ІНСТРУКЦІЯ

= для медичного застосування лікарського засобу

CІНЕГРА

(SINEGRA= )

Склад:<= /o:p>

діюча речовина: силденафіл;

1 таблетка містить = силденафілу цитрат еквівалентно силденафілу 25 мг;=

1 таблетка містить силденафілу цитрат еквівалент= но силденафілу 50 мг;

1 таблетка м= істить силденафілу цитрат еквівалент= но силденафілу 100 мг;

= допоміжні речовини: кальцію гідрофосфат безводний, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармел= оза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, покриття II Blue 85F20578: спирт полівініловий, макрогол 4000, титану діоксид= ( 171), тальк, індигокарміну алюмінієвий лак (E 132), заліза оксид жовтий (E 172).

<= /o:p>

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: =

таблетки по 25 мг: синього к= ольору таблетки, вкриті плівковою оболонкою, округло-квадратної форми;<= /span>

= таблетки по 50 мг: синього кольору таблетки, вкриті плівковою оболонкою, округло-квадратної фо= рми з лінією розлому з обох боків;

= таблетки по 100 мг: синього кольору таблетки, вкриті плівковою оболонкою, округло-квадратної фо= рми з подвійною лінією розлому з одного боку.

Фармакотерапевтична група. = Засоби, що застосовуються при еректильній дисфункції. Силденафіл. Код АТХ G04B E03.

Фармакологіч= ні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Силденафі= л є препаратом для перорального застосування, призначеним для лікування еректил= ьної дисфункції. При статевому збудженні препарат відновлює знижену еректильну функцію шляхом посилення притоку крові до пеніса.<= /p>

Фізіологічний механізм, що відповідає за ерекцію, включає вивільнення оксиду азоту (NO) у кавернозних тілах під час сексуальн= ого збудження. Оксид азоту активує фермент гуанілатциклазу, що стимулює підвище= ння рівня циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), що спричиняє розслаблення глад= кої мускулатури печеристих тіл, сприяючи притоку крові.

Силденафіл є потужним селекти= вним інгібітором цГМФ-специфічної фосфодіестерази 5 (ФДЕ5) у кавернозних ті= лах, де ФДЕ5 відповідає за розпад цГМФ. Вплив силденафілу на ерекцію має периферичний характер. Силденафіл не чинить безпосередньої релаксуючої дії = на ізольовані кавернозні тіла людини, але потужно посилює розслаблювальну дію = NO на цю тканину. При активації метаболічного шляху NO/цГМФ, що відбувається п= ри сексуальній стимуляції, інгібування силденафілом ФДЕ5 призводить до підвище= ння рівня цГМФ у кавернозних тілах. Таким чином, для того щоб силденафіл спричи= няв потрібний фармакологічний ефект, необхідне сексуальне збудження.

Вплив на фармакодинаміку.= Дослідження in vitro продемонстрували, що силденафіл є селективним до ФДЕ5, що бере активну учас= ть у процесі ерекції. Ефект силденафілу на ФДЕ5 потужніший, ніж на інші відомі фосфодіестерази. Цей ефект у 10 разів потужніший, ніж ефект на ФДЕ6, що бере участь у процесах фотоперетворення у сітківці. При застосуванні максимальних рекомендованих доз селективність силденафілу до ФДЕ5 у 80 разів переви= щує його селективність до ФДЕ1, і у 700 разів вища, ніж до ФДЕ 2, 3, 4, 7, 8, 9= , 10 та 11. Зокрема, селективність силденафілу до ФДЕ5 у 4000 разів перевищує йо= го селективність до ФДЕ3 – цАМФ-специфічної ізоформи фосфодіестерази, що бере участь у регуляції серцевої скоротливості.

Фармакокінет= ика.

= Абсорбція. Силденафіл швидко абсорбується. Максимальна плазмова концентрація (С_max) препарату досягається протягом 30-120 хвилин (із медіаною 60 хвилин) після = його перорального застосування натще. Середня абсолютна біодоступність після пер= орального застосування становить 41 % (з діапазоном значень від 25 до 63 %)= . У рекомендованому діапазоні доз (від 25 до 100 мг) показники площі під кривою «концентрація-час» (AUC) та С_max силденафілу після його перораль= ного застосування підвищуються пропорційно до дози.

При застосуванні силденафілу = під час прийому їжі ступінь абсорбції знижується із середнім подовженням T_=
max до 60 хвилин і середнім зниженням C_max на 29 %.

Розподіл. Середній рівноважний об’єм розподілу (V_d) становить 105 л, що свідчить пр= о розподіл препарату в тканинах організму. Після однократного перорального застосування силденафілу в дозі 100 мг середня максимальна загальна плазмова концентрація силденафілу становить приблизно 440 нг/мл (коефіцієнт варіації – 40 %). Оскільки зв’язування силденафілу та його головного N-десметилметаболіту з білками плазми крові досягає 96 %, середня С_max вільного силденафілу досягає 18 нг/мл (38 нмоль). Ступінь зв’язування з білками плаз= ми крові не залежить від загальних концентрацій силденафілу.=

У здорових добровольців, які застосовували силденафіл одноразово в дозі 100 мг, через 90 хвилин в еякуляті визначалося менше 0,0002 = % (в середньому 188 нг) застосованої дози.

Біотрансформація. Метаболізм силденафілу здійснюється головним чином з участю мікросомальних ізоферментів печінки CYP3A4 (головний шлях) та CYP2C9 (другорядний шлях). Головний циркулюючий метаболіт утворюється в результаті N-деметилювання силденафілу. Селективність метаболіту відносно ФДЕ5 порівнюється з селективністю силденафілу (<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif= "; mso-ansi-language:EN-US'>invitro= = ), а активність метаболіту відносно ФДЕ5 становить приблизно 50 % активності вихідної речов= ини. Плазмові концентрації цього метаболіту становлять приблизно 40 % концентрац= ії силденафілу у плазмі крові. N-деметильований метаболіт зазнає подальшого метаболізму, а період його напіввиведення становить приблизно 4 години= .

= Елімінація. Загальний кліренс силденафілу становить 41 л/год з результатом термінальної фази напіврозпаду 3-5 г<= /st1:metricconverter>. Після перорального або внутрішньовенного введення силденафіл виводиться у вигляді метаболітів переважно з калом (приблизно 80 % введеної пероральної дози) і меншою мірою з сечею (приблизно 13 % введеної пероральної дози).=

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів.

= Пацієнти літнього віку. У здорових добровольців літнього віку (віком ві= д 65 років) відзначалося зниження кліренсу силденафілу, що зумовлювало підвищення плазмових концентрацій силденафілу та його активного N-деметильованого метаболіту приблизно на 90 % порівняно з відповідними концентраціями у здорових добровольців молодшого віку

(18-45 років). У зв’язку з віковими відмінностями у зв’язуванні з білками плазми крові відповідне підвищення плазмової концентрації вільного силденафілу становило приблизно

40 %.

= Ниркова недостатність. У добровольців із порушеннями функції нирок легкого та помірного ступеня (клі= ренс креатиніну 30-80 мл/хв) фармакокінетика силденафілу залишалася незміненою п= ісля його однократного перорального застосування у дозі 50 мг. Середні AUC та C<= sub>max N-деметильованого метаболіту підвищувалися відповідно на максимум 126 = % та максимум 73 % порівняно з такими показниками у добровольців такого ж в= іку без порушень функції нирок. Однак через високу індивідуальну варіабельність= ці відмінності не були статистично значущими. У добровольців із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв) кліренс силденафілу знижувався, що призводило до середніх підвищень AUC та C_ma=
x відповідно на 100 % та 88 % порівняно з добровольцями такого ж ві= ку без порушень функції нирок. Крім того, значення AUC та C_maxN-де= метильованого метаболіту значуще підвищувалися відповідно на 200 % та 79 % відп= овідно.

= Печінкова недостатність. У добровольців із цирозом печінки легкого та помірного ступеня (класів А та В за класифікацією Чайлда-П’ю) кліренс силденафілу знижувався, що призводило до підвищення AUC (84 %) та Cmax (47 %) порівняно з добровольцями такого ж віку без порушень функцій печінки. Фармакокінетику силденафілу у пацієнтів із порушеннями функцій печ= інки тяжкого ступеня не вивчали.

Клінічні характеристики.

Показання.

Препарат Сінегра рекомендується застосовувати чоловікам з еректильною дисфункцією, яка визначається як нездатність досягти або підтримати ерекцію статевого члена, необхідну для успішного статевого а= кту.

Для ефективної дії препарату Сінегра потрібне сексуальне збудження.

Протипоказан= ня.

– Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних реч= овин препарату.

– Одночасне застосування з донорами оксиду азоту (такими як амілнітрит) або нітратами у будь-якій формі, оскільки відомо, що силденафіл впливає на шляхи метаболізму оксиду азоту/циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) та потенціює гіпотензивний ефект нітратів.

– Одночасне застосування інгібіторів ФДЕ5 (у тому числі силденафілу) зі стимуляторами гуанілатциклази, такими як ріоцигуат, протипоказане, оскільки може призвести до симптоматичної гіпотензії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Ста= ни, при яких не рекомендована сексуальна активність (наприклад тяжкі серцево-судинні розлади, такі як нестабільна стенокардія або серцева недостатність тяжкого ступеня).

– Втр= ата зору на одне око внаслідок неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва незалежно від того, пов’язана ця патологія із попереднім застосуванням інгібіторів ФДЕ5 чи ні.

– Наявність таких захворювань як порушення функції печінки тяжкого ступеня, артеріальна гіпотензія (артеріальний тиск нижче 90/50 мм рт. ст.), нещодавно перенесений інсульт або інфаркт міокарда та відомі спадкові дегенеративні захворювання сітківки, такі як пігментний ретиніт (невелика кількість таких пацієнтів має генетичні розлади фосфодіестераз сітківки), оскільки безпека силденафілу не досліджувалася у таких підгрупах пацієнтів.=

<= /o:p>

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ефекти інших лікарських засобів на силденафіл.

Дослідження in vitro. Метаболізм силденафілу відбувається переважно з участю ізоформи 3А4 (головний шлях) та ізоформи 2С9 (другорядний шлях) цитохрому Р450 (CYP). То= му інгібітори цих ізоферментів можуть знижувати кліренс силденафілу, а індукто= ри цих ізоферментів можуть підвищувати кліренс силденафілу.

Дослідження in vivo. Популяційний фармакокінетичний аналіз даних клінічних досліджень продемонстрував зниження кліренсу силденафілу при його одночасному застосув= анні з інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, еритроміцин, циметидин). Хоча= при одночасному застосуванні силденафілу та інгібіторів CYP3A4 зростання частоти побічних явищ не спостерігалося, слід розглянути можливість застосування початкової дози силденафілу 25 мг.

Одночасне застосування інгібітору ВІЛ-протеази ритонавіру, дуже потужного інгібітору Р450, у стані рівноважної концентрації (500 мг 2 рази на добу) та силденафілу (разова доза 100 мг) призводило до підвищення C_max силденафілу на 300 % (у 4 рази) та підвищен= ня плазмової AUC силденафілу на 1000 % (в 11 разів). Через 24 години плаз= мові рівні силденафілу все ще становили приблизно 200 нг/мл порівняно з рівнем приблизно 5 нг/мл, характерним для застосування силденафілу окремо, що відповідає значному впливу ритонавіру на широкий спектр субстратів Р450. Силденафіл не впливає на фармакокінетику ритонавіру. З огляду на ці фармакокінетичні дані одночасне застосування силденафілу та ритонавіру не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»); у будь-якому випад= ку максимальна доза силденафілу за жодних обставин не повинна перевищувати 25 мг прот= ягом 48 годин.

Одноч= асне застосування інгібітору ВІЛ-протеази саквінавіру, інгібітору CYP3A4, у дозі= , що забезпечує рівноважну концентрацію (1200 мг 3 рази на добу), та силден= афілу (100 мг разово) призводило до підвищення C_max силденафілу на 140 % та збільшення системної експозиції (AUC) силденафілу на 210 = ;%. Не виявлено впливу силденафілу на фармакокінетику саквінавіру (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Передбачається, що більш потужні інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол та ітраконазол, будуть мати більш виражений впл= ив.

При застосуванні силденафілу (100 мг разово) та еритроміцину, помірного інгібіт= ору CYP3A4, у рівноважному стані (500 мг 2 рази на добу протягом 5 днів) спостерігалося підвищення системної експозиції силденафілу на 182 % (А= UC). У здорових добровольців чоловічої статі не спостерігалося впливу азитроміци= ну (500 мг на добу протягом 3 діб) на AUC, С_max, T_max, константу швидкості елімінації та подальший період напіввиведення силденафі= лу або його головного циркулюючого метаболіту. Циметидин (інгібітор цитохрому = Р450 та неспецифічний інгібітор CYP3A4) у дозі 800 мг при одночасному застосуван= ні із силденафілом у дозі 50 мг у здорових добровольців призводив до підв= ищення плазмової концентрації силденафілу на 56 %.

Грейп= фрутовий сік є слабким інгібітором CYP3A4 у стінці кишечнику і може спричиняти помір= не підвищення рівня силденафілу у плазмі крові.

Однор= азове застосування антацидів (магнію гідроксиду/алюмінію гідроксиду) не впливало = на біодоступність силденафілу.

Хоча досліджень специфічної взаємодії з усіма лікарськими засобами не проводили,= за даними популяційного фармакокінетичного аналізу, фармакокінетика силденафіл= у не змінювалася при його одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що належать до групи інгібіторів CYP2C9 (толбутамід, варфарин, фенітоїн), групи інгібіторів CYP2D6 (таких як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), трициклічні антидепресанти), групи тіазидних та тіазидо= подібних діуретиків, петльових та калійзберігаючих діуретиків, інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністів кальцію, антагоністів β-адренорецепторів або індукторів метаболізму CYP450 (таких як рифампі= цин, барбітурати).

У ході дослідження з участю здорових добровольців-чоловіків одночасне застосування антагоніста ендотеліну босентану (помірний індуктор CYP3A4, CYP2C9 та, можл= иво, CYP2C19) у рівноважному стані (125 мг 2 рази на добу) та силденафілу у рівноважному стані (80 мг 3 рази на добу) призводило до зниження AUC та Cmax силденафілу на 62,6 % та 55,4 % відповідно. Тому одночасне застосування таких потужних індукторів CYP3A4 як рифампін може призводити до більш вираженого зниження концентрації силденафілу у плазмі крові.

Нікор= андил являє собою гібрид активатора калієвих каналів та нітрату. Нітратний компон= ент зумовлює можливість його серйозної взаємодії з силденафілом.

Ефекти силденафілу на інші лікарські засоби

Дослідження in vitro.= Силденафіл – слабкий інгібітор ізоформ 1А2, 2C9, 2= C19, 2D6, 2E1 та 3А4 цитохрому Р450= (ІК₅₀ > 150 мкмоль). Оскільки пікова плазмова концентрація силденафілу дорівнює приблизно 1 мкмоль, вплив препарату Сінегра на кліренс субстратів цих ізоферментів малоймовірний.<= u>=

Відсу= тні дані щодо взаємодії силденафілу та таких неспецифічних інгібіторів фосфодіестерази, як теофілін та дипіридамол.

Дослідження in vivo.= Оскільки відомо, що силденафіл впливає на метаболі= зм оксиду азоту/циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), було встановлено, що силденафіл потенціює гіпотензивну дію нітратів, тому його одночасне застосування з донорами оксиду азоту або з нітратами у будь-якій формі протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Ріоци= гуат. Доклінічні дослідження продемонстрували адитивний системний ефект зниження артеріального тиску при одночасному застосуванні інгібіторів ФДЕ5 із ріоцигуатом. Клінічні дослідження продемонстрували, що ріоцигуат посилює гіпотензивну дію інгібіторів ФДЕ5. У пацієнтів, які брали участь у дослідже= нні, не спостерігалося позитивного клінічного ефекту при одночасному застосуванні інгібіторів ФДЕ5 із ріоцигуатом. Протипоказане одночасне застосування ріоцигуату з інгібіторами ФДЕ5 (у тому числі силденафілом) (див. розділ «Протипоказання»).

Одноч= асне застосування силденафілу та блокаторів α-адренорецепторів може призвес= ти до розвитку симптоматичної гіпотензії у деяких схильних до цього пацієнтів. Така реакція найчастіше виникала протягом 4 годин після застосування силденафілу. У ході 3 досліджень специфічної взаємодії лікарських засобів блокатор α-адренорецепторів доксазозин (4 мг та 8 мг) та силденафіл (25 мг, 50 мг та 100 мг) застосовували одночасно паціє= нтам із доброякісною гіперплазією передміхурової залози, стабілізація стану яких була досягнута при застосуванні доксазозину. У таких пацієнтів спостерігало= ся середнє додаткове зниження артеріального тиску у положенні лежачи на 7/7 мм= рт. ст., 9/5 мм рт. ст. та 8/4 мм рт. ст. та середнє зниження артеріального тис= ку у положенні стоячи на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст., 4/5 мм рт. ст. відповідно. При одночасному застосуванні силденафілу та доксазозину у пацієнтів, стабілізація стану яких була досягн= ута при застосуванні доксазозину, іноді повідомляли про розвиток симптоматичної ортостатичної гіпотензії. У цих повідомленнях йшлося про випадки запамороче= ння та стан перед непритомністю, але без синкопе.

Не спостерігалося жодних значущих взаємодій при одночасному застосуванні силденафілу (50 мг) і толбутаміду (250 мг) або варфарину (40 мг),= що метаболізуються CYP2C9.

Силде= нафіл (50 мг) не призводив до подовження часу кровотечі, спричиненої застосуванням ацетилсаліцилової кислоти (150 мг).

Силде= нафіл (50 мг) не потенціював гіпотензивну дію алкоголю у здорових добровольців при середньому максимальному рівні етанолу в крові 80 мг/дл. =

У пацієнтів, які застосовували силденафіл, не спостерігалося жодних відміннос= тей профілю побічних ефектів порівняно з плацебо при одночасному застосуванні т= аких класів гіпотензивних лікарських засобів як діуретики, блокатори β-адренорецепторів, інгібітори АПФ, антагоністи ангіотензину ІІ, антиг= іпертензивні лікарські засоби (судинорозширювальні та центральної дії), блокатори адренергічних нейронів, блокатори кальцієвих каналів та блокатори α-адренорецепторів. У спеціальному дослідженні взаємодії при одночасно= му застосуванні силденафілу (100 мг) та амлодипіну пацієнтам з артеріальною гіпертензією спостерігалося додаткове зниження систолічного артеріального т= иску в положенні лежачи на 8= мм рт. ст. Відповідне зниження діастолічного артеріального тиску становило 7 мм рт.ст. За величин= ою ці додаткові зниження артеріального тиску були порівнянними із тими, що спостерігалися при застосуванні лише силденафілу у здорових добровольців (д= ив. розділ «Фармакологічні властивості»).

Силде= нафіл у дозі 100 мг не впливав на фармакокінетичні показники інгібіторів ВІЛ̴= 9;протеази, саквінавіру та ритонавіру, які є субстратами CYP3A4.

У здорових добровольців чоловічої статі застосування силденафілу у рівноважно= му стані

(80 м= г 3 рази на добу) призводило до підвищення AUC та C_max босентану (12= 5 мг 2 рази на добу) на 49,8 % 42 % відповідно.

Одночасне застосування силденафілу з лікарськими засобами, що містять сакубітрил/валсартан було пов’язано з посиленням гіпотензії у пацієнтів, порівняно із застосуванням лише сакубітрилу/валсартану. Тому слід з обережністю розпочин= ати застосування силденафілу пацієнтам, які отримують сакубітрил/валсартан.

Особливості застосування.

Слід провести медичний анамнез і фізичне обстеже= ння для діагностики еректильної дисфункції і визначити потенційні першопричини = до фармакологічного лікування.

= Фактори ризику серцево-судинних захворювань. Оскіл= ьки сексуальна активність супроводжується певним ризиком з боку серця, до почат= ку будь-якого лікування еректильної дисфункції лікар має оцінити стан серцево-судинної системи пацієнта. Силденафіл чинить судинорозширювальну ді= ю, що проявляється легким та короткочасним зниженням артеріального тиску (див. розділ «Фармакодинаміка»). До призначення силденафілу лікар має ретельно зважити, чи може такий ефект несприятливо впливати на пацієнтів із певними основними захворюваннями, особливо у комбінації із сексуальною активністю. = До пацієнтів із підвищеною чутливістю до вазодилататорів належать пацієнти з обструкцією вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад, стеноз аорти, гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія) або пацієнти з рідкісним синдром= ом мультисистемної атрофії, одним із проявів якої є тяжке порушення регуляції артеріального тиску з боку вегетативної нервової системи.=

Сінегра потенціює гіпотензивний ефект нітратів (див. розділ «Протипоказання»).

У постмаркетинговому періоді повідомляли про тяжкі побічні реакції з боку серцево-судинної системи, включаючи інфаркт міокарда, нестабільну стенокард= ію, раптову серцеву смерть, шлуночкову аритмію, цереброваскулярні крововиливи, транзиторну ішемічну атаку, артеріальну гіпертензію та артеріальну гіпотенз= ію, які за часом збігалися із застосуванням препарату Сінегра. У більшості пацієнтів, але не у всіх, існували фактори ризику серцево-судинних захворюв= ань. Багато таких побічних реакцій спостерігалося під час або одразу після стате= вого акту і лише кілька трапилося невдовзі після застосування препарату Сінегра = без сексуальної активності. Тому неможливо визначити, чи пов’язаний розвиток та= ких побічних реакцій безпосередньо з факторами ризику, чи їх розвиток зумовлений іншими чинниками.

= Пріапізм. Засоби для лікування еректильної дисфункції, у тому числі і силденафіл, слід призначати з обережністю пацієнтам з анатомічними деформаціями пеніса (такими як ангуляція, кавернозний фіброз або хвороба Пейроні) або пацієнтам зі станами, що сприяють розвитку пріапізму (такими як серпоподібноклітинна анемія, множинна мієлома або лейкемія).

Після виходу препарату на ринок повідомляли про випадки подовженої ерекції та пріапізму. Якщо ерекція триває більше 4 годин, пацієнтам слід негайно звернутися за медичною допомогою. У разі відсутності негайного лікування пріапізм може призвести до пошкодження тканин пеніса та до стійкої втрати потенції.

Одночасне застосування з іншими інгібіторами ФДЕ5 = або іншими препаратами для лікування еректильної дисфункції. Безпеку та ефективність одночасного застосування силденафілу з іншими інгібіторами ФДЕ5 або іншими препаратами для лікування гіпертензії легеневої артерії, які містять силденафіл (наприклад Ревацио), = чи з іншими препаратами для лікування еректильної дисфункції не вивчали. Тому застосування таких комбінацій не рекомендоване.

Вплив на зір. Спонтанні повідомлення про виникнення дефектів зору надходили асоційова= но із застосуванням силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ5 (див. розділ «Побічні реакції»). Про випадки неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорово= го нерва, що є рідкісним станом, надходили спонтанні повідомлення та повідомля= лося у наглядовому дослідженні асоційовано із застосуванням силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ5 (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів слід попередити= , що у разі раптового порушення зору застосовування препарату Сінегра слід припи= нити та негайно звернутися до лікаря (див. розділ «Протипоказання»).<= /span>

Одночасне застосування з ритонавіром. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-language:RU'>Одночасне застосування силденафілу та ритонавіру не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування з блокаторами α-адренорецепторів. Пацієнтам, я= кі застосовують блокатори α-адренорецепторів, призначати силденафіл слід з обережністю, оскільки така комбінація може призвести до симптоматичної гіпотензії у деяких схильних до цього пацієнтів. Симптоматична гіпотензія зазвичай виникає протягом 4 годин після застосування силденафілу. З ме= тою мінімізації можливого розвитку постуральної гіпотензії у пацієнтів, які застосовують блокатори α-адренорецепторів, їх стан потрібно стабілізув= ати за допомогою блокаторів α-адренорецепторів до початку застосовування силденафілу. Також слід розглянути можливість застосування початкової дози = 25 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Крім того, слід проінформув= ати пацієнтів, як діяти у разі появи симптомів ортостатичної гіпотензії.

Вплив на кровотечі. Дослідження тромбоцитів людини продемонстрували,= що in vitro силденафіл потенціює антиагрегаційні ефекти натрію нітропрусиду. Немає жодної інформації щодо безпеки застосування силденафілу пацієнтами із порушеннями згортання крові = або гострою пептичною виразкою. Таким чином, застосування силденафілу пацієнтами цієї групи можливе лише після ретельної оцінки співвідношення користі та ризиків.

Після застосування дози 100 мг здоровими добровольцями не спостерігалося впливу на морфологію або рухомість сперматозоїдів (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Втрата слуху. Лікарям слід порадити пацієнтам припинити застосування інгібіторів ФДЕ5, включаючи препарат Сінегра, та негайно звернутися за медичного допомогою у = разі раптового зниження або втрати слуху. Про ці явища, які також можуть супроводжуватися дзвоном у вухах та запамороченням, повідомляли з асоціаціє= ю у часі із застосуванням інгібіторів ФДЕ5, включаючи препарат Сінегра. Визначи= ти, чи ці явища прямо пов’язані із застосуванням інгібіторів ФДЕ5 чи з іншими факторами неможливо.

Одночасне застосування із гіпотензивними препаратами. Сінегра чинить системну судинорозширювальну дію та може у подальшому знижувати артеріальний тиск у пацієнтів, які застосовують гіпотензивні лікарські засоби. В окремому дослідженні лікарської взаємодії одночасне застосування амлодипіну (5 мг аб= о 10 мг) та препарату Сінегра (100 мг) перорально спостерігалося середнє додатко= ве зниження систолічного тиску на 8 мм рт. ст. та діастолічного – на 7 мм рт. ст.

Захворювання, що передаються статевим шляхом. Застосування препарату Сінегра не захищає в= ід захворювань, що передаються статевим шляхом. Слід розглянути можливість інформування пацієнтів щодо необхідних запобіжних заходів для захисту від захворювань, що передаються статевим шляхом, включаючи вірус імунодефіциту людини.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препа= рат Сінегра не призначений для застосування жінкам.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо іншими механізмами.

Сінегра може мати незначний вплив на керування автотранспортом або іншими механізмами. Оскільки у ході досліджень застосування силденафілу повідомляли про випадки запаморочення та порушення з боку органів зору, перед тим як сідати за кермо транспортного засобу або працювати з механізмами, пацієнтам необхідно з’ясувати, якою є їхня індивідуальна реакція на застосування препарату Сіне= гра.

Спосіб застосування та дози.

Препа= рат застосовувати перорально.

Дорослі. Реком= ендована доза препарату Сінегра становить 50 мг, застосовувати у разі необхідності приблизно за годину до сексуальної активності. Залежно від ефективності та переносимості препарату дозу можна збільшити до 100 мг або зменшити до 25 м= г. Максимальна рекомендована доза становить 100 мг. Частота застосування максимальної рекомендованої дози препарату становить 1 раз на добу. При застосуванні препарату Сінегра під час прийому їжі дія препарату може наста= вати пізніше, ніж при його застосуванні натще.

Пацієнти літнього віку. Необхідність корекції дози для пацієнтів літнього віку (≥ 65 рокі= в) відсутня.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Пацієнтам із нирковою недостатністю легкого та пом= ірного ступеня (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв) рекомендована доза препарату є так= ою ж, як наведено вище у розділі «Дорослі».

Оскіл= ьки у пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) кліренс силденафілу знижений, слід розглянути можливість застосування дози 25 мг. Залежно від ефективності та переносимості препарату при необхідності дозу можна збільшити поступово до = 50 мг та до 100 мг.

Пацієнти із печінковою недостатністю. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-language:RU'>Оскільки у пацієнтів із печінковою недостатністю (наприклад цирозом) кліренс силденафілу знижений, слід розглянути можливість застосування дози 25 мг. Залежно від ефективності та переносимості препарату при необхідності дозу можна збільшити поступово до 50 мг та до 100 мг.=

Пацієнти, які застосовують інші лікарські засоби. = Якщо пацієнти одночасно застосовують інгібітори CY= P3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»), слід розглянути можливість застосування початкової дози 25 мг (за винятком ритонавіру, застосування якого одночасно із силденафілом не рекомендується, див. розділ «Особливості застосування»).

З мет= ою мінімізації можливого розвитку постуральної гіпотензії у пацієнтів, які застосовують блокатори α-адренорецепторів, їх стан потрібно стабілізув= ати за допомогою блокаторів α-адренорецепторів до початку застосовування силденафілу. Також слід розглянути можливість застосування початкової дози = 25 мг (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськи= ми засобами та інші види взаємодій»).

Діти.

Препа= рат не показаний до застосування особам віком до 18 років.

Передозуванн= я.

У ході досліджень з участю добровольців під час застосування разової дози силденаф= ілу до 800 мг побічні реакції були подібними до тих, що спостерігалися при застосуванні силденафілу у нижчих дозах, але виникали частіше та були більш тяжкими. Застосовування силденафілу у дозі 200 мг не призводило до підвищен= ня ефективності, але спричиняло зростання кількості випадків розвитку побічних реакцій (головного болю, припливів, запаморочення, диспепсії, закладеності носа, порушень з боку органів зору).

У разі передозування при необхідності слід вдатися до звичайних підтримуючих заход= ів. Прискорення кліренсу силденафілу при гемодіалізі малоймовірне внаслідок високого ступеня зв’язування препарату з білками плазми крові та відсутності елімінації силденафілу із сечею.

Побічні реак= ції.

Найча= стіше повідомляли про такі побічні реакції як головний біль, припливи, диспепсію, закладеність носа, біль у спині, запаморочення, нудоту, порушення зору, ціанопсію та затуманення зору.

Побіч= ні реакції, що спостерігалися під час досліджень, наведено нижче відповідно до класифікації та частоти: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100-&l= t; 1/10), нечасто (≥ 1000-< 1/100) та рідко (≥ 1/10000-< 1/1000).

Інфекції та інвазії: нечасто – риніт.

З боку імунної системи: нечасто – гіперчутливість.

З боку нервової системи: дуже часто – головний біль; часто – запаморочення; нечасто – сонливість, гіпестезія; рідко – інсульт, транзиторна ішемічна атака, судоми*, рецидиви = судом*, синкопе.

З боку органів зору: часто – порушення сприйняття кольору**, розлади зору, затьмарення зору; нечасто – розлади сльозовиділення***, біль в очах, фотофобія, фотопсія, гіперемія очей, яскравість зору, кон’юнктивіт; рідко – неартеріальна передн= я ішемічна нейропатія зорового нерва*, оклюзія судин сітківки*, ретинальний крововилив, артеріосклеротична ретинопатія, порушення з боку сітківки, глаукома, дефекти поля зору, диплопія, зниження гостроти зору, міопія, астенопія, плаваючі помутніння склистого тіла, порушення з боку райдужної оболонки, мідріаз, по= ява сяючих кругів навколо джерела світла (гало) у полі зору, набряк очей, припухлість очей, порушення з боку очей, гіперемія кон’юнктиви, подразнення очей, аномальні відчуття в очах, набряк повік, знебарвлення склери.

З боку органів слуху: нечасто – запаморочення, дзвін у вухах; рідко – глухота.

З боку серцево-судинної системи: часто – припливи; нечасто – тахікардія, посилене серцебиття, артеріальна гіпертензія/гіпотензія; рідко – раптова серцева сме= рть*, інфаркт міокарда, шлуночкова аритмія*, фібриляція передсердь, нестабільна стенокардія.

З боку дихальної системи: часто – закладеність носа; нечасто – носова кровотеча, закладеність придаткових пазух носа; рідко – відчуття стиснення у горлі, набряк слизової оболонки носа, сухість у носі.

З боку травного тракту: часто – нудота, диспепсія; нечасто – гастроезофагеальна рефлюксна хвор= оба, блювання, біль у верхній частині живота, сухість у роті; рідко – гіпестезія ротової порожнини.

З боку шкіри та підшкірної тканини: нечасто – висипання; рідко – синдром Стівенса-Джонсона*, токсичний епідермальний некроліз*.

З боку кістково-м’язової системи: нечасто – міалгія, біль у кінцівках.

З боку сечовидільної системи: нечасто – гематурія.

З боку репродуктивної системи: рідко – кровотеча зі статевого члена, пріапізм*, гематоспермія, подовжена ерекція.

Загальні розлади: нечасто – біль у грудях, підвищена стомлюваність, відчуття жару; рідко – подразнення.

Лабораторні показники: нечасто – підвищена частота серцевих скорочень.

* Повідомл= яли лише під час дослідження після виходу препарату на ринок.=

** Порушен= ня сприйняття кольору: хлоропсія, хроматопсія, ціанопсія, еритропсія, ксантопс= ія.

*** Поруше= ння сльозовиділення: сухість в очах, порушення сльозовиділення та підвищення сл= ьозовиділення.

Нижчезаз= начені явища спостерігалися у ході досліджень; причинний взаємозв’язок не визначен= ий. Повідомлення включали явища, що мали вірогідний зв’язок із застосуванням препарату. Явища, які не були зазначені, були легкими та повідомлення були = дуже неточними, щоб мати значення.

Загальні: набряк обличчя, реакції фоточутливості, шок, асте= нія, біль, раптове падіння, біль у животі, раптове пошкодження.

З боку серцево-судинної системи: стенокар= дія, АV-блокада, мігрень, постуральна гіпотензія, ішемія міокарда, тромбоз судин головного мозку, раптова зупинка серця, порушення результатів на ЕКГ, кардіоміопатія.

З боку травного тракту: глосит, коліт, дисфагія, га= стрит, гастроентерит, езофагіт, стоматит, порушення результатів печінкових проб, ректальна кровотеча, гінгівіт.

З боку системи крові: анемія, лейкопенія.

З боку метаболізму та харчування: спрага, набряк, подагра, нестабільний діабет, гіперглікемія, периферичні набряки, гіперурикемія, гіпоглікемія, гіпернатріємія.

З боку кістково-м’язової системи: артрит, артроз, розрив сухожилля, теносиновіт, бі= ль у кістках, міастенія, синовіт.

З боку нервової системи: атаксія, невралгія, нейропатія, парестезія, тремор, вертиго, депресія, безсоння, аномальні сновидіння, зниження рефлексів.

З боку дихальної системи: астма, диспное, ларингіт, фарингіт, синусит, бронхіт, посилене слиновиділення, посилення кашлю.

З боку шкіри: кропив’я= нка, герпес, свербіж, пітливість, виразки шкіри, контактний дерматит, ексфоліати= вний дерматит.

Специфічні відчуття: раптове зниження чи втрата слуху, біль у вухах, крововилив у око, катаракта, сухість очей.<= /p>
З боку урогенітальної системи: цистит, ніктурія, підвищена частота сечовипускань, збільшення молочних залоз, нетримання сечі, порушення еякуляції, набряк статевих органів, аноргазмія.<= o:p>

Після ви= ходу препарату на ринок були ідентифіковані нижчезазначені побічні реакції. Оскі= льки про такі реакції повідомляють добровільно та повідомлення надходять від популяції невизначеної чисельності, не завжди можна достовірно оцінити їх частоту та встановити причинний зв’язок з експозицією лікарського засобу. Ці явища були зазначені як через їх серйозність, частоту повідомлення, відсутн= ість чіткого альтернативного зв’язку, так і через комбінацію цих факторів.<= /o:p>

Серцево-судинні та цереброваскулярні явища. Повідомл= яли про серйозні серцево-судинні, цереброваскулярні та судинні явища, включаючи цереброваскулярну кровотечу, субарахноїдальну та внутрішньоцеребральну кровотечу та легеневу кровотечу, що були пов’язані у часі із застосуванням препарату Сінегра. Більшість пацієнтів, але не всі, мали існуючі фактори серцево-судинного ризику. Повідомляли, що багато з цих явищ виникли під час= або одразу після сексуальної активності, та декілька явищ виникли одразу під час застосування препарату Сінеграбез сексуальної активності. Інші явища виникли протягом наступних годин чи днів після застосування препарату Сінегра та сексуальної активності. Неможливо встановити, чи мають ці явища прямий зв’язок із застосуванням препарату, із сексуальною активністю, з наявними факторами ризику чи з комбінацією цих факторів або з іншими факторами.
З боку кровоносної та лімфатичної систем: вазооклюзивний криз. У невеликому завчасно припиненому дослідженні застосув= ання препарату Ревацио (силденафіл) для пацієнтів із легеневою артеріальною гіпе= ртензією, вторинною щодо серпоподібноклітинної анемії, при застосуванні силденафілу п= ро розвиток вазооклюзивних кризів, що потребували госпіталізації, повідомляли частіше, ніж при застосовуванні плацебо. Клінічне значення цієї інформації = для пацієнтів, які застосовують препарат Сінегра з метою лікування еректильної дисфункції, є невідомим.

Нервова система: тривожність, транзиторна глобал= ьна амнезія.

Специфіч= ні відчуття.

Слух. Після виходу препарату на ринок повідомляли про випадки раптового зниження або втрати слуху, пов’язані у часі із застосуван= ням препарату Сінегра. У деяких випадках повідомляли про наявність медичних ста= нів та інших факторів, що могли відіграти роль у розвитку побічних реакцій з бо= ку слуху. У багатьох випадках інформація щодо подальшого медичного спостережен= ня відсутня. Визначити, чи ці явища прямо пов’язані із застосуванням препарату Сінегра, з наявними факторами ризику втрати слуху, з комбінацією цих фактор= ів чи з іншими факторами, неможливо.

Зір. = Тимчасова втрата зору, почервоніння очей, печіння в очах, підвищення внутрішньоочного тиску, набряк сітківки, судинні захворювання сітківки чи кровотеча, відшарування склистого тіла.

Після виходу препарату на ринок рідко повідомлялося про випадки неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва, щ= о є причиною зниження зору, включаючи постійну втрату зору, які були пов’язані у часі із застосуванням інгібіторів ФДЕ5, включаючи препарат Сінегра. Багато з пацієнтів, але не всі, мали наявні анатомічні або судинні фактори ризику розвитку неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва, включаючи (але необов’язково обмежуючись) такі: низьке співвідношення діаме= тра екскавації та диска зорового нерва (застійний диск зорового нерва), вік пон= ад 50 років, артеріальна гіпертензія, захворювання коронарних артерій, гіперліпідемія та паління. Неможливо визначити, чи ці явища прямо пов’язані= із застосуванням інгібіторів ФДЕ5 чи з наявними анатомічними або судинними факторами ризику, чи з комбінацією цих всіх факторів, чи з іншими факторами= .

Звітування про підозрювані побічні реакції. Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення кор= исті і ризиків, пов’язаних із застосуванням цього лікарського засобу. Лікарям сл= ід звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог законодавства.

<= /o:p>

Термін придатності.

Таблетки по 25 мг: 3 роки.

= Таблетки по 50 мг та по 100 мг: 4 роки.

=

Умови зберігання.<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";mso-ansi-la= nguage: RU;mso-fareast-language:UK'> =

Зберігати при температур= і не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

<= /o:p>

Упаковка.

По 1 таблетці у блістері= , по 1 блістеру у картонній упаковці.

По 4 таблетки у блістері, п= о 1 блістеру у картонній упаковці.

<= /o:p>

Категорія відпуску.

За рецептом.<= /span>

<= /o:p>

Виробник.

Нобел Ілач Санаї ве Тідж= арет А.Ш.

<= /o:p>

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Квартал Санкаклар, пр. Ескі Акчакоджа, №299, 81100 м. Дюздже, Туреччина.