ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського= засобу

ТЕНОФОВІРУ ДИЗОПРОКСИЛУ ФУМАРАТ =

(TENOFOVIR DISOPROXIL FUMA= RATE)=

= Склад:

діюча речовина: tenofovir disoproxil fumarate;

1 таблетка містить 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату, що еквівалентно 245 мг тенофовіру дизопроксилу<= /span>;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; натрію кроскармелоза; крохмаль преже= латинізований; магнію стеарат; барвник Opadry II Light Blue (Y-30-10671-A) (склад: гіпромелоза; індигокармін (E 132); лактоза, моногідрат; титану діоксид (E 171); триацетин).

=

Лікарська форма. Таблетки, вкри= ті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, блакитного кольору, мигдалеподібної форми, з гравіруванням «Н» з одного бок= у і «123» — з іншого.

=

Фармакотерапевтична група. Противірусні з= асоби для системного застосування. Нуклеозидні і нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази.

Код АТХ J05A F07.

=

Фармакологічні властивості.

= Фармакодинаміка.

= Механізм дії та фармакодинамічні ефекти. Тенофовіру дизопроксилу фумарат ― це фумаратна сіль пропрепарату тенофовіру дизопроксилу. Тенофовіру дизопроксил всмоктується та перетворюється на активну речовину тенофовір, що є аналогом нуклеозид монофосфату (нуклеотид). Потім тенофовір перетворюється на активний метаболіт, тенофовіру дифосфат,= що є обов’язковим закінченням ланцюжка, за допомогою конструктивно експресованих клітинних ферментів. Тенофовіру дифосфат має внутрішньоклітинний період напіввиведення 10 годин в активованому стані та 50 годин у стані споко= ю у мононуклеарних клітинах периферичної крові (peripheral blood mononuclear ce= lls ― PBMCs). Тенофовіру дифосфат інгібує ВІЛ-1 зворотну транскриптазу та HBV полімеразу шляхом конкуренції прямого зв’язування з природним субстратом деоксирибонуклеотиду та обривом ДНК-ланцюжка після приєднання до ДНК. Тенофовіру дифосфат є слабким інгібітором клітинних полімераз α, β= ; та γ. В аналізах in vitro тенофовір при концентраціях до 300 мкмоль/л також не показав вплив на синтез мітохондріальної ДНК або утворення молочної кислоти.

Дані, що стосуються вірусу= ВІЛ

= ВІЛ антивірусна активність in vitro. Концентрація тенофовіру, = що необхідна для 50 % інгібування (EC₅₀) лабораторного штаму дикого типу ВІЛ-1_IIIB, становить 1–= 6 мкмоль/л у лініях лімфоїдних клітин та 1,1 мкмоль/л проти основного ВІЛ-1 підти= пу B ізолятів у PBMCs. Тенофовір також є активним проти ВІЛ-1 підтипів A, C, D, = E, F, G та O та проти ВІЛ_BaL в основних моноцит/макрофаг клітинах. Тенофовір проявляє активність in vitro проти ВІЛ-2 з EC_{50<=
/sub>
у 4,9 мкмоль/л у клітинах MT-4.}

= Резистентність. Штами ВІЛ-1 зі зменшеною сприйнятливістю до тенофовіру та мутація K65R= у зворотній транскриптазі були відібрані in vitro та у деяких пацієнтів (див. «Результати клінічних досліджень»). Слід уникати застосуван= ня тенофовіру дизопроксилу фумарату пацієнтам, яких вже лікували антиретровірусними препаратами, зі штамами, що мають мутацію K65R (див. роз= діл «Особливості застосування»). Крім того, дія тенофовіру на заміщення K70E у ВІЛ-1 зворотній транскриптазі призводить до низького рівня зниженої чутливо= сті до тенофовіру.

У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які вже лікувалися, оцінювали анти-ВІЛ = активність тенофовіру дизопроксилу (фумарату) в дозі 245 мг проти штамів ВІЛ-1 з резистентністю до нуклеозидних інгібіторів. Отримані результати вказують на= те, що пацієнти, у яких ВІЛ пройшов 3 або більше мутацій, пов’язаних із тимідин-аналогом (thymidine-analogue associated mutations ― з TAMs), = що включали або M41L, або L210W мутацію зворотної транскриптази, показували зменшену реакцію на лікування за допомогою тенофовіру дизопроксилу (у = вигляді фумарату) в дозі 245 мг.

Дані, що стосуються вірусу гепатиту B (HBV)

Противірусна активність відносно HBV in vitro: антивірусна активність in vitro тенофовіру проти HBV оцінювалась у клітинній лінії HepG 2 2.2.15. Величини EC₅₀ для тенофовіру були у межах від 0,14 до 1,5 мкмоль/л, з величинами CC_=
50 (50 % концентрація цитотоксичності) > 100 мкмоль/л.<= /o:p>

Резистентність.= Не було ідентифіковано ніяких мутацій HBV, пов’язаних із резистентніст= ю до тенофовіру дизопроксилу фумарату. У клітинних аналізах штами HBV, які зумовлюють мутац= ії rtV173L, rtL180M і rtM204I/V і пов’язані з резистентністю до ламівудину та телбівудину, показали чутливість до тенофовіру, яка змінювалася кратно 0,7<= /span>–= 3,4 порівняно з чутливістю «дикого» вірусу. Штами HBV, які зумовлюють мутації rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V і rtM250V, пов’язані з резистентністю = до ентекавіру, показали чутливість до тенофовіру, яка змінювалась кратно 0,6–= 6,9 порівняно з чутливістю «дикого» вірусу. Штами HBV, які зумовлюють мутації, пов’язані з резистентністю до адефовіру rtA181V і rtN236T, показали чутливі= сть до тенофовіру, яка змінювалась кратно 2,9–10 порівняно з чутливістю «дикого» вірусу. Віруси, що мають мутацію rtA181T, залишалися чутливими до тенофовіру з величинами EC₅₀ кратними 1,5 порівняно з чутливістю «дикого» вірусу.

Ефективність тенофовіру дизопроксилу при компенсації і декомпенсації захворювання продемонстровано на вірусологічних, біохімічних і серологічних реакціях у дорослих пацієнтів з HBeAg-позитивним та HBeAg-негативним хроніч= ним гепатитом B. До пацієнтів, які отримували лікування, увійшли ті, які не про= ходили попереднього лікування, пацієнти, які проходили лікування ламівудином, адефовіром, дипівоксилом, а також пацієнти з початковими мутаціями резистентності до ламивудину і/або адефовіру дипівоксилу. Ефективність також було продемонстровано на основі гістологічних реакцій у компенсованих пацієнтів.

Фармакокінетика.

= Тенофовіру дизопроксилу фумарат ― це розчинний у воді ефір пропрепарату, який шв= идко перетворюється in vivo на тенофовір та формальдегід.=

= Тенофовір перетворюється внутрішньоклітинно на тенофовіру монофосфат та на активний компонент ― тенофовіру дифосфат.

Всмоктування. = Після перорального введення ВІЛ-інфікованим пацієнтам тенофовіру дизопроксилу фум= арат швидко всмоктується та перетворюється на тенофовір. Введення численних доз тенофовіру дизопроксилу фумарату з їжею ВІЛ-інфікованим пацієнтам призводил= о до середніх (коефіцієнт варіації, % [CV, %]) значень для тенофовіру C_{max<=
/sub>,
AUC₀ та C_min 326 (36,6 %) нг/мл,
3 324 (41,2 %) нг·год/мл і
64,4 (39,4 %) нг/мл відповідно. Максимальні концентрації
тенофовіру спостерігаються в сироватці крові у межах 1 години після введення
натще та у межах 2 годин, якщо його приймати з їжею. При пероральному введе=
нні
тенофовіру дизопроксилу фумарату пацієнтам натще пероральна біодоступність
становила приблизно 25 %. Введення тенофовіру дизопроксилу фумарату з
багатою на жири їжею підвищувало пероральну біодоступність, при цьому значе=
ння
AUC тенофовіру збільшувалося приблизно на 40 %, а C_max R=
13;
приблизно на 14 %. Після першої дози тенофовіру дизопроксилу фумарату,
отриманої після багатої на жири їжі, медіанне значення C_max в
сироватці крові було в діапазоні значень від 213 до 375 нг/мл. Проте
введення тенофовіру дизопроксилу фумарату з легкою їжею не мало істотного
впливу на фармакокінетику тенофовіру.}

Розподіл. Після внутрішньовенного введення сталий об’єм розподілу тенофовіру становив приблизно 800 мл/к= г. Після перорального введення тенофовіру дизопроксилу фумарату тенофовір розподіляється до багатьох тканин, при цьому найбільші концентрації спостерігаються у нирках, печінці та у вмісті кишечнику (доклінічні дослідження). Зв’язування in v= itro тенофовіру з білком плазми або сироватки крові становило менше 0,7 та 7,2 % відповідно в діапазоні концентрацій тенофовіру від 0,01 до 25 мкг/мл.

Біотрансформація. Дослідження in vitro показ= али, що ані тенофовіру дизопроксилу фумарат, ані тенофовір не є субстратами ферментів CYP450. Більш того, при концентраціях значно вищих (приблизно у 300 разів), ніж ті, що спостерігаються in vivo, тенофовір не інгібував метаболізм препарату in vitro, що опосередковувався будь-якими основними ізоформами CYP450 людини, що беруть участь у біотрансформації препарату (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1, або CYP1A1/2). Тенофовіру дизопроксилу фумарат при концентрації в 100 мкмоль/л не мав впливу на будь-які ізоформи CYP450, за винятком CYP1A1/2, де спостерігалося незначне (6 %), але статистично значуще зменшення метаболізму субстрату CYP1A1/2. З огляду на ці дані, клінічно значущі взаємодії з участю тенофовіру дизопрокс= илу фумарату та лікарських препаратів, що метаболізуються CYP450, малоймовірні.=

Виведення. Тенофовір головним чином виводиться нирками= як шляхом фільтрації, так і активною тубулярною транспортною системою, при цьо= му після внутрішньовенного введення приблизно 70–80 % дози виводиться в незміненому вигляді із сечею. Загальний кліренс було оцінено приблизно в 230 мл/год/кг (приблизно 300 мл/хв). Нирковий кліренс було оцінено приблизно в 160 мл/год/кг (близько 210 мл/хв), що перевищує швидк= ість гломерулярної фільтрації. Це вказує на те, що тубулярна секреція є важливою частиною виведення тенофовіру. Після перорального введення остаточний період напіввиведення тенофовіру становить від 12 до 18 годин.

= Дослідженнями було встановлено, що шляхом активної тубулярної секреції тенофовіру є вхідн= ий тік до проксимальної канальцевої клітини за допомогою транспортерів органіч= ного іону людини (hOAT) 1 та 3 і вихідний тік до сечі за допомогою резистентного= до багатьох препаратів білка 4 (multidrug resistant protein 4 ― MRP 4).<= o:p>

Лінійність-нелінійність. = Показники фармакокінетики тенофовіру не залежали від дози тенофовіру дизопроксилу фумарату в діапазоні від 75 до 600 мг та не зазнавали впливу повторного введення при будь-якому рівні дози.

Вік. Фармакокінетичні дослідже= ння з участю пацієнтів літнього віку (понад 65 років) не проводили.

Стать. Обмежені дані з фармакокінетики тенофовіру у жінок вказують на те, що фактор статі не має значного впливу.

Етнічна належність. Фармакокінетику у різних етнічних групах спеціально не досліджували.

Застосування дітям та підліткам

= ВІЛ-1. Стаціонарні фармакокінетичні показники тенофовіру оцінювали у 8 ВІЛ-інфіков= аних пацієнтів-підлітків віком від 12 до 18 років з масою тіла ≥ 35 кг. Середній показник (± СВ) C_max стан= овив 0,38±0,13 мкг/мл, AUC_tau ― 3,39±1,22 мкг·год/мл. Експозиція тенофовіру, яку було досягнуто у пацієнтів підліткового віку, що отримували щоденно 245 мг тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату), була подібною до експозиції, що досягалася у дорослих пацієнтів, які отриму= вали щоденно 245 мг тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату).

Хронічний гепатит B.<= /span> Вплив тенофовіру у стабільному стані на HBV-інфікованих пацієнтів (вік= ом від 12 до < 18 років), які отримували одну пероральну дозу тенофовіру дизопроксилу 245 мг (у вигляді фумарату), був подібний= до впливів, яких було досягнуто у дорослих у разі отримання однієї пероральної дози тенофовіру дизопроксилу 245 мг (у вигляді фумарату).

У дітей віком від 12 років та у дітей з порушенням функції нирок фармакологіч= ні дослідження не проводили.

Ниркові порушення. = Параметри фармакокінетики тенофовіру визначалися після введення одноразової дози 245 мг тенофовіру дизопроксилу 40 неінфікованим ВІЛ та HBV пацієнтам з нирковими порушенням різного ступеня, що визначалися відповідно до початков= ого значення кліренсу креатиніну (нормальна функція нирок, якщо= CrCl > 80 мл/хв; невеликі порушення – при CrCl 50–= 79 мл/хв; помірні ― при CrCl 30–49 мл/хв та тяжкі = 213; при CrCl 10–29 мл/хв). Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок середня експозиція (% CV) до тенофовіру збільшилася з 2 185 (12 %) нг·год/мл в осіб з CrCl > 80 мл/хв до відповідно 3 064 (30 %) нг·год/мл, 6 009 (42 %) нг·год/мл та 15 985 (45 %) нг·год/мл у пацієнтів із незначними, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок. Очікується, що збільшення інтервалу між введенням препарату призведе до більш високих пікових концентрацій у плазмі крові та менших рівнів C_min у пацієнтів з нирковими порушеннями порівняно= з пацієнтами, які мають нормальну функцію нирок. Клінічне значення цього невідоме.

У пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок (CrCl < 10 мл/хв), які потребували гемодіалізу, концентра= ції тенофовіру між діалізами значно збільшувалися протягом 48 годин, досяг= аючи середнього значення C_max 1 032 нг/мл та середнього значення AUC_0‑48h 42 857 нг·год/мл.

= Рекомендовано, щоб інтервал між введеннями тенофовіру дизопроксилу фумарату в дозі 245&nbs= p;мг був змінений у пацієнтів із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв і у пацієнтів, які вже мають ESRD та потребують діалізу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

= Фармакокінетику тенофовіру у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, з кліренсом креатин= іну < 10 мл/хв та у пацієнтів з ESRD, контролювання стану яких здійснюється шляхом перитонеального або іншими формами діалізу, не досліджу= вали.

= Фармакокінетику тенофовіру у педіатричних пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчали. Не= має даних щодо рекомендацій з дозування (див. «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

= Печінкові порушення. Одноразову дозу тенофовіру дизопроксилу 245 мг вводили неінфікованим ВІЛ та HBV пацієнтам з різними ступенями печінкових порушень, що визначалися відповідно до класифікації Child= –= Pugh–= Turcotte (CPT). Параметри фармакокінетики тенофовіру істотно не змінювалися у пацієн= тів з порушеннями печінки, що вказувало на те, що потреби у коригуванні дози не= має. Середні (% CV) значення C_max та AUC_0-∞ тенофовіру становили 223 (34,8 %) нг/мл та 2 050 (50,8 %) нг·год/мл відповідно в осіб без печінков= их порушень, 289 (46,0 %) нг/мл та 2 310 (43,5 %) нг·год/мл в осіб з помірними порушеннями функції печінки та 305 (24,8 %) нг/мл та 2 740 (44,0 %) нг·год/мл в осіб із тяжкими печінковими порушеннями.

Внутрішньоклітинна фармакокінетика. У мононуклеарних клітинах периферичної крові людини, що не відтворюються, пер= іод напіввиведення тенофовіру дифосфату становить приблизно 50 годин, тоді= як цей показник у стимульованих фітогемоглютиніном PBMCs становив приблизно 10 годин.

Клінічні характеристики= .

Показання. <= /i>

Інфекція ВІЛ-1

= Таблетки препарату Тенофовіру дизопроксилу фумарат призначати для лікування ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

= Таблетки препарату Тенофовіру дизопроксилу фумарат призначати для лікування ВІЛ-1-інфікованих підлітків з резистентністю до нуклеозидних інгібіторів зворотньої транскриптази (НІЗТ) або т= оксичністю, що виключають застосування лікарських засобів першої лінії пацієнтам віком = від 12 до < 18 років.

= Вибір препарату Тенофовіру дизопроксилу фумарат для лікування ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, які проходили лікування антиретровірусними препаратами, повинен засновуватися на індивідуальній історії проведення тестування резистентності або історії лікування пацієнтів.

Гепатит В

Препарат Тенофовіру дизопроксилу фумарат призначений для лікування хронічного гепатиту B у дорослих із:

·&nb= sp;     скомпенсованим захворюванн= ям печінки, з ознаками активної реплікації вірусу, постійним підвищенням рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) у сироватці крові та гістологічним проявом активного запалення та (або) фіброзу (див. розділ «Фармакодинаміка»).

·      підтвердженням ламівудинорезистентного гепатиту В (див. розділи «Побічні реакції» і «Фармакодинаміка»).

·&nb= sp;     декомпенсованим захворюван= ням печінки (див. розділи «Побічні реакції», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

= Препарат Тенофовіру дизопроксилу фумарат призначений для лікування хронічного гепати= ту B у підлітків віком від 12 до < 18 років із:

·           &n= bsp;    компенсованим захворюванням печінки, ознаками активного захворювання імунної системи, тобто активної реплікації вірусу, постійним підвищенням рівня аланінамінотрансферази (АЛТ)= в сироватці крові та гістологічним проявом активного запалення та/або фіброзу (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Протипоказання.
= Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.=

Дитячий вік до 12 рок= ів.

=

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій= .

= Дослідження взаємодії проведено тільки у дорослих.

= Беручи до уваги результати експериментів in vitro та відомий шлях виведення тенофовіру, можна зробити висновок, що імовірність взаємодій, що опосередковуються CYP450, з участю тенофовіру та інших лікарських засобів низька.

Не рекомендується одночасне застосування. <= /i>Тенофовіру дизопроксилу фумарат не слід застосовувати з іншими лікарськ= ими засобами, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат або тенофовіру алафена= мід.

= Тенофовіру дизопроксилу фумарат не слід застосовувати одночасно з адефовіру дипівоксил= ом.

= Диданозин. Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину = не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування» та таблицю 1).<= /o:p>

= Лікарські препарати, що виводяться нирками. Оскільки тенофовір головним чином виводиться нирками, одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з лікарськими препаратами, що зменшують ниркову фільтрацію або конкурують за активну канальцеву секрецію шляхом транспортних білків hOAT 1, hOAT 3 або MRP 4 (наприклад з цидофовіром), м= оже підвищувати концентрацію тенофовіру в сироватці крові та (або) лікарських препаратів, що застосовуються одночасно.

= Застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату слід уникати з одночасним або недавнім застосуванням нефротоксичних лікарських засобів. Це, наприклад, аміноглікоз= иди, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловір, пентамідин, ванкоміцин, цидофовір та інтерлейкін-2 (див. розділ «Особливості застосування»).
= Враховуючи, що такролім може впливати на функцію нирок, рекомендується особливий нагляд, якщо він застосовується з тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Інші взаємодії. = Взаємодії між тенофовіру дизопроксилу фумаратом та іншими медичними препаратами, інгібіторами протеази та антиретровірусними засобами, що не є інгібіторами протеази, подано нижче в таблиці 1 (збільшення позначено «↑», зменшен= ня ― «↓», відсутність змін ― «↔», двічі на добу ― «b.i.d= .» та один раз на добу ― «q.d.»).

Взаємодії між тенофовіру дизопроксилу фумаратом та іншими лікарськи= ми засобами

Таблиця 1

Лі= карський засіб за напрямками лікування (доза в міліграмах)<= /p>

Вплив на рівні препарату,

середня відсоткова зміна

AUC, C_max, C_min

Рекомендація стосовно одночасного введення з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, 300 мг

ПР= ОТИІНФЕКЦІЙНІ

Антиретровірусні

Інгібітори протеази

Ат= азанавір/ритонавір

(3= 00 q.d./100 q.d./300 q.d.)

Ат= азанавір:

AU= C: ↓ 25 %

C<= sub>max: ↓ 28 %

C<= sub>min: ↓ 26 %

Те= нофовір:

AU= C: ↑ 37 %

C<= sub>max: ↑ 34 %

C<= sub>min: ↑ 29 %

Ко= ригування дози не рекомендується. Збільшена експозиція тенофовіру може посилювати пов’язані з тенофовіром несприятливі явища, включаючи ниркові порушення. = Слід уважно спостерігати за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Ло= пінавір/ритонавір

(4= 00 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)

Ло= пінавір/ритонавір.

Не= має істотного впливу на параметри ФК лопінавіру/ритонавіру.=

Те= нофовір:

AU= C: ↑ 32 %

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↑ 51 %

Ко= ригування дози не рекомендується. Збільшена експозиція тенофовіру може посилювати пов’язані з тенофовіром несприятливі явища, включаючи ниркові порушення. = Слід уважно спостерігати за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Да= рунавір/ритонавір

(3= 00/100 b.i.d./300 q.d.)

Да= рунавір.

Не= має істотного впливу на параметри ФК дарунавіру/ритонавіру.=

Те= нофовір:

AU= C: ↑ 22 %

C<= sub>min: ↑ 37 %

Ко= ригування дози не рекомендується. Збільшена експозиція тенофовіру може посилювати пов’язані з тенофовіром несприятливі явища, включаючи ниркові порушення. = Слід уважно спостерігати за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Ну= клеозидні інгібітори зворотної транскриптази (nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTIs)=

Ди= данозин

Одночасне введення тенофовіру дизопрокс= илу фумарату та диданозину призводить до 40–60 % підвищення системної експозиції диданозину, що може збільшувати ризик пов’язаних з диданозином несприятливих явищ. Повідомляли про нечасті, іноді летальні, випадки панкреатиту та лактоацидозу. Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину в дозі 400 мг на добу було пов’язане зі значн= им зменшенням кількості клітин CD4, можливо, у зв’язку з міжклітинною взаємодією, що підвищує фосфорильований (тобто активний) диданозин. Зменш= ене дозування (250 мг) диданозину, що вводиться разом з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, було пов’язане з повідомленнями про високу частоту вірусологічно невдалого лікування при кількох досліджених комбінаціях для лікування ВІЛ-1-інфекції.

Од= ночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендується. (див. розділ «Особливості застосування»).

Ад= ефовіру дипівоксил

AUC: ↔

C_max: ↔

Тенофовіру дизопроксилу фумарат не слід вводити одночасно з адефовіру дипівоксилом (див. розділ «Особливості застосування»= ).

Ен= текавір

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

Не= було клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій, якщо тенофовіру дизопрокси= лу фумарат вводити одночасно з ентекавіром.

Ан= тивірусні препарати при гепатиті типу С

Ле= діпасвір/софосбувір

(9= 0 мг/400 мг q.d.) + атазанавір/ритонавір

(3= 00 мг q.d./100 мг q.d.) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат

(2= 00 мг/300 мг q.d.)¹

Ле= діпасвір:

AU= C: ↑ 96 %

C<= sub>max: ↑ 68 %

C<= sub>min: ↑ 118 %

Со= фосбувір:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

GS-331007²:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↑ 42 %

Ат= азанавір:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↑ 63 %

Ри= тонавір:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↑ 45 %

Ем= трицитабін:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Те= нофовір:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↑ 47 %

C<= sub>min: ↑ 47 %

Підвищена концентрація тенофовіру у плазмі крові внаслідок одночасного застосування= тенофовіру дизопроксилу фумар= ату, ледіпасвіру/софосбувіру та атазанавіру/ритонавіру може посилювати побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включа= ючи ниркові розлади. Безпеку тенофовіру дизопроксилу фумарату при застосуванні з ледіпасвіром/софосбувіром та фармакокінетичним підсилювачем (наприклад ритонавіром або кобіцистатом) не встановлено.

Цю комбінацію потрібно використовувати за умови частого контролю = за функцією нирок, якщо інші варіанти лікування відсутні (див. розділ «Особливості застосування»).

Ле= діпасвір/софосбувір

(9= 0 мг/400 мг q.d.) + дарунавір/ритонавір

(8= 00 мг q.d./100 мг q.d.) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат

(2= 00 мг/300 мг q.d.)¹

Ле= діпасвір:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Со= фосбувір:

AU= C: ↓ 27 %

C<= sub>max: ↓ 37 %

GS-331007²:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Да= рунавір:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Ри= тонавір:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↑ 48 %

Ем= трицитабін:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Те= нофовір:

AU= C: ↑ 50 %

C<= sub>max: ↑ 64 %

C<= sub>min: ↑ 59 %

Підвищена концентрація тенофовіру у плазмі крові внаслідок одночасного застосування= тенофовіру дизопроксилу фумар= ату, ледіпасвіру/софосбувіру та дарунавіру/ритонавіру може посилювати побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включа= ючи ниркові розлади. Безпеку тенофовіру дизопроксилу фумарату при застосуванні з ледіпасвіром/софосбувіром та фармакокінетичним підсилювачем (наприклад ритонавіром або кобіцистатом) не встановлено.

Цю комбінацію потрібно використовувати за умо= ви частого контролю за функцією нирок, якщо інші варіанти лікування відсутні (див. розділ «Особливості застосування»).

Ле= діпасвір/софосбувір

(9= 0 мг/400 мг q.d.) + ефавіренз/емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат

(6= 00 мг/200 мг/300 мг q.d.)

Ле= діпасвір:

AU= C: ↓ 34 %

C<= sub>max: ↓ 34 %

C<= sub>min: ↓ 34 %

Со= фосбувір:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

GS-331007²:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Еф= авіренз:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Ем= трицитабін:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Те= нофовір:

AU= C: ↑ 98 %

C<= sub>max: ↑ 79 %

C<= sub>min: ↑ 163 %

Коригування дози не рекомендується. Збільшення дози тенофовіру може поси= лити побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи ураження нирок. Функцію = нирок слід ретельно контролювати (див. розділ «Особливості застосування»).=

Ле= діпасвір/софосбувір

(9= 0 мг/400 мг q.d.) + емтрицитабін/рилпівірин/ тенофовіру дизопроксилу фумарат

(2= 00 мг/25 мг/300 мг q.d.)

Ле= діпасвір:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Со= фосбувір:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

GS-331007²:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Ем= трицитабін:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Ри= лпівірин:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Те= нофовір:

AU= C: ↑ 40 %

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↑ 91 %

Коригування дози не рекомендується. Збільшення дози тенофовіру може поси= лити побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи ураження нирок. Функцію = нирок слід ретельно контролювати (див. розділ «Особливості застосування»).

Ле= діпасвір/софосбувір

(9= 0 мг/400 мг q.d.) + долутегравір (50 мг q.d.) + емтрицитабін/тенофовіру дизопрокс= илу фумарат

(2= 00 мг/300 мг q.d.)

Со= фосбувір:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

GS-331007²:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Ле= діпасвір:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

До= лутегравір:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Ем= трицитабін:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Те= нофовір:

AU= C: ↑ 65 %

C<= sub>max: ↑ 61 %

C<= sub>min: ↑ 115 %

Коригування дози не рекомендується. Збільшення дози тенофовіру може поси= лити побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи ураження нирок. Функцію = нирок слід ретельно контролювати (див. розділ «Особливості застосування»).

Со= фосбувір/велпатасвір

(4= 00 мг/100 мг q.d.) + атазанавір/ритонавір

(3= 00 мг q.d./100 мг q.d.) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат

(2= 00 мг/300 мг q.d.)¹

Со= фосбувір:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

GS-331007²:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↑ 42 %

Ве= лпатасвір:

AU= C: ↑ 142 %

C<= sub>max: ↑ 55 %

C<= sub>min: ↑ 301 %

Ат= азанавір:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↑ 39 %

Ри= тонавір:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↑ 29 %

Ем= трицитабін:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Те= нофовір:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↑ 55 %

C<= sub>min: ↑ 39 %

Підвищена концентрація тенофовіру у плазмі крові внаслідок одночасного застосування= тенофовіру дизопроксилу фумар= ату, софосбувіру/велпатасвіру та атазанавіру/ритонавіру може посилювати побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включа= ючи ниркові розлади. Безпеку тенофовіру дизопроксилу фумарату при застосуванні з софосбувіром/велпатасвіром та фармакокінетичним підсилювачем (наприклад ритонавіром або кобіцистатом) не встановлено.

Цю комбінацію потрібно використовувати за умови частого контролю за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»).<= /p>

Со= фосбувір/велпатасвір

(4= 00 мг/100 мг q.d.) + дарунавір/ритонавір

(8= 00 мг q.d./100 мг q.d.) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат

(2= 00 мг/300 мг q.d.)¹

Со= фосбувір:

AU= C: ↓ 28 %

C<= sub>max: ↓ 38 %

GS-331007²:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Ве= лпатасвір:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↓ 24 %

C<= sub>min: ↔

Да= рунавір:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Ри= тонавір:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Ем= трицитабін:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Те= нофовір:

AU= C: ↑ 39 %

C<= sub>max: ↑ 55 %

C<= sub>min: ↑ 52 %

Підвищена концентрація тенофовіру у плазмі крові внаслідок одночасного застосування= тенофовіру дизопроксилу фумар= ату, софосбувіру/велпатасвіру та дарунавіру/ритонавіру може посилювати побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включа= ючи ниркові розлади. Безпеку тенофовіру дизопроксилу фумарату при застосуванні з софосбувіром/велпатасвіром та фармакокінетичним підсилювачем (наприклад ритонавіром або кобіцистатом) не встановлено.

Цю комбінацію потрібно використовувати за умо= ви частого контролю за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування= »).

Со= фосбувір/велпатасвір

(4= 00 мг/100 мг q.d.) + лопінавір/ритонавір

(8= 00 мг/200 мг q.d.) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат

(2= 00 мг/300 мг q.d.)

Со= фосбувір:

AU= C: ↓ 29 %

C<= sub>max: ↓ 41 %

GS-331007²:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Ве= лпатасвір:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↓ 30 %

C<= sub>min: ↑ 63 %

Ло= пінавір:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Ри= тонавір:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Ем= трицитабін:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Те= нофовір:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↑ 42 %

C<= sub>min: ↔

Підвищена концентрація тенофовіру у плазмі крові внаслідок одночасного застосування= тенофовіру дизопроксилу фумар= ату, софосбувіру/велпатасвіру та лопіна= віру/ритонавіру може посилювати побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопрокси= лу фумаратом, включаючи ниркові розлади. Безпеку тенофовіру дизопроксилу фумарату при застосуванні з софосбувіром/велпатасвіром та фармакокінетичним підсилювачем (наприклад р= итонавіром або кобіцистатом) не встановлено.

Цю комбінацію потрібно використовувати за умо= ви частого контролю за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування= »).

Со= фосбувір/велпатасвір

(4= 00 мг/100 мг q.d.) + ралтегравір

(4= 00 мг b<= /span>.i.d.) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат

(2= 00 мг/300 мг q.d.)

Со= фосбувір:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

GS-331007²:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Ве= лпатасвір:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Ра= лтегравір:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↓ 21 %

Ем= трицитабін:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Те= нофовір:

AU= C: ↑ 40 %

C<= sub>max: ↑ 46 %

C<= sub>min: ↑ 70 %

Коригування дози не рекомендується. Збільшення дози тенофовіру може поси= лити побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи ураження нирок. Функцію = нирок слід ретельно контролювати (див. розділ «Особливості застосування»).=

Со= фосбувір/велпатасвір/ воксилапревір (400 мг/100 мг/ 100 мг + 100 = мг q.d.)³ + дарунавір (800 мг q.d.) + ритонавір (100 мг q.d.) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат (200 мг/300&nbs= p;мг q.d.)

Со= фосбувір:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↑ 30 %

C<= sub>min: N/A

GS-331007²:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: N/A

Ве= лпатасвір:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Во= ксилапревір:

AU= C: ↑ 143 %

C<= sub>max: ↑ 72 %

C<= sub>min: ↑ 300 %

Да= рунавір:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↓ 34 %

Ри= тонавір:

AU= C: ↑ 45 %

C<= sub>max: ↑ 60 %

C<= sub>min: ↔

Ем= трицитабін:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Те= нофовір:

AU= C: ↑ 39 %

C<= sub>max: ↑ 48 %

C<= sub>min: ↑ 47 %

Підвищена концентрація тенофовіру у плазмі крові внаслідок одночасного застосування= тенофовіру дизопроксилу фумар= ату, софосбувіру/велпатасвіру/воксилапревіру та дарунавіру/ритонавіру може посилювати побічні р= еакції, пов’язані з тено= фовіру дизопроксилу фумаратом, включа= ючи ниркові розлади. Безпеку тенофовіру дизопроксилу фумарату при застосуванні з софосбувіром/велпатасвіром/воксилапревіром та фармакокінетичним підсилюва= чем (наприклад ритонавіром або кобіцистатом) не встановлено.

Цю комбінацію потрібно використовувати за умови частого контролю за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»).<= /p>

Со= фосбувір/велпатасвір

(4= 00 мг/100 мг q.d.) + ефавіренз/емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат

(6= 00 мг/200 мг/300 мг q.d.)

Со= фосбувір:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↑ 38 %

GS-331007²:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Ве= лпатасвір:

AU= C: ↓ 53 %

C<= sub>max: ↓ 47 %

C<= sub>min: ↓ 57 %

Еф= авіренз:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Ем= трицитабін:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Те= нофовір:

AU= C: ↑ 81 %

C<= sub>max: ↑ 77 %

C<= sub>min: ↑ 121 %

Очікується, що одночасне застосування софосбувіру/велпатасвіру та ефавірензу зменшить концентрацію у плазмі крові велпатасвіру. Не рекомендується супутнє введе= ння софосбувіру/велпатасвіру як частини схем лікування, що містять ефавіренз.=

Со= фосбувір/велпатасвір

(4= 00 мг/100 мг q.d.) + емтрицитабін/рилпівірин /тенофовіру дизопроксилу фумарат

(2= 00 мг/25мг/300 мг q.d.)

Со= фосбувір:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

GS-331007²:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Ве= лпатасвір:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Ем= трицитабін:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Ри= лпівірин:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Те= нофовір:

AU= C: ↑ 40 %

C<= sub>max: ↑ 44 %

C<= sub>min: ↑ 84 %

Коригування дози не рекомендується. Збільшення дози тенофовіру може поси= лити побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи ураження нирок. Функцію = нирок слід ретельно контролювати (див. розділ «Особливості застосування»).

Со= фосбувір

(4= 00 мг q.d.) + ефавіренз/емтрицитабін /тенофовіру дизопроксилу фумарат

(6= 00 мг/200 мг/300 мг q.d.)

Со= фосбувір:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↓ 19 %

GS-331007²:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↓ 23 %

Еф= авіренз:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Ем= трицитабін:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↔

C<= sub>min: ↔

Те= нофовір:

AU= C: ↔

C<= sub>max: ↑ 25 %

C<= sub>min: ↔

Коригування дози не потрібне.

¹ Дані, отримані при одночасному застосуванні з ледіпасвіром/софосбувіром. Послідовне введення (через 12 годин) дало п= одібні результати.

² Переважаючий циркулюючий метаболіт софосбувіру.

³ Дослідження проводили з додатковою дозою воксилапревіру 100 мг для досягнення експозицій воксилапревіру, очікуваних у пацієнті= в, інфікованих вірусом гепатиту С.

=

Дослідження, проведені з= іншими лікарськими засобами. Не спостерігалося клінічно значущих фармакокінети= чних взаємодій, якщо тенофовіру дизопроксилу фумарат вводити одночасно з емтрицитабіном, ламівудином, індинавіром, ефавірензом, нелфінавіром, саквінавіром (підсилений ритонавіром), метадоном, рибавірином, рифампіцином, такролімом та гормональним контрацептивом норгестиматом/етинілестрадіолом.<= o:p>

Тенофовіру дизопроксилу фумарат потрібно приймати з їжею, оскільки їжа підвищує біологічну доступність тенофовіру (д= ив. розділ «Фармакокінетика»).

Особливості застосування.

= Загальні

Перед тим як розпочинати терапію тенофовіру дизопроксилу фумаратом, аналіз на антитіло до ВІЛ слід запропонувати всім HBV-інфікованим пацієнтам (див. нижче розділи «Супутнє інфікування ВІЛ-1 та гепатитом= B»).

= ВІЛ-1: = оскільки не доведено, що ефективне пригнічення вірусу антиретровірусним лікуванням препаратом Тенофовіру дизопроксилу фумарат істотно знижує ризик передачі інфекції статевим шляхом, залишковий р= изик не може бути виключений. Заходів щодо запобігання передачі потрібно вжити відповідно до національних рекомендацій.

= Хронічний гепатит B: пацієнти мають бути поінформовані про відсутність доказів того, що тенофовіру дизопроксилу фумарат запобігає ризи= ку передачі іншим особам шляхом статевого контакту або потрапляння у кров. Слід продовжувати вживати відповідних запобіжних заходів.

Одночасне застосування з іншими лікарськими засоба= ми.

-     Тенофовіру дизопроксилу фумарат не слід застосовувати з іншими лікарськими засобами, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат або тенофовіру алафенамід.

-     Тенофовіру дизопроксилу фумарат не слід застосовувати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

-     Не рекомендується одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину. Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину призводить до 4= 0–= 60 % підвищення системної експозиції до диданозину, що збільшує ризик пов’язаних= з диданозином несприятливих явищ. Повідомляли про нечасті, іноді летальні вип= адки панкреатиту та лактоацидозу. Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину в дозі 400 мг на добу було пов’язане зі значним зменшенням кількості клітин CD4, можливо, через міжклітинну взаємодію, що підвищує фосфорильований (тобто активний) диданозин. Зменшене дозування 250= мг диданозину, що вводиться разом з терапією тенофовіру дизопроксилу фумаратом, було пов’язане з повідомленнями про високу частоту вірусологічно невдалого лікування при кількох досліджених комбінаціях для лікування ВІЛ-1 інфекції.=

= Потрійна терапія з нуклеозидами/нуклеотидами. Надходили повідомл= ення про високу частоту вірусологічно невдалого лікування та появу резистентност= і на ранній стадії у ВІЛ-пацієнтів, якщо тенофовіру дизопроксилу фумарат поєднув= ався з ламівудином та абакавіром, а також із ламівудином та диданозином частотою введення 1 раз на добу.

= Вплив на нирки та кістки у дорослих

= Вплив на функцію нирок. Тенофовір головним чином виводиться ниркам= и. Надходили повідомлення про ниркову недостатність, ниркові порушення, підвищ= ений рівень креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату у клініч= ній практиці (див. розділ «Побічні реакції»).
Контроль функції нирок. Рекомендується проведення розрахунку кліренсу креатиніну в усіх пацієн= тів до початку лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом та перевірка функції нирок (кліренс креатиніну та рівень фосфату в сироватці крові) 2–4 тижні= лікування, через 3 місяці лікування, а потім кожні 3–6 місяців у пацієнт= ів, які не мають факторів ризику розвитку ниркових порушень= . У пацієнтів з підвищеним ризиком порушення ниркової функції необхідно проводи= ти більш часті перевірки функції нирок.

= Лікування захворювань нирок. Якщо рівень фосфату у сироватці крові <&= nbsp;1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну зменшений до < 50 м= л/хв, у будь-якого пацієнта, який отримує тенофовіру дизопроксилу фумарат, слід провести повторну оцінку функції нирок протягом 1 тижня, включаючи визначен= ня рівня глюкози в крові, калію в крові та концентрації глюкози в сечі (див. р= озділ «Побічні реакції», проксимальна тубулопа= тія). Потрібно також розглянути необхідність відміни лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом для пацієнтів зі зменшенням кліренсу креатиніну до &= lt; 50 мл/хв або зменшенням рівня фосфату в сироватці крові до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Переривання ліку= вання Тенофовіру дизопроксилу фумаратом також слід розглядати в разі прогресуючого зниження функції нирок, якщо не було виявлено жодної іншої причини.<= o:p>

Одночасне застосування і ризик ниркової токсичност= і. Слід уникати застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з одночасним= або нещодавнім застосуванням нефротоксичних лікарських засобів (наприклад аміноглікозидів, амфотерицину B, фоскарнету, ганцикловіру, пентамідину, ванкоміцину, цидофовіру та інтерлейкіну-2). Якщо одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та нефротоксичних засобів уникнути неможли= во, слід щотижня перевіряти функцію нирок.

Випадки гострої ниркової недостатності після початку прийому високих доз нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) або декількох НПЗП були зареєстровані у пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат, і у пацієнтів з факторами ризику порушення функції нирок. У разі супутнього прийому Тенофов= іру дизопроксилу фумарату з НПЗП ниркову функцію необхідно контролювати належним чином.

Більш високий ризик ниркової недостатності був зареєстрований у пацієнтів, які отримують тенофовіру дизопроксилу фумарат у поєднанні з посиленим ритонавір= ом або кобіцистатом інгібітором протеази. Потрібно проводити ретельний монітор= инг функції нирок у цих пацієнтів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У пацієнтів з факторами ризику порушення функції нирок слід ретельно оцінити супутній прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату з посиленим інгібітором протеази.

= Не було проведено клінічних оцінок тенофовіру дизопроксилу фумарату у пацієнті= в, які отримують лікарські засоби, що виводяться тим самим шляхом – нирками, включаючи транспортні білки транспортерів органічних іонів людини (human organic anion transporter – hOAT) 1 та 3 або MRP 4 (наприклад цидофовір ― відомий нефротоксичний лікарський засіб). Ці ниркові транспортні білки можуть бути причиною тубулярної секреції та частково ниркового виведення тенофовіру і цидофовіру. Тому фармакокінетика лікарських засобів, які виводяться тим самим нирковим шляхом, включаючи транспортні бі= лки hOAT 1 та 3 або MRP 4, може змінюватися у разі одночасного введення. Якщо тіл= ьки немає нагальної необхідності, одночасне застосування лікарських засобів, що виводяться однаково нирковим шляхом, не рекомендується. Якщо такого застосування уникнути неможливо, слід щотижнево перевіряти функцію нирок (д= ив. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функції нирок. Ниркову безпеку при прийомі тенофовіру дизопрокс= илу фумарату вивчали в дуже обмеженій мірі у дорослих пацієнтів з порушеною функцією нирок (кліренс креатиніну < 80 мл/хв).

Дорослі пацієнти з кліренсом креатиніну < 50&nb= sp;мл/хв, включаючи пацієнтів на гемодіалізі.

Є обмежені дані про безпеку застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату пацієнтам з порушенням функції нирок. Тому тенофовіру дизопроксилу фумарат = слід призначати тільки в тому випадку, коли потенційна користь від лікування переважує потенційні ризики. Пацієнтам з гострою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) і пацієнтам, які потребують ге= модіалізу, застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату не рекомендується. Якщо немає альтернативи лікування, потрібно відкоригувати інтервал дозування і проводи= ти ретельний моніторинг ниркової функції (див. розділи «Фармакокінетика» та «Спосіб застосування та дози»).

= Вплив на кістки.

Аномалії кісткової тканини, такі як остеомаляція= , які можуть проявлятися постійним або посилюючим болем у кістках і які нечасто можуть спричиняти переломи, можуть бути пов’язані з проксимальною нирковою тубулопатією, спричиненою тенофовіру дизопроксилу фумаратом (див. розділ «Побічні реакції»).

Зменшення мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) спостерігалося при застосуванні тенофові= ру дизопроксилу фумарату під час клінічних досліджень тривалістю до 144 тижнів= у пацієнтів, інфікованих ВІЛ або HBV (див. розділи = «Фармакодинаміка» та «Побічні реакції»). Ці зниження МЩКТ загалом покращуються після припинення лікування= .

В інших дослідженнях найбільш виражене зниження МЩКТ спостерігалося у пацієнт= ів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат як частину схеми лікування, = що містить посилений інгібітор протеази.

Загалом, з огляду на ано= малії кісткової тканини, пов’язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, та обмеже= ння довгострокових даних про вплив тенофовіру дизопроксилу фумарату на здоров’я кісток і ризик переломів, слід розглянути альтернативні схеми лікування для пацієнтів з остеопорозом або з переломами кісток в анамнезі.

При підозрі на аномалії = кісток або виявленні цих аномалій слід отримати відповідну консультацію.

Вплив на нирки та кіс= тки в педіатричній популяції.

Існують невизначеност= і, пов’язані з довгостроковими ефектами кісткової і ниркової токсичності. Крім того, оборотність ниркової токсичності не може бути повністю встановлена. Т= ому рекомендується мультидисциплінарний підхід, щоб адекватно зважити на індивідуальній основі співвідношення користі/ризику від лікування, прийняти рішення щодо проведення відповідного моніторингу під час лікування (в тому числі рішення припинення лікування), а також розглянути питання про необхідність застосування дієтичних добавок.

Моніторинг функції нирок=

Функцію нирок (кліренс креатиніну сироватки крові і фосфату) слід оцінювати до початку лікування, а також проводити моніторинг під час лікування, як і у дорослих (див. вище).<= o:p>

Лікування порушень функції нирок

Як= що рівень фосфату у сироватці крові підтверджується на рівні < 3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л) у будь-якого педіатричного пацієнта, який отримує тенофовіру дизопроксилу фумарат, ниркову функцію слід перевіряти протягом одного тижня, включаючи вимірювання рівня глюкози в кро= ві, рівня калію в крові і концентрації глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції», проксимальна тубулопатія). При підозрі або виявленні аномалії нир= ок необхідно звернутися до нефролога, щоб розглянути можливість переривання лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом. Переривання лікування тенофові= ру дизопроксилу фумаратом також слід розглядати у разі прогресування зниження ниркової функції, якщо не було виявлено жодної іншої причини.

Одночасне застосування і ризик розвитку ниркової токсичності

= Див. вище рекомендації для дорослих.

Ниркова недостатність.

Застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату не рекомендується дітям з нирковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»= ), тому не слід призначати лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом таким педіатричним пацієнтам. Дітям, у яких розвивається ниркова недостатність при терапії тенофовіру дизопроксилу фумаратом, лікування слід припинити.

= Вплив на кістки

= Тенофовіру дизопроксилу фумарат може спричиняти зниження МЩКТ. Вплив змін МЩКТ, пов’яз= аних з прийомом тенофовіру дизопроксилу фумарату, на довгострокове здоров’я кіст= ки і майбутній ризик переломів на даний час невідомі (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Якщо виявлені або підозрюються аномалії кістки у дітей, потрібно зверну= тися за консультацією до ендокринолога і/або нефролога.

= Хвороби печінки. Дані стосовно безпеки та ефективності для пацієнт= ів з пересадженою печінкою дуже обмежені.

= Дані з безпеки та ефективності прийому = тенофовіру дизопроксилу фумарату для пацієнтів, інфікованих гепатитом В, з декомпенсов= аним захворюванням печінки та ступенем = > 9 за класифікацією Child-Pugh-Turcotte (CPT), обмеж= ені. Такі пацієнти мають більш високий ризик серйозних побічних реакцій з боку печінки та нирок. Тому в цій популяції пацієнтів гепатобіліарні та ниркові параметри потрібно контролювати більш уважно.

= Загострення гепатиту.

Загострення під час лікування. Спонтанні загострення хронічного гепати= ту типу B є відносно частими та характеризуються тимчасовим підвищенням рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) в сироватці крові. Після початку антивірусного лікування у деяких пацієнтів рівень АЛТ в сироватці крові може підвищуватися (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів із компенсованим захворюванням печінки ці підвищення рівня АЛТ в сироватці крові взагалі не супроводжуються підвищенням концентрації білірубіну в сироватці крові або печінковою декомпенсацією. Пацієнти з цирозом печінки мають підвищений ризик печінкової декомпенсації після загострення гепатиту, а отже, за ними слід уважно спостерігати під час лікування.

Загострення після припинення лікування. Також повідомляли про гострий напад гепатиту у пацієнтів, які припинили лікування гепатиту B. Загострення після лікування зазвичай пов’язані з підвищенням ДНК HBV, і біл= ьшість із них виявляються самообмеженими. Проте повідомляли про тяжкі загострення, включаючи летальні випадки. Протягом 6 місяців після припинення лікува= ння гепатиту В слід кожного місяця контролювати функціональне становище печінки= за клінічними та лабораторними показниками. У разі необхідності можливе поновл= ення лікування гепатиту B. Для пацієнтів із розвиненим захворюванням печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки загострення гепатиту після лікування може призводити до печінкової декомпенсації.<= /o:p>

У пацієнтів із декомпенсованим захворюванням печінки загострення гепатиту є особливо серйозними, а іноді летальними.

= Супутнє інфікування гепатитом C або D. Дані стосовно ефективності тенофовіру для пацієнтів із супутнім інфікуванням вірусом гепатиту C або D відсутні.

= Супутнє інфікування ВІЛ-1 та гепатитом B. У зв’язку з ризиком розвитку ВІЛ-резистентності пацієнтам із супутнім інфікуванням ВІЛ/HBV тенофовіру дизопроксилу фумарат слід застосовувати тільки як частину відповідної антиретровірусної комбінованої схеми. Пацієнти, у яких раніше б= ули порушення функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ), і за ними слід спостерігати відповідно до стандартної практики. Якщо є докази погіршення перебігу хвороби печінки у т= аких пацієнтів, слід розглянути питання про необхідність перерви у лікуванні або відміни лікування. Проте слід відзначити, що підвищення рівня АЛТ може бути частиною кліренсу у хворих на вірусний гепатит В під час лікування тенофові= ром (див. вище «Загострення гепатиту»).

Застосування з певними антивірусними препаратами п= ри вірусі гепатиту С. При застосуванні тенофов= іру дизопроксилу фумарату з ледіпасвіром/софосбувіром, софосбувіром/ велпатасві= ром або софосбувіром/велпатасвіром/воксилапревіром спостерігається підвищення концентрації тенофовіру у плазмі крові, особливо коли застосувати разом зі схемою лікування ВІЛ, що містить тенофовіру дизопроксилу фумарат та фармакокінетичний підсилювач (ритонавір або кобіцистат). Безпеку застосуван= ня тенофовіру дизопроксилу фумарату з ледіпасвіром/софосбувіром, софосбувіром/велпатасвіром або софосбувіром/ велпатасвіром/воксилапревіром = та фармакокінетичним підсилювачем не встановлено. Необхідно враховувати потенц= ійні ризики та переваги, пов’язані з одночасним застосуванням ледіпасвіру/софосбувіру, софосбувіру/велпатасвіру або софосбувіру/велпатасв= іру/ воксилапревіру з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, призначеного у поєднанн= і зі стимульованим ВІЛ інгібітором протеази (наприклад атазанавіром або дарунавіром), особливо у пацієнтів з підвищеним ризиком порушення функції нирок. Пацієнтів, які отримують ледіпасвір/софосбувір, софосбувір/велпатасв= ір або софосбувір/велпатасвір/ воксилапревір разом із тенофовіру дизопроксилу фумаратом у поєднанні зі стимульованим ВІЛ інгібітором протеази, слід контролювати щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Параметри маси тіла та метаболізму. Під час антиретровірусної терапії у пацієнтів можна спостерігати збільшення маси тіла та рівня ліпідів і глюкози в крові. Такі зміни можуть бути частково по= в’язані як із терапією, так і зі способом життя. Щодо ліпідів, у деяких випадках є докази впливу лікування, тоді як щодо збільшення маси тіла немає суттєвих доказів, що стосуються цього для будь-якого конкретного лікування. Контроль ліпідів та глюкози в крові здійснюється відповідно до встановлених рекоменд= ацій щодо лікування ВІЛ. Ліпідні розлади повинні клінічно регулюватися.

= Порушення мітохондріальної функції після впливу in utero= .

Нуклеозидні та нуклеотид= ні аналоги призводять до ураження мітохондрій різного ступеня, спричиненого ставудином, диданозином та зидовудином. Надходили повідомлення про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних дітей раннього віку, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів in utero та/або у постнатальний період. Це стосується переважно схем лікування, що містять зидовудин. Основ= ними несприятливими реакціями, про які повідомляли, були гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто були короткочасними. Рідко надходили повідомлення про деякі неврологічні порушення, що починалися пізніше (гіпертонія, судоми, аномальна поведінка). На даний час невідомо, чи такі неврологічні порушення є тимчасовими, чи постійними. Такі результати потріб= но враховувати для будь-якої дитини, яка зазнала впливу аналогів нуклеозиду та нуклеотиду, з якими пов’язані серйозні клінічні порушення невідомої етіолог= ії, особливо неврологічні, in utero. Ці результати не впливають на поточні національні рекомендації щодо застосування антиретровірусного лікув= ання вагітним жінкам для профілактики вертикальної передачі ВІЛ.

= Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієн= тів із тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишк= ові опортуністичні патогени, що може бути причиною серйозних клінічних станів а= бо посилення симптомів. Типово такі реакції спостерігалися протягом перших кіл= ькох тижнів або місяців від початку КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний риніт, генералізовані та/або вогнищеві мікобактеріальні інфекції та пневмонія Pneumocystis jirovecii. Будь-які запальні симп= томи слід оцінювати та у разі необхідності призначати лікування.

Повідомляли також про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса або аутоімунний гепатит), = що розвиваються в умовах імунної реактивації; однак зареєстрований час до вини= кнення хвороби дуже варіювався і ці явища можуть спостерігатися через багато місяц= ів після початку лікування.

= Остеонекроз. Хоча етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжке пригнічення імунітету, високе значення індексу маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися, зокрема, у пацієнтів із розвиненим ВІЛ-захворюванням та (або) тривалим впливом КАРТ. Пацієнтам слід звернутися за порадою до лікаря, якщо вони відчувають болі в суглобах, негнучкість суглобів або утруднення під час рухів.

Пацієнти літнього віку.

Застосування тенофовіру дизопроксилу не досліджували пацієнтам віком понад 65= років. Пацієнти літнього віку часто мають знижену функцію нирок, тому слід дотримуватися обережності при призначенні цим пацієнтам тенофовіру дизопроксилу фумарату<= /span>.

= Тенофовіру дизопроксилу фумарат у таблетках, вкритих плівковою оболонкою, по 300 = мг містить лактози моногідрат. Отже, пацієнтам з такими рідкісними спадковими проблемами як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа або порушення глюкозо-галактозного всмоктування не слід застосовувати цей препа= рат.

=

= Застосування у період вагітності або годування груддю.

= Вагітність

Велика кількіс= ть даних про застосування препарату вагітним (більше 1000 завершених вагітностей) вк= азує на відсутність мальформації або токсичності для ембріона/новонародженого, пов’язаної з тенофовіру дизопроксилу фумаратом. За результатами досліджень = на тваринах не було виявлено токсичного впливу на репродуктивну функцію. Застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату можливе у період вагітності, = якщо це необхідно.=

Годування груддю

Було виявлено, що тенофо= вір проникає у грудне молоко жінки. Існує недостатня кількість інформації щодо впливу тенофовіру на новонароджених/немовлят.= Тому Тенофовіру дизопроксилу фумарат не слід застосовувати у період годування груддю.

= Загалом, як правило, ВІЛ- та HBV-інфікованим жінкам не рекомендується годувати грудд= ю з метою уникнення передачі ВІЛ- або HBV-інфекції дитині.

Фертильність

= Кількість клінічних даних щодо впливу тенофовіру дизопроксилу фумарату на фертильність обмежена. За результатами дослідження на тваринах, несприятливого впливу застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату на фертильність виявлено не б= уло.

Здатність впливати на швидкість реакції при керува= нні автотранспортом або іншими механізмами.

Не було проведено дослід= жень впливу на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами. Пацієнти мають бути поінформовані, що під час лікування тенофовіру дизопрок= силу фумаратом можливе запаморочення.

=

Спосіб застосування та дози.=

= Лікування повинен розпочинати лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції та/або хронічного гепатиту B.

Дозування

Дорослі. =

= Рекомендована доза для лікування ВІЛ або для лікування хронічного гепатиту В становить 1 таблетку 1 раз на добу, яку слід приймати перорально з їжею.

Хронічний гепатит В. Оптимальна тривалість лікування невідома. Умовами для припинення лікування можуть бути:

-&nb= sp;    лікування пацієнтів з позитивною реакцією на антиг= ен вірусу гепатиту В (HBeAg) без цирозу п= овинно тривати щонайменше 6–12 місяців після підтвердження сероконверсії HBe (зникнення антигенів вірусу гепатиту В і ДНК-вірусу гепатиту = В з виявленням анти-НВе) або до сероконверсії HBs, або до зникнення ефективності (див. розділ «Особливості застосування»). Після припинення лікування слід регулярно перевіряти рівні АЛТ та ДНК-вірусу гепатит= у В у сироватці крові з метою встановлення будь-яких пізніх рецидивів віремії;

-&nb= sp;    лікування пацієнтів з негативною реакцією на антиг= ен вірусу гепатиту В без цирозу повинно тривати щонайменше до сероконверсії HBs або появи ознак зникнення ефективності лікування. У разі пролонгованого лікування, що триває довше 2 років, рекомендується регулярно проводити повторний перегляд лікування, щоб підтвердити, що обрана терапія підходить = для пацієнта.

= Діти

= ВІЛ-1:= для підлітків = віком від 12 до < 18 років, маса тіла яких ≥ 35 = ;кг, рекомендована доза Тенофовіру дизопроксилу фумарату становить 1 та= блетку 1 раз на добу, яку слід приймати перорально з їжею (див. розділи «Побічні реакції» і «Фармакодинаміка»).

Хронічний гепатит B: для підлітків = віком від 12 до < 18 років, маса тіла яких ≥ 35 кг, рекомендована доза Тенофовіру дизопроксилу фумарату становить 1 таблетку 1 раз= на добу, яку слід приймати перорально з їжею (див. розділи «Побічні реакції» і «Фармакодинаміка»). Оптимальна тривалість лікування на даний час невідома.<= /span>

= Пропущена доза=

Якщо пацієнт пропус= тив прийом чергової дози препарату Тенофовіру дизопроксилу фумарат і з моменту на= лежного прийому не пройшло 12 годин, пацієнту слід яко= мога швидше прийняти препарат з їжею, потім дотримуватися звичайного розкладу прийому препарату. Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози препарату Тенофовіру дизопроксилу фумарат, і з моменту належного прийому пройшло більше 12 годин, тобто майже настав час приймати наступну дозу препарату, пацієнту не слід приймати пропущену дозу, а необхідно продовжити прийом препарату за розкладом.

Якщо протягом 1 години після прийому препарату Тенофовіру дизопрок= силу фумарат у пацієнта виникло блювання, йому слід прийняти ще одну таблетку. Якщо блюван= ня виникло у пацієнта більше ніж через 1 годину після п= рийому Тенофовіру дизопроксилу фумарат, приймати ще одну таблетку немає потреби.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-font-kerning:14.0pt;mso-fareast-lan= guage: JA'>

Особливі групи пацієнтів=

= Пацієнти літнього віку. На даний час немає даних, на основі яких м= ожна дати рекомендації стосовно дозування для пацієнтів віком від 65 років (див. розділ «Особливості застосування»).

= Ниркова недостатність. Тенофовір виводиться з організму разом із сечею, тому пацієнти з нирковою дисфункцією зазнають підвищеного впливу тенофовіру.

Дорослі. Дані про безпеку та ефективність застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату пацієнтам з помірними та тяжкими нирковими порушеннями (кліренс креатиніну <<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;mso-font-kerning:14.0pt;mso-ansi-lan= guage: EN-US'> 50 мл/хв) обмежені. Оцінку показників безпеки у разі легких ниркових порушень (кліренс креатиніну 50–80= мл/хв) у довго= тривалій перспективі не проводили. З цієї причини пацієнтам із нирковими порушеннями тенофовіру дизопроксилу фумарат слід застосовувати, якщо потенційна користь лікування вважається такою, що переважає ризик. Коригування інтервалу дозув= ання рекомендується для пацієнтів з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв, включаючи пацієнтів, які проходять гемодіаліз.

= Незначні ниркові порушення (кліренс креатиніну 50–= 80 мл/хв). Обмежені дані, отримані в результаті клінічних досліджень, свідчать на користь застосування для пацієнтів з незначними нирковими порушеннями тенофовіру дизопроксилу фумарату 1 раз на добу.

= Помірні ниркові порушення (кліренс креатиніну 30–= 49 мл/хв). Прийом 1 таблетки Тенофовіру дизопроксилу фумарату кожні 48 годин можливий = на основі моделювання фармакокінетичних даних разової дози у ВІЛ-негативних суб’єктів та суб’єктів, не інфікованих вірусом гепатиту В, з різними ступен= ями ниркових порушень, у тому числі термінальною стадією ниркової недостатності= , що потребували гемодіалізу. пр= оте таке дозування не було підтверджене у межах клінічних досліджень. Внаслідок цього клінічну реакцію на лікування та функцію нирок у таких пацієнтів потр= ібно уважно контролювати (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).<= o:p>

= Пацієнти з тяжкими нирковими порушеннями (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та паціє= нти, які перебувають на гемодіалізі. <= /i>Відповідне коригування дози не може бути застосоване через відсутність таблетки з іншим вмістом діючої речовини, отже застосування препарату паціє= нтам цієї групи не рекомендується. Якщо альтернативне лікування відсутнє, можна застосувати подовжені інтервали введення таким чином:

= ‑ при тяжких ниркових порушеннях: по 1 таблетці Тенофовіру дизопроксилу фумарату приймати кожні 72–96 годин (двічі на тиждень);

= ‑ пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі: по 1 таблетці Тенофовіру дизопроксилу фумар= ату кожні 7 діб після завершення сеансу гемодіалізу (загалом, прийом 1 раз на тиждень, припускаючи 3 сеанси гемодіалізу на тиждень, тривалістю приблизно 4 години кожний, або після 12 годин кумулятивного гемодіалізу).

= Зазначені коригування інтервалу доз не були підтверджені у межах клінічних досліджень= . Є підстави припустити, що тривалий інтервал дозування Тенофовіру дизопроксилу фумарату= в таблетках, вкритих плівковою оболонкою, не є оптимальним і може призвести до підвищеної токсичності і, можливо, неадекватної реакції. З цієї причини клінічну реакц= ію на лікування та функцію нирок потрібно контролювати (див. розділ «Особливос= ті застосування» та «Фармакокінетика»)= .

= Неможливо дати рекомендацій стосовно дозування для пацієнтів, яким не застосовують гемодіаліз, з кліренсом < 10 мл/хв.

Діти. Застосування тенофовіру<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"TimesNewRoman",serif;mso-b= idi-font-family: TimesNewRoman;mso-font-kerning:14.0pt;mso-fareast-language:EN-GB'> дизопрок= силу фумарату не рекомендується дітям з порушенням функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

= Печінкові порушення. Для пацієнтів із печінковими порушеннями н= емає необхідності у коригуванні дози (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

= При припиненні прийому Тенофовіру дизопроксилу фумарату пацієнтами з хронічним гепатитом B, із супутнім інфікуванням ВІЛ або без нього потрібно уважно спостерігати за станом пацієнтів з метою виявлення ознак загострення гепати= ту (див. розділ «Особливості застосування»).

= Спосіб застосування

= Таблетки Тенофовіру дизопроксилу фумарат слід приймати 1 раз на добу, перорально, з їжею.

= Якщо пацієнти мають труднощі з ковтанням, таблетки Тенофовіру дизопроксилу фумар= ат можна подрібнити та розчинити приблизно в 100 мл води, апельсинового а= бо виноградного соку та одразу випити.

=

Діти.

Безпека та ефективність застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату д= ітям віком до 12 років та з масою тіла < 35 кг не встановлені. Дані відсутні.

Передозування.

= Симптоми

= У разу передозування за пацієнтом слід спостерігати для виявлення ознак токсичності (див. розділи «Побічні реакції»), якщо необхідно, слід застосовувати станда= ртне підтримуюче лікування.

= Лікування

= Тенофовір може видалятися за допомогою гемодіалізу, медіанне значення кліренсу тенофо= віру становить 134 мл/хв. Виведення тенофовіру за допомогою перитонеального діалізу не досліджували.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

ВІЛ-1 та гепатит В. Рідко повідомляли про випадки ниркових порушень, ниркової недостатності та проксимальної ниркової тубулопатії (в тому числі синдром Фанконі), що іноді призводили до кісткових аномалій (рідко ― до переломів) у пацієнтів, = які приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат. Для пацієнтів, які приймають Тенофовіру дизопроксилу фумарат, рекомендується контроль за нирковою функці= єю (див. розділ «Особливості застосування»).

ВІЛ-1. Побічні реакц= ії лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом у поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами можуть очікуватися приблизно в однієї третини пацієнтів. Це зазвичай явища у шлунково-кишковому тракті від незначного до середнього ступеня. Приблизно 1 % пацієнтів, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом, припинили лікування через явища з боку шлунково-кишкового тракту.

Не рекомендується одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та дидан= озину, оскільки це призводить до підвищення ризику побічних реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рідко повідомляли про випадки панкреатиту та лактоацидозу, іноді з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Гепатит В. Побічні реакції у разі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом (здебільшого незначні) можуть очікуватися у близько 25 % пацієнтів. Під час клінічн= их досліджень з участю пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту В, найчаст= ішою побічною реакцією на тенофовіру дизопроксилу фумарат була нудота (5,4 = %).

Повідомляли про випадки сильного загострення гепатиту у пацієнтів, які отримували терап= ію, а також пацієнтів, які припинили лікування гепатиту В (див. розділ «Особлив= ості застосування»).

Зведена таблиця побічних реакцій

Оцінка побічних реакцій на тенофовіру дизопроксилу фумарат заснована на даних безп= еки, що були отримані у процесі клінічних досліджень та постмаркетингового аналі= зу. Всі побічні реакції вказано в таблиці 2.

Клінічні дослідження ВІЛ-1. Оцінка побічних реакцій за даними клінічного дослідження ВІЛ-1 ґрунтується на результатах двох досліджень, у межах яких 653 пацієнти, які раніше отримували лікування, приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат (n =3D 443) або плацебо = (n =3D 210) у поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами протягом 24 тижнів, а т= акож на даних подвійного сліпого порівняльного контрольованого дослідження, у ме= жах якого 600 пацієнтів, які раніше не отримували лікування, приймали 245&= nbsp;мг тенофовіру дизопроксилу (як фумарат) (n =3D299) або ставудин (n = =3D 301) у поєднанні з ламівудином та ефавіренцом протягом 144 тижнів.

Клінічні дослідження гепатиту В. Оцінка побічних реакцій за даними клінічного дослідження гепатиту&nb= sp;В головним чином ґрунтується на результатах двох подвійних сліпих порівняльних контрольованих досліджень, у межах яких 641 пацієнт із хронічним гепатитом&= nbsp;В та компенсованим захворюванням печінки отримував 245 мг тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату) щоденно (n =3D 426) або адефові= ру дипівоксилу 10 мг щоденно (n =3D 215) протягом 48 тижнів. По= бічні реакції, що спостерігалися протягом          384-тижневого безперервного ліку= вання, відповідали профілю безпеки тенофовіру дизопроксилу фумарату. Після початко= вого зниження дози приблизно до 4,9 мл/хв (за рівнянням Кокрофта–Голта) або 3,9 мл/хв/1,73 м² (за рівнянням модифікації дієти = при захворюваннях нирок [MDRD]) після перших 4 тижнів лікування, щорічне знижен= ня порівняно з початковим рівнем функції нирок, про яке повідомляли у пацієнті= в, які проходили лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом, становило 1,41&n= bsp;мл/хв на рік (за рівнянням Кокрофта–Голта) і 0,74 мл/хв/1,73 м² на рік (за рівнянням MDRD).

Пацієнти з декомпенсованим захворюванням печінк= и.

Профіль безпеки тенофовіру дизопроксилу фумарату для пацієнтів із декомпенсованим захворюванням печінки оцінювали під час подвійного сліпого активно контрольованого дослідження (GS-US-174-0108), у межах якого пацієнти отриму= вали лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом (n =3D 45) або емтрицитабіном плюс тенофовіру дизопроксилу фумарат (n =3D 45), а= бо ентекавіром (n =3D 22) протягом 48 тижнів.

У групі прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату 7 % пацієнтів припинили лікування через побічні реакції, а у 9 % пацієнтів спостерігалося підтверджене підвищення креатиніну в сироватці крові ≥ 0,5 мг/дл або підтверджений рівень фосфату в сироватці крові < 2 мг/дл д= о 48 тижня. Статистично значущої різниці між групою комбінованого прийому тенофовіру та групою прийому ентекавіру не було. Повідомляли про те, що суб’єкти з високи= м показником печінкових порушень за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркотта на початковому рівні мали більш високий ризик розвитку серйозних побічних реак= цій (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з хронічним гепатитом B, резистентні до ламівудину. Нових побічних реакцій до тенофовіру дизопроксилу фумарату не було виявлено в дослідженні, в якому пацієнти, резистентні до ламівудину, отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом (n =3D 141) або емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом (n =3D 139) протягом 240 тижнів.=

Побічні реакції з потенційним (щонайменше можливим) відношенням до лікування зазнач= ено нижче за класами систем органів та частотою. У межах кожної групи за частот= ою небажані явища наведені в порядку зменшення проявів. Побічні реакції за частотою визначаються як: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100) та рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000).<= o:p>

Зведена таблиця побічних реакцій, пов’язаних з = прийомом тенофовіру дизопроксилу фумарату, на основі клінічного дослідження та постмаркетингового аналізу

Таблиця 2

Класи систем органів та частота

Побічні реакції

Порушення харчування та обміну речовин

Дуже часто

Гіпофосфатемія¹

Нечасто

Гіпокаліємія¹

Рідко

Лактоацидоз

З боку нервової системи=

Дуже часто

Запаморочення

Часто

Головний біль

З боку травної системи<= /p>

Дуже часто

Діарея, блювання, нудота

Часто

Біль у животі, здуття живота, метеоризм

Нечасто

Панкреатит

З боку гепатобіліарної системи

Часто

Підвищений рівень трансаміназ

Рідко

Жирова дегенерація печінки, гепатит

З боку шкіри та підшкірної целюлярної тканини=

Дуже часто

Висипання

Рідко

Ангіоневротичний набряк

З боку м’язово-скелетної системи та сполучної тканини

Часто

Зниження мінеральної щільності кісткової тканини³

Нечасто

Рабдоміоліз¹, м’язова слабкість¹

Рідко

Остеомаляція (проявляється як біль у кістках та нечасто є однією з причин переломів)^{1, 2}, міопатія¹<= /p>

З боку сечовидільної системи

Нечасто

Підвищений креатинін, проксимальна нир= кова тубулопатія (у тому числі синдром Фанконі)

Рідко

Гостра ниркова недостатність, ниркова недостатність, гострий тубулярний некроз, нефрит (у тому числі гострий інтерстиціальний нефрит)², нефрогенний нецукровий діабет<= /o:p>

Системні порушення та порушення, пов’язані зі способом прийому

Дуже часто

Астенія

Часто

Втома

¹Побічна реа= кція може виникнути як наслідок проксимальної ниркової тубулопатії. Не вважаєтьс= я, що вона причинно пов’язана з тенофовіру дизопроксилу фумаратом у разі відсутності цього захворювання.

²Побічна реа= кція була встановлена під час постмаркетингового дослідження, але не спостерігал= ася під час рандомізованих контрольованих досліджень або програми розширеного доступу до тенофовіру дизопроксилу фумарату. Категорія частоти була встанов= лена зі статистичних розрахунків на основі загальної кількості пацієнтів, які приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат у межах рандомізованих контрольова= них досліджень та програми розширеного доступу (n =3D 7319).

³Частота цієї побічної реакції була оцінена на основі даних про безпеку, отриманих під ча= с різних клінічних досліджень з тенофовіру дизопроксилу фумаратом у пацієнтів, інфікованих HBV. Дивіться також розділи «Фармакодинаміка» та «Особливості застосування».

Опис окремих побічних реакцій

ВІЛ-1 та гепатит В

Ниркова недостатність. Оскільки препарат Тенофовіру дизопроксилу фумарат може призвести до порушення роботи нирок, рекомендується контроль за фу= нкцією нирок (див. розділи «Особливості застосування» та «Резюме профілю= безпеки»). Проксимальна ниркова тубулопатія загалом б= ула вилікувана або спостерігалося поліпшення після припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату. Проте у деяких пацієнтів процес зниження кліренсу креатиніну повністю не припинився, незважаючи на відміну застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату. Пацієнти з ризиком порушення функції нирок (наприклад пацієнти з початковими факторами ризику ниркових порушень, паціє= нти з прогресуючим ВІЛ-захворюванням або пацієнти, які отримують супутнє лікува= ння нефротоксичності) мають підвищений ризик неповного відновлення функції ниро= к, незважаючи на припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату (див. роз= діл «Особливості застосування»).

ВІЛ-1

Взаємодія з д= иданозином. Одночасний прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендується, оскільки це призводить до підвищення на 40–60 % системної експозиції диданозину, що збільшує ризик виникнення побічних реакцій, пов’язаних із диданозином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»). Рідко повідомляли про випадки розвитку панкреатиту та лактоацидозу, іноді з летал= ьним наслідком.

= Метаболічні відхилення. Маса тіла та рівень ліпідів та глюкози в крові можуть зростати при антиретровірусній терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

= Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недос= татністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени. Т= акож повідомляли про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса або аутоімунний гепатит); однак зареєстрований час до виникнення хвороби дуже варіювався і ці явища можуть спостерігатися через багато місяців після поча= тку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).=

= Остеонекроз. Випадки остеонекрозу спостерігалися у пацієнтів із загальновизначеними факторами ризику, розвиненим ВІЛ-захворюванням або трив= алим впливом КАРТ. Частота виникнення зазначеного явища невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Гепатит В
Загострення гепатиту протя= гом лікування. У межах досліджень з участю пацієнтів, які раніше = не приймали нуклеозиди, підвищення рівня АЛТ протягом лікування з перевищенням верхньої межі норми в 10 разів та перевищенням початкового рівня в 2 рази спостерігалося у 2,= 6 % пацієнтів, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом. Підвищення рівня АЛТ мало середній час прояву 8= тижнів, корегу= валося тривалим лікуванням. У більшості випадків такі підвищення АЛТ пов’язувалися= з ≥ 2 log₁₀ копій/мл зменшенням вірусного навантаження, що передувало або збігалося з підвищенням АЛТ. Протягом лікув= ання рекомендується контроль за функцією печінки (див. розділ «Особливості застосування»).=

Загострення гепатиту після припинення лікування. Після припинення терапії гепатиту В у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатит= у В, виникали клінічні та лабораторні ознаки загострення гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).=

Застосування підліткам

ВІЛ-1

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів підліткового віку, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом, відповідали таким у дорослих під час клінічних досліджень застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату (див. розділ «Фармакодинаміка» та «Зведена таблиця побічних реакцій»).

Повідомлялося про зниження МЩКТ у педіатричних пацієнтів. У ВІЛ-1-інфікованих підлітків Z-показники МЩКТ, які спостерігалися при прийомі тенофовіру дизопроксилу фумарату, були нижчими, ніж при застосуванні плацеб= о. У ВІЛ-1-інфікованих дітей Z-показники МЩКТ, що спостерігалися у пацієнтів, які перейшли на тенофовіру дизопроксил фумарат, були нижчими, порівняно з тими,= що спостерігалися у пацієнтів, які продовжували застосовувати ставудин або зидовудин (див. розділи «Фармакодинаміка»= та «Особливості застосування»).

Хронічний гепатит B

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів підліткового віку, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом, відповідали таким у дорослих у ході клінічних досліджень застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату (ди= в. розділ «Зведена таблиця побічних реакцій» і «Фармакодинаміка»).

= Зниження МЩКТ спостерігалося у HBV-інфікованих підлітків. Z-показник МЩКТ, що спостерігався у пацієнтів, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом, відповідав такому у пацієнтів, які отримували плацебо (див. розділи «Особливості застосування»» та «Фармакодинаміка»).

Інші особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Дослідження дії тенофовіру дизопроксилу фумарату на пацієнтів віком понад 65 років не проводили. Паціє= нти літнього віку більш схильні мати знижену ниркову функцію, тому під час лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом цієї популяції слід дотримувати= ся обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з нирковою недостатністю. Оскільки тенофовіру дизопроксилу фумарат м= оже призвести до нефротоксичності, рекомендується контролювати ниркову функцію = всіх пацієнтів з нирковою недостатністю, які приймають Тенофовіру дизопроксилу фумарат (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосува= ння» та «Фармакокінетика»). Не рекомендуєт= ься застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату дітям з порушенням функції ни= рок (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

= У разі виникнення побічних реакцій необхідно звернутися до лікаря.

Термін придатності.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt'> 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температур= і не вище 30 ºС у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 30 таблеток у контейнері; по 1 контейнеру у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Гетеро Лабз Лімітед/Hetero Labs Limited.

Місцезнаходження виробника та адреса м= ісця провадження його діяльності.

Юніт II= I, Формулейшн Плот № 22 – 110 ІДА, Джидіметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Індія/Unit ІІІ, Formulation Plot Nо = 22 – 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.

Класи систем органів та частота	Побічні реакції
Порушення харчування та обміну речовин
Дуже часто	Гіпофосфатемія¹
Нечасто	Гіпокаліємія¹
Рідко	Лактоацидоз
З боку нервової системи=
Дуже часто	Запаморочення
Часто	Головний біль
З боку травної системи<= /p>
Дуже часто	Діарея, блювання, нудота
Часто	Біль у животі, здуття живота, метеоризм
Нечасто	Панкреатит
З боку гепатобіліарної системи
Часто	Підвищений рівень трансаміназ
Рідко	Жирова дегенерація печінки, гепатит
З боку шкіри та підшкірної целюлярної тканини=
Дуже часто	Висипання
Рідко	Ангіоневротичний набряк
З боку м’язово-скелетної системи та сполучної тканини
Часто	Зниження мінеральної щільності кісткової тканини³
Нечасто	Рабдоміоліз¹, м’язова слабкість¹
Рідко	Остеомаляція (проявляється як біль у кістках та нечасто є однією з причин переломів)^{1, 2}, міопатія¹<= /p>
З боку сечовидільної системи
Нечасто	Підвищений креатинін, проксимальна нир= кова тубулопатія (у тому числі синдром Фанконі)
Рідко	Гостра ниркова недостатність, ниркова недостатність, гострий тубулярний некроз, нефрит (у тому числі гострий інтерстиціальний нефрит)², нефрогенний нецукровий діабет<= /o:p>
Системні порушення та порушення, пов’язані зі способом прийому
Дуже часто	Астенія
Часто	Втома