89;лідкового зв’язку, належать: анафілаксіn= 3;, ангіоневроm= 0;ичний набряк, буль= 086;зні висипання (у тому числі ексудативнk= 2; мультиформl= 5;а еритема, синдром Стівенса ‒ Джонсона та токсичний епідермальl= 5;ий некроліз), рабдоміоліk= 9;, міозит, підвищена в = 90;омлюваніст&#= 1100;, розрив сухожилля, летальна та нелетальна печінкова недостатніl= 9;ть, запаморочеl= 5;ня, депресія, периферичнk= 2; нейропатія, панкреатит та інтерстиціk= 2;льна хвороба легень.

Надх= ;одили рідкісні повідомленl= 5;я про випадки імунологічl= 5;о опосередкоk= 4;аної некротизуюm= 5;ої міопатії, пов’язаної із застосув = 72;нням статинів (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Надход&#= 1080;ли рідкісні постреєстрk= 2;ційні повідомленl= 5;я про когнітивні розлади (так= 110; як втрата пам’яті, безпам’ятнo= 0;сть, амнезія, пор= 091;шення пам’яті, сплутаністn= 0; свідомості) пов’язані і = 79; застосуванl= 5;ям статинів. Ці когнітивні розлади бул = 80; зареєстровk= 2;ні при застосуванl= 5;і всіх статинів. Загалом вон = 80; не належали до категорі = 11; серйозних н = 77;бажаних реакцій та були оборотними після припи = 85;ення прийому статинів, мали різний = 095;ас до початку прояву (від 1 дня до кількох рок = 10;в) та зникненн = 03; (медіана тривалості становила 3 тижні).

Під час застосуванl= 5;я деяких статинів бу = 83;и описані так = 10; небажані явища: розла= 076; статевої функції; виняткові випадки інтерстиціk= 2;льної хвороби легенів, особливо пі = 76; час довгострокl= 6;вого лікування.=

Під час постмаркетl= 0;нгових спостережеl= 5;ь повідомлялl= 6;ся про нижчезазнаm= 5;ені побічні реакції.

З боку кровоносноo= 1; та лімфатичноo= 1; системи: тромбоцитоl= 7;енія.

З боку імунно = 11; системи: алергічні реакції, анафілаксіn= 3; (у тому числі анафілактиm= 5;ний шок).

З боку метаболізмm= 1; та харчування: збільшення маси тіла.

З боку нервової системи: головнl= 0;й біль, гіпестезія, дисгевзія.=

З боку шлунково-ки = 96;кового тракту: б= 110;ль у животі.

З боку органі = 74; слуху та лабіринту<= /span>: шум у вухах.

З боку шкіри т= 072; підшкірна тканина: кропив’янк&= #1072;.

З боку скелетно-м’ = 03;зової системи та сполучної тканини: артралгія, біль у спині.

Зага= ;льні порушення:= біль у грудях, периферичнl= 0;й набряк, нездужання, втома.

Змін&= #1080; результатіk= 4; лабораторнl= 0;х аналізів: п= 110;двищення активності аланін-амін = 86;трансфераз&#= 1080;, підвищення активності креатинфосm= 2;окінази крові.

Якщо виникають серйозні побічні реакції, лік= 091;вання препаратом слід припинити.

Звітування про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції.

Пові= ;домлення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має велике знач = 77;ння. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їхнім законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки під = 86;зрюваних побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу до Де= 088;жавного експертногl= 6; центру МОЗ України за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Терм&= #1110;н придатностo= 0;. 2 роки.

 

Умови зберігання.

Збері&= #1075;ати в оригінальнo= 0;й упаковці пр = 80; температурo= 0; не вище 25 °С. Зберіга = 90;и в недоступноl= 4;у для дітей місці.

 

Уп= ;аковка. По 10 таблеток у блістері; по 3 або по 9 блістерів у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. З&#= 1072; рецептом.=

 

Виробник. К= 056;КА, д.д., Ново место, Словенія/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

 

Місцезнахо&= #1076;ження виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

------=_NextPart_01DBA254.3A2AD600 Content-Location: file:///C:/6E125677/UA143010104_C427.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DBA254.3A2AD600 Content-Location: file:///C:/6E125677/UA143010104_C427.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DBA254.3A2AD600 Content-Location: file:///C:/6E125677/UA143010104_C427.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQAM WR1HsAcAANIgAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZX4sbyRF/D+Q7DPMu69+M/iyW D2kkec/etY0lO9xjr9SaaW/PtJhu7VochpzvXvISCFyOPORCyEseQoghF3KEQL6C/RkMNsnlQ6S6 ZzTTLbXs3cUHJuwKlpnWr6p/XVVdVeq++cnTmDpnOOWEJT23fqPmOjiZsTlJwp77aDqudFyHC5TM EWUJ7rlrzN1Pbv30JzfRgYhwjB2QT/gB6rmREMuDapXPYBjxG2yJE/huwdIYCXhNw+o8ReegN6bV Rq3WqsaIJK6ToBjUvvzDy7+9/OfLF879xYLMsHtro39EYZJEcDkwo+lEascbod+9+urVN6++UOj5 aV1i+JoHNHXOEO25MNmcnU/xU+E6FHEBX/Tcmvpzq7duVtFBLkTFHllNbqz+crlcYH7aUHOm4Ukx qef5Xqtf6FcAKnZxo/aoNWoV+hQAzWaw1oyLqbPdCLwcq4GyR4vuYXvYrBt4TX9zh3Pflx8Dr0CZ fm8HPx4HYEUDr0AZ3t/B+4PuYGjqV6AM39rBt2v9odc29CtQRElyuoOu+a1msFltAVkwemiFd31v 3G7kyksUREMRX3KKBUvE/miL0ROWjgEioRQJkjhivcQLNINgDhAlJylxjkgYQegtUcI4DNcatXGt Cf/lx1NPyqfoACNNWjIDLnxnSDJy+CwlS9Fz74BWV4O8+f7718+/e/3876+//PL187/kcytVhtwh SkJd7oc//uq/3/7c+c9ff//D17/Opt7Gcx3/9s+/ePuPf71LPay4NMWbb168/e7Fm9/88t9/+tqi vZ+iEx0+JTHmzj187jxkMSzQwh+fpJeTmEaI6BL9JOQoQXIWi/6RiAz0vTWiyIIbYNOOj1NINjbg 7dUTg/AkSleCWDTejWIDeMwYHbDUaoW7ci7NzNNVEtonT1c67iFCZ7a5A5QYXh6tlpBniU1lEGGD 5gOKEoFCnGDhyO/YKcaW1X1GiGHXYzJLGWcL4XxGnAEiVpNMyYkRTaXQIYnBL2sbQfC3YZvjx86A Uduqh/jMRMLeQNRCfoqpYcbbaCVQbFM5RTHVDX6ERGQjOVmnMx034gI8HWLKnNEcc26TuZ/CejWn 34U0Y3f7MV3HJjIV5NSm8wgxpiOH7DSIULy0YSckiXTsp/wUQhQ5D5iwwY+ZuUPkO/gBJXvd/Zhg w93vzwaPIMPqlMoAkd+sUosvb2NmxO9kTRcI21JNP42NFNtPiTU6BqvQCO0jjCk6R3OMnUefWhgM 2NKweUn6TgRZ5RDbAusOMmNVvieYY0e1N7t58ohwI2QnOGR7+ByvtxLPGiUxSvdpvgde120+glIX 2wLgPp2d6sB7BFpBiBerUe5z0KEF916tDyJkFDD5zu3xuk4N/11kj8G+fGLQuMC+BBl8aRlI7LrM O20zRdSYoAyYKYIuw5ZuQcRwfykii6sSW1nlFuamLd0A/ZHR9MQkeW8HtNX7+D9e7wMdxpvffmvZ bB+m37ErNpLVJTudfcnkcKu/2Yfb7moCls7Jx9/UDNEqeYChjuxmrOue5rqncf/ve5p9+/m6k9nX b1x3Mi50GNedTH648mE6mbJ5gb5GHnhkRz3q4Cd+x7nPglA6EWuKj7g6+uHwi2Y+hkEpqY4+cXES uIzgURY6mMLAhSlSMk7KxM+IiCYRWsL5UN2VSkKeqw65s2Qcjo3UsFW3xNNVfMzm2YFnvS4PN7Pa ypEox2t+MQ5HVSJDt9rlIV6hXrEN1XHrhoCUvQwJbTKTRNNCor0ZlEZSh7tgNAsJtbIPwqJrYdGR 6jeu2mEB1AqvwE9uB36o91zfAxEQghM5aM/n0k+ZqzfeVc78kJ7eZ0wjAqDF3kRA6emu5Lp3eXJ1 WahdwNMGCS3cTBLKMqrF4xH8EM6jU45ehMZlfd0tXWrQk6ZQ80FolTTanXexuKqvQW47N9BEzxQ0 cc57bqvpQ8jM0LLnLuDYGB7jJcQOl7+6EA3hCmYm0mzDXyWzLFMuhohHmcFV0smyQUwETh1K4p4r l1+4gSYqhyhu9QYkhI+WXBfSysdGDpxuOhkvFngmdLdrI9LS2Stk+CxXWL9V4lcHS0m2AndPovm5 c0JX6UMEIea369KAc8Lh9qCeWXNO4EKsSGRl/G0Vpjzt6jdSKoaycUSXEcorip7MM7hK5QUd9VbY QHvL1wwG1UySF8KTUBZY3ahGNS2qRsZhb9V9v5C0nJY0y5ppZBVZNe1ZzJhhUwa2bHm1Iq+x2pgY cppe4bPUvZ1yu5tct9UnFFUCDF7Yz1J1L1AQNGrlZAY1yXg3DcucnY+atWOzwPdQu0iR0LJ+a6N2 y25FjbBOB4NXqvwgtx21MLTYdJbK0ur6XL/eZidPIHkMoc9dUcGVK+HqOkXQEE1UT5KlDdgiT0W+ NeDJWaWk535e8/te0PCDSq3jjype06tVOn6/Wen7frM+8uu14aDxDAqLiOK6n13dj+EKg67zC3w1 vnOJH29uaW7MWFxl6m6+qoirS/x6w7jEz+7unam8oncdAknn81Zj3G12B61Kt9kfV7zhoFPpBq1B ZdgK2sPxMPA73fEz1zlTYK/fDLzWqFNp1YOg4rVqkn6nW2l7jUbfa/c7I6//LG9jYOVZ+shtAeZV vG79DwAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxz L3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc4SPTQrCMBSE94J3CG9v07oQkSbdiNCt1AOE5DUNNj8kUezt Da4sCC6HYb6ZabuXnckTYzLeMWiqGgg66ZVxmsFtuOyOQFIWTonZO2SwYIKObzftFWeRSyhNJiRS KC4xmHIOJ0qTnNCKVPmArjijj1bkIqOmQci70Ej3dX2g8ZsBfMUkvWIQe9UAGZZQmv+z/TgaiWcv HxZd/lFBc9mFBSiixszgI5uqTATKW7q6xN8AAAD//wMAUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAOneD7//AAAA HAIAABMAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAFtDb250ZW50X1R5cGVzXS54bWxQSwECLQAUAAYACAAAACEA pdan58AAAAA2AQAACwAAAAAAAAAAAAAAAAAwAQAAX3JlbHMvLnJlbHNQSwECLQAUAAYACAAAACEA a3mWFoMAAACKAAAAHAAAAAAAAAAAAAAAAAAZAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bFBLAQItABQABgAIAAAAIQAMWR1HsAcAANIgAAAWAAAAAAAAAAAAAAAAANYCAAB0aGVtZS90aGVt ZS90aGVtZTEueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAAAAAAAAAAAAAAAugoA AHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxzL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc1BLBQYAAAAABQAFAF0BAAC1 CwAAAAA= ------=_NextPart_01DBA254.3A2AD600 Content-Location: file:///C:/6E125677/UA143010104_C427.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DBA254.3A2AD600 Content-Location: file:///C:/6E125677/UA143010104_C427.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

 

 

 

1

 

 

------=_NextPart_01DBA254.3A2AD600 Content-Location: file:///C:/6E125677/UA143010104_C427.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DBA254.3A2AD600--