ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

ОФЕВ^®

(OFEV^®)<= /span>

Ск= ;лад:

діюч= ;а речовина: нінтеданіб;

1 капсула містить 100 мг або 150 мг нінтеданібm= 1; (у вигляді езилату);

допо= ;міжні речовини: тригліцериk= 6;и середньолаl= 5;цюгові, твердий жир, лецитин (соєвий) = (Е 322);

обол= ;онка капсули: жела= ;тин, гліцерин 85%, титану діоксид (Е 171), заліза окси = 76; червоний = (Е 172), заліза окси = 76; жовтий (Е 172);=

чорн= ;ило чорного кольору для маркування = 82;апсул: m= 6;елак, етанол, пропіленглo= 0;коль (Е 1520), заліза ок&#= 1089;ид чорний (E 172).

Ліка= ;рська форма. Капсули м’які.

Осно= ;вні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

ОФЕВ, капсm= 1;ли м’які по 100 мг

Продовг= ;уваті непрозорі мR= 17;які желатинові капсули персиковогl= 6; кольору, з одного боку чорним чорн = 80;лом нанесений логотип ком = 87;анії «Boehrin= ger Ingelheim» і м&= #1072;ркування «100».

Капсули містять в’&= #1103;зку суспензію я = 89;краво-жовто&= #1075;о кольору.

ОФЕВ, капсm= 1;ли м’які по 150 мг

Продовг= ;уваті непрозорі мR= 17;які желатинові капсули коричневогl= 6; кольору, з одного боку чорним чорн = 80;лом нанесений логотип ком = 87;анії «Boehrin= ger Ingelheim» і м&= #1072;ркування «150».

Капсули містять в’я = 79;ку суспензію я = 89;краво-жовто&= #1075;о кольору.

Фарм= ;акотерапев = 90;ична група. Антинео = 87;ластичні засоби. Інгібітори протеїнкінk= 2;зи.

&= #1050;од АТХ L01E X09.

Фа= ;рмакологіч = 85;і властивостo= 0;.

Фармако = 76;инаміка.

Механізl= 4; дії

Нінт= ;еданіб є низькомолеl= 2;улярним інгібітороl= 4; тирозинкінk= 2;зи, який блокує рецептори, у тому числі рецептор фактора росту тромб = 86;цитів (PDGFR) α та β, рецептор фактора росту фібро = 73;ластів (FGFR) 1–3 і реце= ;птор фактора росту ендотелію судин (VEGFR) 1–3. Крі= 084; того, нінтеданіб інгібує кінази Lck (лімф= ;оцитоспеци = 92;ічна білкова тирозинкінk= 2;за), Lyn (білкова тирозинкінk= 2;за), Src (протоонког = 77;нна білкова тирозинкінk= 2;за) та CSF1R (рецепто = 88; колонієстиl= 4;улюючого фактора 1). Нінт= ;еданіб конкурентнl= 6; взаємодіє з аденозинтрl= 0;фосфат (АТФ)-зв’язую&#= 1095;ою ділянкою ци = 93; кіназ і блокує внут = 88;ішньокліти&#= 1085;ну передачу каскадних сигналів, як= 110; продемонстl= 8;ували, що вони беруть учас = 90;ь у патогенез= 10; ремоделюваl= 5;ня фіброзної тканини при інтерстиціk= 2;льних захворюванl= 5;ях легенів.

Фармакодин&#= 1072;мічні ефекти

У дослідженнn= 3;х in vitro з використанl= 5;ям клітин людини було встановленl= 6;, що нінтеданіб інгібує процеси, зал= 091;чені до ініціаці= 11; фіброзного патогенезу, вивільненнn= 3; профібрознl= 0;х медіаторів = 79; моноцитарн&= #1080;х клітин периферичнl= 6;ї крові та поляризаціo= 1; макрофагів до альтернатиk= 4;но активованиm= 3; макрофагів. Було встано = 74;лено, що нінтеданіб пригнічує фундаментаl= 3;ьні процеси у фіброзі органів, проліферацo= 0;ї та міграції фібробластo= 0;в, а також пере= 090;воренні на активний фенотип міофіброблk= 2;стів та секреції позаклітинl= 5;ого матриксу. У д&#= 1086;слідженнях на тваринах = 091; кількох моделях ІЛФ, СС/ІЗЛ-СС, ІЗЛ, ревматоїднl= 0;й артрит (РА) об&= #1091;мовлений ІЗЛ, та фіброзів інших органів нінтеданіб продемонстl= 8;ував протизапалn= 0;ну та антифібр = 86;тичну дію у легенях, шкірі, серці, нирках та печінці. Нінтеданіб також вияви = 74; судинну активність. Він знижува = 74; дермальний мікросудинl= 5;ий апоптоз ендотеліалn= 0;них клітин та послаблюваk= 4; ремоделюваl= 5;ня легеневих судин за рахунок зменшення проліферацo= 0;ї гладком’язl= 6;вих клітин суди = 85;, товщини стінок леге = 85;евих судин та частки закупорениm= 3; легеневих судин.

&= #1050;лінічна ефективнісm= 0;ь та безпека=

Ідіопатичн&= #1080;й легеневий фіброз (ІЛФ)

= 50;лінічна ефективнісm= 0;ь нінтеданібm= 1; вивчалася у пацієнтів з ІЛФ в рамках двох рандом= 10;зованих подвійно сліпих плацебо-кон = 90;рольованих досліджень фази ІІІ з однаковим дизайном (INPULSIS-1 (1199,= 32) та INPULSIS-2 (1199,34)). Пацієнти з вихідним розрахункоk= 4;им значенням ФЖЄЛ < 50 % або дифузною здатністю з = 72; монооксидоl= 4; вуглецю (DLCO) з поправкою н = 72; гемоглобін) <= ; 30 %, розрахованl= 6;ю на вихідном = 91; рівні, були виключені і = 79; дослідженнn= 3;. Пацієнти були рандомізовk= 2;ні у співвідно = 96;енні 3:2 до групи препарату ОФЕВ 150 мг або k= 5;рупи плацебо із прийомом препарату двічі на доб= 091; упродовж 52 тижнів.

= 55;ервинною кінцевою точкою був річний пока = 79;ник скорочення форсованої життєвої єм = 85;ості легенів (ФЖЄЛ). Ключовими вторинними = 82;інцевими точками бул = 80; зміна загального = 73;ала за анкетою Л= 110;карні святого Георгія для оцінки дихальної функції (SGRQ) на 52-му тижні відносно вихідних значень, а також час до першого загостреннn= 3; ІЛФ.

&= #1056;ічний показник скорочення ФЖЄЛ

= 56;ічний показник скорочення ФЖЄЛ (у мл) продемонстl= 8;ував суттєве зниження у пацієнтів, які отримували нінтеданіб, порівняно з = 090;ими, хто отримував плацебо. Лікувальниl= 1; ефект був подібним в обох дослідженнn= 3;х (див. табл. 1).=

= 058;аблиця 1

Річний показник скорочення ФЖЄЛ у дослі= 076;женнях INPULSIS-1, INPULSIS-2 та зведені дан= 10; в рамках популяції пацієнтів, щ= 086; пройшли лікування

Дос = 83;ідження	<= /b> INPULSIS-1	<= /b> INPULSIS-2	INPULSIS-1 та INPULSIS-2, зве = 76;ені дані
Лік = 91;вання	П= ;лацебо	О= ;ФЕВ 150 мг д= ;вічі на добу	П= ;лацебо	О= ;ФЕВ 150 мг д= ;вічі на добу	П= ;лацебо	О= ;ФЕВ 150 мг д= ;вічі на добу
&#= 1050;ількість пацієнтів, дані яких були проана&#= 1083;ізовані	<= /b> <= /b> 204	<= /b> <= /b> 309	<= /b> <= /b> 219	<= /b> <= /b> 329	<= /b> <= /b> 423	<= /b> <= /b> 638
&#= 1055;оказник¹(SE) скорочення за 52 тижні	<= /b> −239,9	<= /b> −114,7	<= /b> −207,3	<= /b> −113,6	<= /b> −223,5	<= /b> −113,6
(18,71)=	(15,33)=	(19,31)=	(15,73)=	(13,45)=	(10,98)=
Порівня&#= 1085;ня з плацебо
&#= 1056;ізниця¹	<= /p>	125,3	<= /p>	93,7	<= /p>	109,9
95= % ДІ	<= /p>	(77,7,<= /p>	<= /p>	(44,8,<= /p>	<= /p>	(75,9,<= /p>
172,8)<= /p>	142,7)<= /p>	144,0)<= /p>
p-= величина<= /p>	<= /p>	< 0,0001	<= /p>	0,0002<= /p>	<= /p>	< 0,0001

¹ Оцінено на основі регресійно= 111; моделі з вип&= #1072;дковими коефіцієнт= 072;ми.

Д&#= 1030; – довірчий інтервал. SE – стандартна похибка.

= 42; аналізі чутливості, який дав змогу припу = 89;тити, що у пацієнтів, дані яких відсутні на 52-му тижні, скорочення ФЖЄЛ після останнього зафіксованl= 6;го значення є аналогічниl= 4; такому у всіх пацієнтів, які приймал = 80; плацебо, ско= 088;игована різниця в річному показнику скорочення ФЖЄЛ між групами прийому нінтеданібm= 1; та плацебо с= 090;ановила 113,9 мл/рік (95 % ДІ 69,2, 158,5) у дослідженнo= 0; INPULSIS-1 та 83,3 мл/рік (95 % ДІ 37,6, 129,0) у дослідженнo= 0; INPULSIS-2.

= 53;а рис. 1 продемонстl= 8;овано процес змін = 80; в часі відносно вихідного значення в обох групах лікування, щ= 086; ґрунтуєтьсn= 3; на узагальненl= 6;му аналізі дан = 80;х, отриманих в ході досліджень INPULSIS-1 та INPULSIS-2.

Рис. 1. Середня (SEM) зафіксованk= 2; зміна ФЖЄЛ в часі відносно вихідного значення (мл), зведені дан= 10; досліджень INPULSIS-1 та INPULSIS-2.

&= #1040;наліз даних пацієнтів, щ= 086; відповіли н = 72; лікування з точки зору показника ФЖЄЛ

= 42; обох дослідженнn= 3;х INPULSIS відсоток пацієнтів, щ= 086; відповіли н = 72; лікування з точки зору показника ФЖЄЛ, до категорії яких були включені пацієнти, у яких абсолютне розрахункоk= 4;е скорочення ФЖЄЛ у % не перевищило 5% (граничне значення, що вказує на підвищення ризику смертності при ІЛФ), був значно вищи = 84; в групі нінтеданібm= 1;, ніж у групі плацебо. Аналогічні результати спостерігаl= 3;ися при аналізі із використанl= 5;ям традиційноk= 5;о граничного значення на рівні 10 % (див. табл. 2).

Табл= ;иця 2

Відс= ;оток пацієнтів, щ= 086; відповіли н = 72; лікування з точки зору показника ФЖЄЛ на 52-му тижні у дослідженнn= 3;х INPULSIS-1, INPULSIS-2 та зведені дан= 10; в рамках популяції пацієнтів, щ= 086; пройшли лікування<= /span>

Досл&= #1110;дження	INPUL= SIS-1	&nbs= p; INPUL= SIS-2	INPULSIS-1 та INPULSIS-2, зведені дані
Ліку&= #1074;ання	Плац&= #1077;бо	ОФЕВ, 150 мг двічі на добу	i= 5;лацебо	ОФЕВ, 150 мг двічі на добу	Плацебо	ОФЕВ, 150 мг двічі на добу
Кількіс&#= 1090;ь пацієнтів, дані яких були проана&#= 1083;ізовані &nbs= p;	&nbs= p; 204	&nbs= p; 309	&nbs= p; 219	&nbs= p; 329	&nbs= p; 423	&nbs= p; 638
5 % граничне значення
Кіль&= #1082;ість (%) пацієнтів, що відпо-віли на лікуванн&#= 1103; з точки зору = пока&= #1079;ника ФЖЄЛ₁	&nbs= p; 78 (3= 8,2)	&nbs= p; 163 (52,8)	&nbs= p; 86 (3= 9,3)	&nbs= p; 175 (53,2)	&nbs= p; 164 (38,8)	&nbs= p; 338 (53,0)

		1,85		1,79		1,84


10 % граничне значення
Кількість (%) пацієнтів, що відповіли на лікуванн&#= 1103; з точки зору показника	&nbs= p; 116 (56,9)	&nbs= p; 218 (70,6)	&nbs= p; 140 (63,9)	&nbs= p; 229 (69,6)	&nbs= p; 256 (60,5)	&nbs= p; 447 (70,1)

		1,91		1,29		1,58

¹Пацієн&#= 1090;и, що відповіл = 80; на лікуванн= 03;, – це хворі з абсолютним скороченняl= 4; ФЖЄЛ не більше ніж н= 072; 5 або 10 % від розрахункоk= 4;ого значення ФЖЄЛ у % залеж&= #1085;о від граничного значення, з оцінкою ФЖЄ = 51; на 52-му тижні.

²На основі логістичноo= 1; регресії.=

&= #1063;ас до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я (абсолютне скорочення розрахункоk= 4;ого значення ФЖЄЛ у % на ≥ 10= % або смерть)

= 42; обох дослідженнn= 3;х INPULSIS було продемонстl= 8;овано клінічно значуще зниження ризику прог = 88;есування захворюванl= 5;я у пацієнтів, що отримува = 83;и лікування нінтеданібl= 6;м, у порівнянн= 10; з тими, хто отримував плацебо. У зведеному аналізі показник сп= 10;ввідношенн&#= 1103; ризиків ста = 85;овив 0,60, що вказує н = 72; 40 % зниження ризику прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я у пацієнтів, що отримували лікування нінтеданібl= 6;м, у порівнянн= 10; із тими, хто отримував п = 83;ацебо.

= 058;аблиця 3

Відс= ;оток пацієнтів з = 072;бсолютним скороченняl= 4; розрахункоk= 4;ого значення ФЖЄЛ у %&nbs= p; на = ≥ 10 % або смертю (явища) за період= 52 тижні та час до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я у дослідженнn= 3;х INPULSIS-1, INPULSIS-2 і зведен&#= 1110; дані в рамка= 093; популяції пацієнтів, щ= 086; пройшли лікування<= /span>

	Досл&= #1110;дження	INPULSIS-1	INPULSIS-2	INPULSIS-1 та INPULSIS-2, звед&= #1077;ні дані
	Ліку&= #1074;ання	Плацебо	О= ;ФЕВ 150 мг двіч= 10; на добу	Плацебо	ОФЕВ 150 мг д= ;вічі на добу	Плацебо	ОФЕВ 150 мг д= ;вічі на добу
	Кількіс&#= 1090;ь пацієнтів в групі ризику	204	309	219	329	423	638
	Пацієнт&#= 1080; з явищами, N (%)	83	75	92	98	175	173


			0,0001		0,0054		< 0,0001
	&nbs= p;		0,53 &= nbsp;		0,67		0,60
	95 % ДІ		(0,39, 0,72)		(0,51, 0,89)		(0,49, 0,74)
¹ На основі даних, зібраних за період до 372 днів (52 тижні += 7 днів). ^{<= span style=3D'font-size:9.0pt;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-languag= e: UK;mso-fareast-language:EN-US'>2} На основі логарифміч= 085;ого рангового критерію. ^{<= span style=3D'font-size:9.0pt;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-languag= e: UK;mso-fareast-language:EN-US'>3} На основі регресійно= 111; моделі Кокса.<= /o:p>

&= #1047;міна загального бала SGRQ на 52-му тижні відносно вихідних значень

= 59; зведеному аналізі досліджень INPU= LSIS базові пока = 79;ники SGRQ становили 39,51 у групі нінтеданібm= 1; та 39,58 у групі плацебо, розрахункоk= 4;а середня зміна загального = 73;ала SGRQ на 52-му тижні відносно вихідних значень бул = 72; меншою в групі нінтеданібm= 1; (3,53), ніж в групі &= #1087;лацебо (4,96), з різницею між групами лікування н = 72; рівні -1,43 (95 % ДІ: -3,09, 0,23= ; p =3D 0,0923). Загалом вплив нінтеданібm= 1; на пов’язан = 91; зі здоров’ям якість житт= 03;, що вимірюєтьсn= 3; на основі загального бала SGRQ, є незначним т = 72; демонструє менше погір = 96;ення порівняно і = 79; плацебо.

&= #1063;ас до першого загостреннn= 3; ІЛФ

= 59; зведеному аналізі досліджень INPU= LSIS у пацієнтів, які отримували нінтеданіб, спостерігаk= 4;ся чисельно менший ризи = 82; першого загостреннn= 3; порівняно з тими, хто приймав плацебо (див. табл. 4).

Табл= иця 4

Відсото = 82; пацієнтів і = 79; загостреннn= 3;ми ІЛФ (явища) за період= 52 тижні та час до першо= 075;о загостреннn= 3; на основі даних, повідомленl= 0;х дослідникоl= 4;, у дослідженнn= 3;х INPULSIS-1, INPULSIS-2 і зведен&#= 1110; дані в рамка= 093; популяції пацієнтів, щ= 086; пройшли лікування

Досл&= #1110;дження	INPULS= IS-1	INPULS= IS-2	INPULSIS-1 та INPULSIS-2, зведені дані
Ліку&= #1074;ання	Плац= ;ебо	ОФЕВ 150 мг д= ;вічі на добу	П= ;лацебо	ОФЕВ 150 мг двіч= ;і на добу	Плацебо	ОФЕВ 150 мг двіч= ;і на добу
Кількіс&#= 1090;ь пацієнтів в групі ризику		309	219	329	423	638
Пацієнт&#= 1080; з явищами, N (%)	11 (5,4)	19 (6,1)	21 (9,6)	12 (3,6)	32 (7,6)	31 (4,9)


		1,15		0,38		0,64
95 % ДІ
	¹ На основі даних, зібраних за період до 372 днів (52 тижні += 7 днів). ² На основі логарифміч= 085;ого рангового критерію. ^{3<= /sup> На основі регресійно= 111; моделі Кокса.}

Аналіз чутливості = 87;оказав, що відсоток пацієнтів, у яких протягом 52 тижнів був п= 088;инаймні 1 випадок загостреннn= 3;, що пройшов експертну оцінку, був нижчим у групі нінте = 76;анібу (1,9 % пацієнтів), ніж у групі плацебо (5,7 % пацієнтів). В аналізі час = 91; до настання оціненого випадку загостреннn= 3; із використ = 72;нням зведених даних було виведено показник співвідношk= 7;ння ризиків (HR) на рівні 0,32 (95 % ДІ 0,16, 0,65; p= =3D 0,0010). Це вказує на те, що ризик виникнення першого загостреннn= 3; ІЛФ був статистичнl= 6; значуще нижчим у групі нінтеданібm= 1;, ніж у групі плацебо, в будь-який момент часу.

&= #1040;наліз виживаностo= 0;

= 59; зведеному аналізі даних виживаностo= 0; за попередн= 00;о визначенимl= 0; змінними в рамках досліджень INPU= LSIS загальна смертність за 52-тижневий період була нижчою у групі нінтеданібm= 1; (5,5 %), ніж в групі плацебо (7,8 %). В аналізі час = 91; до смерті було визначено п = 86;казник HR 0,70 (95 % ДІ 0,43, 1,12; p =3D 0,1399). Результати усіх кінцевих точок за параметром «виживанісm= 0;ь» (таких як смертність = 74; процесі лікуванні т = 72; смертність від респіра = 90;орних явищ) продемонстl= 8;ували переконливm= 1; чисельну різницю на користь нінтеданібm= 1;.

= 058;аблиця 5

См= 077;ртність з усіх причи= 085; (явища) за період 52 тижн&= #1110; у дослідженнn= 3;х INPULSIS-1,

INPULSIS-2 і зведені дан= 10; в рамках популяції пацієнтів, щ= 086; пройшли лікування

Досл&= #1110;дження	INPULSIS-1	INPULSIS-2	INPULSIS-1 та INPULSIS-2, зведені дані
Ліку&= #1074;ання	Плац= ;ебо	ОФЕВ 150 мг д= ;вічі на добу	П= ;лацебо	ОФЕВ 150 мг двіч= ;і на добу	Плацебо	ОФЕВ 150 мг двіч= ;і на добу
Кількіс&#= 1090;ь пацієнтів в групі ризику	204	309	219	329	423	638
Пацієнт&#= 1080; з явищами, N (%)	13 (6,4)	13 (4,2)	20 (9,1)	22 (6,7)	33 (7,8)	35 (5,5)

		0,2880		0,2995		0,1399
		0,63		0,74		0,70
95 % ДІ		(0,29, 1,36)		(0,40, 1,35)		(0,43, 1,12)

¹ На основі даних, зібраних за період до 372 днів (52 тижні += 7 днів).

^{2<=
/sup> На основі
логарифміч=
085;ого
рангового
критерію.}

³ На основі регресійно= 111; моделі Кокса.

i= 8;ривале лікування препаратом ОФЕВ у паціє= 085;тів з ІЛФ (INPULSIS-ON)

У в= ідкритому розширеномm= 1; дослідженнo= 0; препарату ОФЕВ брали участь 734 пацієнти з ІЛФ. Пацієнти, як= 110; пройшли 52-тижневий період лікування в дослідженнo= 0; INPULSIS, отримал = 80; відк&#= 1088;ите лікування препаратом ОФЕВ у подов= 078;еному дослідженнo= 0; INPULSIS-ON. Медіана прийому для пацієнтів, які отримув = 72;ли препарат ОФЕВ в обох досл= ;ідженнях (INPULSIS та = INPULSIS-ON), становила 44,7 місяця (діапазон 11,9−68,3). Кінцеві точки дослідницьl= 2;ої ефективносm= 0;і включали річні темпи зниження ФЖЄЛ= ; протя= гом 192 тижнів, що становило - 135,1 (5,8) мл/l= 8;ік у всіх пацієнтів, які лікувалися, та відповідалl= 0; річній швидкості зниження FVC у пацієнтів, які отримували препарат ОФЕВ у дослідженнo= 0; ІІІ фази = INPULSIS(-113,6 мл/рік). Профіль безпеки препарату ОФЕВ в дослі= 076;женні INPULSIS-ONвідпові = 76;ав профілю безпеки у до= 089;лідженні INPULSIS фази ІІІ.

i= 5;ацієнти з ІЛФ та тяжким порушенням функції легенів (= INSTAGE)

INSTAGE являло собою багатоцентl= 8;ове багатонаціl= 6;нальне проспективl= 5;е рандомізовk= 2;не подвійно сліпе клінічне дослідженнn= 3; в паралельн = 80;х групах трив = 72;лістю 24 тижні за участю пацієнтів з ІЛФ та тяжки= 084; порушенням функції легенів (DLCO ≤ 35 %). 136 пацієнтів отримували монотерапіn= 2; препаратом ОФЕВ. Результат щодо первинної кінцевої точки продемонстl= 8;ував зменшення з = 72;гального бала за анке= 090;ою Лікарні свя = 90;ого Георгія для = 086;цінки дихальної функції (SGRQ) на -0,77 одиниці на 12 тижні на основі скоригованl= 6;ї середньої зміни від вихідного рівня. Апостеріорl= 5;е порівняння = 87;оказало, що зниження форсованої життєвої ємності (ФЖЄ) у цих пацієнтів відповідалl= 6; зниженню ФЖЄ у пацієнтів з менш запущеним з = 72;хворювання&#= 1084;, які отримували ОФЕВ під час &#= 1076;ослідження INPULSIS фази III.

Пр&= #1086;філь безпеки та переносимоl= 9;ті препарату Офев у пацієнтів з ІЛФ та тяжки= 084; порушенням функції легенів відповідав = 90;акому у дослідженнo= 0; = INPULSIS фази III.

Дода= ;ткові дані, отримані у дослідженl= 5;і фази IV INJOURNEY, в якому застосовувk= 2;ли ОФЕВ у дозі 150 мг двічі на добу та пірфенідон як додаткову терапію

Супу= ;тнє лікування нінтеданібl= 6;м і пірфенідо = 85;ом вивчали в пошуковому відкритому рандомізовk= 2;ному 12-тижневому дослідженнo= 0;, у якому заст= 086;совували нінтеданіб = 91; дозі 150 мг двічі на доб= 091; та пірфенідон як додаткову т = 77;рапію (з титруванняl= 4; дози до 801 мг три рази на добу) в порівнянні із застосув = 72;нням нінтеданібm= 1; в дозі 150 мг двk= 2; рази на добу як мо&#= 1085;отерапію 105 рандомізовk= 2;ним пацієнтам. Первинною кінцевою точкою був відсоток па = 94;ієнтів, у яких через 12 тижнів виникли неб = 72;жані явища з боку шлунково-ки = 96;кового тракту, порівняно з вихідним рівнем. Такі явища були частими, що узгоджувалl= 6;сь зі встановленl= 0;м профілем безпеки кожного компонента. Найчастішиl= 4;и небажаними явищами бул = 80; діарея, нудота та блювання у пацієнтів, які отримували = 87;ірфенідон разом з нінтеданібl= 6;м, порівняно з тими, хто отримував нінтеданіб як монот= 077;рапію. Середн= 10; абсолютні зміни ФЖЄЛ (форсованої життєвої ємності легень) чере= 079; 12 тижнів порівняно з вихідним рівнем становили – 13,3 (17,4) мл у пацієнтів, які отримували нінтеданіб та пірфенідон як додатков = 91; терапію (n =3D 48), у порівнянні = 79; – 40= ,9 (31,4) мл у пацієнтів, які отримували нінтеданіб = 03;к монотерапіn= 2; (n =3D 44).

Інші хронічні фіброзуючі інтерстиціk= 2;льні захворюванl= 5;я легень (ІЗЛ) з прогресуючl= 0;м фенотипом<= /span>

Клін= ;ічну ефективнісm= 0;ь нінтеданібm= 1; вивчали у пацієнтів з іншими хронічними фіброзуючиl= 4;и ІЗЛ з прогре= 089;уючим фенотипом в рамках подвійно сліпого рандомізовk= 2;ного плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; фази III (INBUILD). Пацієнтів з ІЛФ виключали. Пацієнтів з = 082;лінічним діагнозом хронічного фіброзуючоk= 5;о ІЗЛ реєструвалl= 0;, якщо вони мали відпов= 10;дний фіброз (характерні ознаки фіброзу біл= 00;ше 10 %) за даними КТВРЗ та клінічні ознаки прогресуваl= 5;ня (зниження ФЖЄЛ на ≥ 10 %, зниження ФЖЄЛ на ≥ 5 % та < 10 % із погіршенняl= 4; симптомів абоза даним = 80; КТВРЗ чи погіршення симптомів т = 72; за даними КТВРЗ за 24 місяці до скринінгу). Пацієнти повинні бул = 80; мати ФЖЄЛ ≥ 45 % від належного та DLCO – від 30 % до < 80 % від належного. У пацієнтів повинно бул = 86; відзначатиl= 9;ь прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я, незважаючи на лікуванн= 03;, що розцінювалl= 6;сь дослідникаl= 4;и як відповідне клінічній п = 88;актиці у зв’язку з відповідниl= 4; ІЗЛ.

663 пацієнти було рандомізовk= 2;но у співвідношk= 7;нні 1:1 до групи зас= ;тосування 150 мг препарату 2 рази/добу аб= 086; відповідноo= 1; дози плацеб = 86; протягом мінімум 52 тижнів. Медіана прийому пре = 87;арату ОФЕВ протягом усього дослідж = 77;ння становила 17,4 місяця, а в середньому тривалість прийому бул = 72; 15,6 місяця. Рандомізацo= 0;я була стратифікоk= 4;ана на основі КТВРЗ патерну фіброзних змін за дани= 084;и головних експертів. Було рандомізовk= 2;но 412 пацієнтів з патерном фіброзних змін, що відп&#= 1086;відають звичайній інтерстиціk= 2;льній пневмонії (З= 030;П) за даними КТВРЗ, та 251 пацієнта з іншими= патернами фіброзних змін за даними КТВР = 47; . Для аналізу = 074; цьому дослідж = 77;нні було визначено 2 первинні популяції: всі пацієнт = 80; (загальна популяція) т= 072; пацієнти з п= 072;терном фіброзних змін, що відповідає ЗІП за даним= 080; КТВРЗ. Пацієнти з іншими патернами фіброзних змін за даними КТВР = 47; представляl= 3;и додаткову популяцію.=

Перв= ;инною кінцевою точкою був річний пока = 79;ник скорочення форсованої життєвої єм = 85;ості легенів (ФЖЄЛ) (мл) протягом 52 тижнів. Ключ= ;овими вторинними кінцевими точками бул = 80; абсолютна зміна від вихідного рівня за Коротким опитувальнl= 0;ком з ознак інтерстиціk= 2;льного захворюванl= 5;я легень Кінг = 72; (K-BILD) протягом 52 тижнів, час до першого гострого за = 75;острення ІЗЛ або смерті протягом 52 тижнів та ча= 089; до настання смерті протягом 52 тижнів.

Пацієнти мали середній ві = 82; (середнє відхилення [СВ; мін. – макс= ;.]) 65,8 (9,8; 27–87) року і середній по = 82;азник ФЖЄЛ 69,0 % від належного (15,6; 42&#= 8211;137). Основними клінічними діагнозами ІЗЛ у групах, представлеl= 5;их у д= ;ослідженні, був гіперсенси&= #1090;ивний пневмоніт (26,1 %), аутоімунні ІЗЛ (25,6 %), ідіопатичнk= 2; неспецифічl= 5;а інтерстиціk= 2;льна пневмонія (18,9 %), некласифікl= 6;вана ідіопатичнk= 2; інтерстиціk= 2;льна пневмонія (17,2 %) та інші ІЗЛ (12,2 %).=

Річний показник зниження ФЖЄЛ

Річн= ;ий показник зниження ФЖЄЛ (мл) протягом 52 тижнів продемонстl= 8;ував суттєве зниження у пацієнтів, які отримували ОФЕВ, порівн= 103;но з тими, хто отримував плацебо (таб= 083;иця 6), що відповідає відносній ефективносm= 0;і лікування 57,0 %.

Таб= ;лиця 6

  &n= bsp;            = ;         &= #1056;ічний показник зниження ФЖЄЛ (мл) протягом 52 тижнів

Параметри<= /o:p>

Пl= 3;ацебо

ОФЕВ<= /span>

150&= nbsp;мг двічі на добу

Кіл= 00;кість пацієнтів, дані яких були проана&#= 1083;ізовані

331

332

Пок = 72;зник¹ (СВ) зниження протягом 52 тижнів

-187,8 (14,8)

-80,8 (15,1)

Пор= 10;вняння з плацебо

&#= 1056;ізниця¹

107,0

   &= nbsp; 95 % ДІ<= /o:p>

(65,4; 148,5)

   &= nbsp; p-зна&#= 1095;ення

< 0,0001

¹ На основі випадкової регресії коефіцієнтo= 0;в з фіксовани = 84; категоричнl= 0;м впливом лік = 91;вання, КТВРЗ патернів, фікс= ованого постійного впливу часу, вихідного показника ФЖЄЛ [мл], а також з урахуванняl= 4; залежності лікув= ання від часу та вихідного р= 10;вня від часу.

Подібні результати спостерігаl= 3;ися у сопервинн= 10;й популяції пацієнтів з ЗІП-патерно = 84; за даними КТВРЗ. Вплив лікування був послідовниl= 4; у додаткові = 81; популяції пацієнтів з іншими патернами фіброзних змін за дани= 084;и КТВРЗ (р-значення залежності 0,22= 68) (рис. 2).

Рис.2. Діаграма щорічного темпу зниження ФЖ = 28;Л (мл) протягом 52 тижнів у популяціях пацієнтів.=

Впли= ;в препарату О = 60;ЕВ на зменшенн= 03; річного показника зниження ФЖЄЛ був підтверджеl= 5;ий усіма попередньо визначенимl= 0; аналізами чутливості; послідовні результати спостерігаl= 3;ись у заздалегі = 76;ь визначених підгрупах ефективносm= 0;і: за статтю, віком, расов= 086;ю приналежніl= 9;тю, вихідним рівнем ФЖЄЛ (% від належного) т= 072; первинним основ= ним клінічним діагнозом ІЗЛ у групах.

На рис. 3 показано еволюцію зміни ФЖЄЛ від вихідно = 75;о рівня в групах лікування.=

=

Рис= ;. 3. Сере= ;дня СПСВ (Скорегован= ий показник стандартноk= 5;о відхилення) виявлена зміна ФЖЄЛ від вихідного рівня (мл) протягом 52 тижнів.

Крім того, сприятливі ефекти преп = 72;рату ОФЕВ спостерігаl= 3;ися на скоригованo= 0;й середній абсолютній зміні ФЖЄЛ (% від належного) в порівнянні = 79; вихідним рівнем на 52 тижні. Скори= 075;оване середнє значення абсолютної = 79;міни ФЖЄЛ (% від належного) від базовог = 86; рівня до 52 тижня було нижчим у гру= 087;і нінтеданібm= 1; (-2,62 %), ніж у групі плацебо (-5,86 %). Скорегованk= 2; середня різниця між групами лік = 91;вання становила 3,24 (95 % ДІ: 2,09; 4,40; номінальне = 88; < 0,0001).

Аналіз пацієнтів, щ= 086; досягли терапевтичl= 5;ого ефекту за показником ФЖЄЛ

Частка пацієнтів, я= 082;і досягли терапевтичl= 5;ого ефекту за показником ФЖЄЛ і яка визначалисn= 0; як пацієнти = 079; відносним зниженням рівня ФЖЄЛ % від належного н = 77; більше ніж н= 072; 5 %, була вищою m= 1; групі препа = 88;ату ОФЕВ порівняно з плацебо. Аналогічні результати спостерігаl= 3;ися в аналізах з використанl= 5;ям порога 10 % (табl= 3;. 7).

&= #1058;аблиця 7

Річний показник зниження ФЖЄЛ (мл) протягом 52 тижнів

Ліку&= #1074;ання

Плац&= #1077;бо

ОФЕВ,

150 мг

двічі на добу

Кількіс&#= 1090;ь пацієнтів, дані яких були проана&#= 1083;ізовані

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

331

&nbs= p;

&nbs= p;

332

5 % граничне значення

Кіль&= #1082;ість (%) пацієнтів, що досягли терапевтич= 085;ого ефекту за показником ФЖЄЛ₁

&nbs= p;

&nbs= p;

104 (31,4)

&nbs= p;

&nbs= p;

158 (47,6)

У порівнянні з плацебо

Спів&= #1074;ідношення шансів²

2,01

95 % ДІ

(1,46; 2,76)

p-вели= ;чина

< 0,0001

10 % граничне значення

i= 0;ількість (%) пацієнтів, що досягли терапевтич= 085;ого ефекту за показником ФЖЄЛ₁

&nbs= p;

&nbs= p;

169 (51,1)

&nbs= p;

&nbs= p;

197 (59,3<= /span>)

У порівнянні з плацебо

Спів&= #1074;ідношення шансів²

1,42

95 % ДІ

(1,04; 1,94)

p-вели= ;чина

0,0268

¹Паці= єнти, що досягли терапевтичl= 5;ого ефекту, який оцінювався за показником ФЖЄЛ, – це пацієнти, як= 110; не мають відносного зниження ФЖЄЛ (% від належного) б= 110;льше ніж на 5 % або більше ніж н= 072; 10 % залежно від порогових показників та з оцінкою ФЖЄЛ на 52 тижні (пацієнти з відсутніми = 76;аними на 52 тижні вважалися такими, що не досягли терапевтичl= 5;ого ефекту).

²На основі моделі логістичноo= 1; регресії з б= 077;зперервним коваріатниl= 4; базовим рівнем ФЖЄЛ (%) та бінарним коваріатниl= 4; КТВРЗ-патер = 85;ом.

Час до першого загостреннn= 3; ІЗЛ або смерті

Прот= ;ягом усього дослідженнn= 3; частк= а пацієнтів, щ= 086; мали хоча б один випадо = 82; першого гострого загостреннn= 3; ІЗЛ або смерті, становила 13,9 % = 91; групі ОФЕВ т= 072; 19,6 % у групі плацебо. ВР становив 0,67 (95 % ДІ: 0,46, 0,98; номінальне = 88; =3D 0,0387), що свідчить пр = 86; зниження на     33 % ризику першого загостреннn= 3; ІЗЛ або смер= 090;і у пацієнтів, які отримували ОФЕВ порівн= 03;но з тими, хто отримав пла = 94;ебо (рис. 4).

2 р/д – двічі на добу

Рис.4. Час до першого загостреннn= 3; ІЗЛ або смер= 090;і.

Аналіз виживаностo= 0;

Ризик смерті був нижчим у групі препа = 88;ату ОФЕВ порівняно з групою плацебо. ВР становив 0,78 (95 % ДІ: 0,50, 1,21; номінальне = 88; =3D 0,2594), що свідчить пр = 86; 22 % зниження ризику смерті у пацієнтів, які отримув = 72;ли ОФЕВ, порівняно з тими, хто отримував плацебо.

Час до прогресуваl= 5;ня (абсолютне зниження ФЖ = 28;Л (% від належного) н= 072; ≥ 10 %) або смерті=

У дослідженнo= 0; INBUILD ризик прогресуваl= 5;ня (абсолютне зниження ФЖЄЛ (% від належного) н= 072; ≥ 10%) або смертo= 0; був меншим у пацієнтів, які отримув = 72;ли ОФЕВ. Частка пацієнтів і = 79; визначеною подією становила 40,4% m= 1; групі препа = 88;ату ОФЕВ та 54,7% у групі плацебо. ВР становив 0,66 (95% ДІ: 0,53; 0,83; р =3D 0,0003), що вказує на 34% зниження ризику прогресуваl= 5;ня (абсолютне зниження ФЖЄЛ (% від належного) н= 072; ≥ 10%) або смертo= 0; у пацієнтів, які отримували ОФЕВ, порівняно з тими, хто отримував плацебо.

Якість життя

Скоригl= 6;вана середня зміна від вихідного р= 10;вня за загальни = 84; балом K-BILD на 52 тижні стано = 74;ила - 0,79 одиниці у групі плацебо та 0,55 m= 1; групі препа = 88;ату ОФЕВ. Різниц= 103; між групами лікування становила 1,34 (95 % ДІ: - 0,31; 2,98; номінальне = 88; =3D 0,1115).

Скоригl= 6;вана середня абсолютна зміна від ви= 093;ідного рівня за показникамl= 0; симптомів задишки згідно з опитувальнl= 0;ком L-PF на 52 тижні становила 4,28 у групі препа = 88;ату ОФЕВ порівняно з 7,81 у групі плацебо. Скоригованk= 2; середня різниця між групами на користь пре = 87;арату ОФЕВ становила -3,53 (95 % ДІ: - 6,14; - 0,92; номінальне = 88; =3D 0,0081). Скоригованk= 2; середня абс = 86;лютна зміна від вихідного рівня за показникамl= 0; симптомів кашлю згідн = 86; з опитуваль = 85;иком L-PF на 52 тижні становила - 1,84 = 91; групі препа = 88;ату ОФЕВ порівняно з 4,25 у групі плацебо. Скоригованk= 2; середня різ = 85;иця між групами на користь п= 088;епарату ОФЕВ становила - 6,09 (95 % ДІ: - 9,65; - 2,53; номінальне = 88; =3D 0,0008).

Інтерстиці&= #1072;льне захворюванl= 5;я леген= ;ь при системній склеродермo= 0;ї (системному склерозі) (ІЗЛ-СС)

Клін= ;ічна ефективнісm= 0;ь нінтеданібm= 1; вивчалася у пацієнтів з ІЗЛ-СС в рамках подвійно сліпого рандомізовk= 2;ного плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; фази III (SENSCIS). У пацієнтів діагностувk= 2;ли ІЗЛ-СС на основі класифікацo= 0;йних критеріїв С = 57; Американсьl= 2;ого коледжу ревматологo= 0;ї/Європейсь&#= 1082;ої ліги проти ревматизму 2013 та комп’ютернl= 6;ї томографії високої роздільної здатності (КТВРЗ) грудної клітки протягом попередніх 12 місяців. 580 пацієнтів були рандомізовk= 2;ні у співвідношk= 7;нні 1:1 та отримували або ОФЕВ 150 мг двічі на добу, або плацебо протягом мінімум 52 тижнів. З них лікування пройшли 576 пац= ієнтів. Рандомізацo= 0;я була стратифікоk= 4;ана за допомого= 02; статусу антитопоізl= 6;меразних антитіл (ATA). Окремі пацієнти перебували на лікуванн= 10; в «сліпому» режимі до 100 тижнів (медіана експозиції ОФЕВ 15,4 міс.; середня експозиція ОФЕВ 14,5 міс.).

Перв= ;инною кінцевою точкою був річний пока = 79;ник скорочення форсованої життєвої єм = 85;ості легенів (ФЖЄЛ) протягом 52 тижнів. Ключовими вторинними кінцевими точками бул = 80; абсолютна зміна від вихідного рівня з боку шкіри за модифіковаl= 5;ою шкалою Роднана (mRSS) на 52 тижні та абсолютна зміна від вихідного рівня загального бала за анкетою Лік = 72;рні святого Георгія для оцінки дихальної функції (SGRQ) на 52 тижні.

У загальній популяції 75,2 % пацієнтів були жінкам = 80;. Середній (стандартне відхилення (СВ, мін.–макс.= )) вік станови = 74; 54 (12,2; 20–79) роки. Всього 51,9 % пацієнтів мали дифузн = 91; шкірну форм = 91; системного склерозу (СС); = 48,1 % – обмежену форму шкірного СС. Середній (СВ) час з момент= 091; появи першого «не Рейно» симптому становив 3,49 (1,7) року. 49,0 % паціє= 085;тів отримували стабільну терапію мік = 86;фенолатом на вихідном = 91; рівні. Профіль без = 87;еки у пацієнтів, що отримували або не отрим= 091;вали мікофенолаm= 0; на вихідном = 91; рівні, був подібним.=

Річний показник зниження ФЖЄЛ

Річн= ;ий показник зниження ФЖЄЛ (мл) протягом 52 тижнів значно зменшився н = 72; (41,0) мл у пацієн= 090;ів, які отримували ОФЕВ, порівняно з тими, хто отримував плацебо (таблиця 8), що відповідає відносній ефективносm= 0;і лікування 43,8 %.

Таблиц= 03; 8

Річн= ;ий показник зниження ФЖЄЛ (мл) протягом 52 тижнів

Лік= 091;вання

&= #1055;лацебо

ОФ = 45;В

150 мг двічі на добу

Кіл= 00;кість пацієнтів, дані яких були проана&#= 1083;ізовані

288

287

Пок = 72;зник¹ (СП) зниження протягом 52 тижнів

-93,3 (13,5)

-52,4 (13,8)

Пор= 10;вняння з плацебо

<= /o:p>

<= /o:p>

&#= 1056;ізниця¹

<= /o:p>

41,0

   &= nbsp; 95 % ДІ<= /o:p>

<= /o:p>

(2,9, 79,0)

   &= nbsp; p-зна&#= 1095;ення

<= /o:p>

< 0,05

¹ На основі випадкової регресії коефіцієнтo= 0;в з фіксовани = 84; категоричнl= 0;м впливом лік = 91;вання, статусу ATA, статі пацієнта, фіксованогl= 6; постійного впливу часу, вихідного показника ФЖЄЛ (мл), віку, росту пацієнта, а також = з урахуванняl= 4; зале= жності ефективносm= 0;і лікування від часу та залежності змін від вихідного рівня від часу. Випадк= 086;вий ефект був включений для конкретногl= 6; моменту реєстрації пацієнта та часу. Внутрі= 096;ні похибки бул = 80; змодельоваl= 5;і за неструкт = 91;рованою дисперсійнl= 6;-коваріацій&#= 1085;ою матрицею. Міжособистo= 0;сна мінливість моделювалаl= 9;ь за дисперсійнl= 6;-коваріацій&#= 1085;ою матрицею з дисперсійнl= 0;ми компонентаl= 4;и.

<= /span>

Впли= ;в препарату О = 60;ЕВ на зменшенн= 03; річного показника зниження ФЖЄЛ був подібним у попередньо визначених аналізах чутливості; гетерогенl= 5;ість не була виявлена у попередньо визначених підгрупах пацієнтів (наприклад, за віком, статтю та застосуванl= 5;ям мікофенолаm= 0;у).

Крім того, аналогічні ефекти спос = 90;ерігалися щодо інших кінцевих точок для легеневої функції, зокрема зміни ФЖЄЛ н= 072; 52-му тижні (рис= ;. 5 та таблиця 9) від вихідного рівня та прогнозна швидкість зниження ФЖЄЛ у % протя&= #1075;ом 52 тижнів (т= 072;блиця 10), щ&#= 1086; забезпечує додаткове обґрунтуваl= 5;ня ефекту ОФЕВ = 079; точки зору уповільненl= 5;я прогресуваl= 5;ня ІЗЛ-СС. Крім того, у меншої кількості пацієнтів у групі ОФЕВ відзначалоl= 9;ь абсолютне скорочення ФЖЄЛ > 5 % (20,6 % у групі ОФЕВ проти 28,5 % у групі плацебо, ВШ=3D0,65, p=3D0,0287). Відносне скорочення ФЖЄЛ у мл > 10% було подібн = 80;м у групах (16,7 % у групі ОФЕВ проти 18,1 % у групі плацебо, ВШ=3D0,91, p=3D0,6842). У цих аналізах відсутні значення ФЖЄЛ на 52 тижні були розрахованo= 0; за найгірши = 84; показником у пацієнта під час лікування.=

Досл= ;ідницький аналіз дани = 93; до 100 тижнів (мk= 2;ксимальна тривалість лікування у = 076;ослідженні SENSCIS) показує, що вплив лікування препаратом ОФЕВ на уповільненl= 5;я прогресуваl= 5;ня ІЗЛ-СС зберігаєтьl= 9;я понад 52 тижні.=

Рис. 5. Сереk= 6;ня (СПСВ) виявлена зміна ФЖЄЛ від вихідного р= 10;вня (мл) протягом 52 тижні.

=

Таблиц= 03; 9

=

Абсолютна зміна ФЖЄЛ (мл) від вихідного рівня на 52 тижні

Лік= 091;вання

&= #1055;лацебо

ОФ = 45;В

150 мг двічі на добу

Кіл= 00;кість пацієнтів, дані яких були проана&#= 1083;ізовані

288

288

Сер = 77;днє (СВ) на вихідному рівні

2541,0 (815,5)=

2458,5 (735,9)=

Сер = 77;дня¹ (СП) зміна від вихідного рівня на 52 тижні

-101,0 (13,6)<= /span>

-54,6 (13,9)

Пор= 10;вняння з плацебо

<= /o:p>

<= /o:p>

Сk= 7;реднє ¹

<= /o:p>

46.4

   &= nbsp; 95 % ДІ<= /o:p>

<= /o:p>

(8,1; 84,7)

   &= nbsp; p-зна&#= 1095;ення

<= /o:p>

< 0,05

¹На основі змішаної моделі повторних вимірів (MMRM) з фіксованим категоричнl= 0;м впливом ста = 90;усу ATA, візиту, взаємодії лікування з = 72; візитом, взаємодії вихідного рівня за візитом, віку, статі та росту пацієнта. Візит був повторюванl= 0;м виміром. Внутрішні похибки бул = 80; змодельоваl= 5;і за неструкт = 91;рованою дисперсійнl= 6;-коваріацій&#= 1085;ою матрицею. Скоригованk= 7; середнє значення ґрунтувалоl= 9;ь на кількост= 10; всіх проаналізоk= 4;аних пацієнтів у моделі (не тільки тих, яким вимірю = 74;ання проводилосn= 0; на вихідном = 91; рівні та на 52 тижні).

<= o:p>

<= /span>

      &nb= sp;   Табl= 3;иця 10

Річний показник зниження ФЖЄЛ (%) протягом 52 ти&= #1078;нів

Лік= 091;вання

&= #1055;лацебо

ОФ = 45;В

150 мг двічі на добу

Кіл= 00;кість пацієнтів, дані яких були проана&#= 1083;ізовані

288

287

Пок = 72;зник¹ (СП) зниження протягом 52 тижнів

-2.6 (0,4)

-1,4 (0,4)

Пор= 10;вняння з плацебо

<= /o:p>

<= /o:p>

Рo= 0;зниця¹

<= /o:p>

1,15

   &= nbsp; 95 % ДІ<= /o:p>

<= /o:p>

(0,09; 2,21)

   &= nbsp; p-зна&#= 1095;ення

<= /o:p>

< 0,05

¹ На основі випадкової регресії коефіцієнтo= 0;в з фіксовани = 84; категоричнl= 0;м впливом лік = 91;вання, статусу ATA, фіксованогl= 6; постійного впливу часу, вихідного показника ФЖЄЛ (% від належного), а також з урахуванняl= 4; залеж= ності ефективносm= 0;і лікування від часу та залежності змін від вихідного рівня від часу. Випадк= 086;вий ефект був включений для конкретногl= 6; моменту реєстрації пацієнта та часу. Внутрі= 096;ні похибки бул = 80; змодельоваl= 5;і за неструкт = 91;рованою дисперсійнl= 6;-коваріацій&#= 1085;ою матрицею. Міжособистo= 0;сна мінливість моделювалаl= 9;ь за дисперсійнl= 6;-коваріацій&#= 1085;ою матрицею з д= 080;сперсійним&= #1080; компонентаl= 4;и.

=

<= /span>

Змін= ;а від вихідного рівня з боку шкіри за мод= 080;фікованою шкалою Роднана (mRSS) на 52 тижні

Скор= ;игована середня абсолютна зміна від ви= 093;ідного рівня за mRSS на 52 тижні була подібною у групі препарату ОФЕВ (-2,17 (95 % ДІ -2,69, -1,65)) та групі плацебо (-1,96 (95 % ДІ -2,48, -1,45)). Скоригованk= 2; середня різниця між = 075;рупами лікування становила -0,21 (95 % ДІ -0,94, 0,53; p =3D 0,5785).

Змін= ;а від вихідного рівня загального бала за анкетою Лік = 72;рні святого Георгія (SGRQ) на 52 тижні

Скор= ;игована середня абсолютна зміна від ви= 093;ідного рівня загального бала за SGRQ на 52 тижні була подібною у групі препа = 88;ату ОФЕВ (0,81 (95 % ДІ -0,92, 2,55)) та групі плацебо (-0,88 (95 % ДІ -2,58, 0,82)). Скоригованk= 2; середня різниця між групами лікування становила 1,69 (95 % ДІ -0,73, 4,12; p =3D 0,1711).

Аналіз виживаностo= 0;

Ріве= ;нь смертності протягом ус= 00;ого періоду дос = 83;ідження був подібни = 84; у групі препарату ОФЕВ (N =3D 10; 3,5 %) та групі плацебо (N =3D 9; 3,1 %= ). В аналізі ча= 089;у до смерті протягом ус= 00;ого періоду дос = 83;ідження було визначено значення ВШ 1,16 (95 % ДІ 0,47, 2,84; p =3D 0,7535).

&= #1030;нтервал QT

= 42; рамках спеціальноk= 5;о дослідженнn= 3; за участю пацієнтів з нирковокліm= 0;инним раком були зроблені вимірюваннn= 3; інтервалу QT/комплексу QT; = 74; результаті цих вимірювань встановленl= 6;, що разова пероральна доза 200 мг нінтеданібm= 1;, а також багаторазоk= 4;і пероральні = 76;ози 200 мг нінтеданібm= 1; із прийомом = 074; режимі двіч= 10; на добу протягом 15 днів не подовжувалl= 0; інтервал QT з коригуваннn= 3;м Фрідеріція.

Діти.

ОФЕВ не досліджуваl= 3;и у педіатричнo= 0;й практиці пр = 80; ІЛФ.

Фарм= ;акокінетик = 72;.

Абсорбція<= /u>

= 52;аксимальна концентрацo= 0;я нінтеданібm= 1; в плазмі крові досягаєтьсn= 3; приблизно через 2–4 години післ= 03; пероральноk= 5;о прийому пре = 87;арату у формі м’яких желатиновиm= 3; капсул під час їди (діапазон 0,5–8 годин). Абсолютна б= 10;одоступніс&#= 1090;ь дози 100 мг складає у здорових до = 73;ровольців 4,69 % (90 % ДІ 3,615–6,078). Абсорбція т = 72; біодоступнo= 0;сть зменшуютьсn= 3; внаслідок дії транспортеl= 8;а та суттєвог = 86; пресистемнl= 6;го метаболізмm= 1;. Встановленl= 6;, що експозиція нінтеданібm= 1; збільшуєтьl= 9;я пропорційнl= 6; дозі (у діапазонах доз 50–450 мг оди = 85; раз на добу та 150–300 мг двіч= 110; на добу). Стійкі концентрацo= 0;ї в плазмі крові досягаютьсn= 3; максимум впродовж одного тижн= 03; після початку при = 81;ому.

= 45;кспозиція нінтеданібm= 1; збільшуєтьl= 9;я у разі прийому після їди приблизно н = 72; 20 % у порівнянні = 79; прийомом препарату натще (ДІ 95,3–152,5 %), а всмоктуванl= 5;я сповільнюєm= 0;ься (медіана час= 091; досягнення максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї в плазмі крові натще (t<= sub>max) – 2,00 години; після їди – 3,98 години).

&= #1056;озподіл

= 56;озподіл нінтеданібm= 1; здійснюєтьl= 9;я шляхом двофазної кінетики. Після внутрішньоk= 4;енної інфузії під час термінальнl= 6;ї фази спосте = 88;ігається великий об’єм розподілу (V_{ss):
1050 л,
геометричнl=
0;й
коефіцієнт
варіації (gCV) 45,0 %).}

= 47;в’язування нінтеданібm= 1; з білками плазми людини in vitro вважається значним, зв’= 103;зана фракція складає 97,8 %. Основним білком, що бере участь = 074; зв’язуваннo= 0;, вважається альбумін сироватки крові. Нінтеданіб переважно розподіляєm= 0;ься в плазмі, співвідношk= 7;ння кров/плазма = 089;тановила 0,869.

&= #1041;іотрансфор= ;мація

= 54;сновною реакцією, що бере участь = 074; метаболізмo= 0; нінтеданібm= 1;, є гідролітичl= 5;е розщепленнn= 3; за допомого= 02; естераз, що призводить до утворенн= 03; вільного кислого метаболіту = 85;інтеданібу (BIBF 1202). Надалі BIBF 1202 глюкуронізm= 1;ється ферментами уридин-5’-диф&#= 1086;сфат-глюкур= ;онозилтрас = 92;ерази (UGT), а саме UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 та UGT 1A10, з утворенням глюкуронідm= 1; BIBF 1202.

= 41;іотрансфор&#= 1084;ація нінтеданібm= 1; за участю із= 086;ферментів CYP відбуваєтьl= 9;я лише незнач = 85;ою мірою; основну рол= 00; у цьому процесі від= 10;грає ізофермент CYP = 3A4. У дослідженнo= 0; ADME у людини осl= 5;овний метаболіт, щ= 086; утворюєтьсn= 3; за участю ізоферментo= 0;в CYP, виявити в плазмі не вд= 072;лося. За даними дослідженнn= 3; in vitro CYP-залежний метаболізм складає приблизно 5 %, тоді як розщепленнn= 3;, здійснюванk= 7; естеразами, складає 25 %. Нінтеданіб, BIBF 1202 та глюкуронід BIBF 1202 не пригнічу= ;вали і не стимулювалl= 0; ізоферментl= 0; CYP і в доклініч= ;них дослідженнn= 3;х. Тому не слід очікувати л= 10;карських взаємодій між нінтеданібl= 6;м і субстрата = 84;и CYP, інгібітораl= 4;и CYP або індукторамl= 0; CYP.

&= #1042;иведення

= 47;агальний кліренс плазми післ= 03; внутрішньоk= 4;енної інфузії є високим (1390 мл/хв, gCV 28,8 %). Виведення і = 79; сечею незміненої активної ре = 95;овини впродовж 48 годин після прийому нін = 90;еданібу всередину складає приблизно 0,05 % від величин = 80; дози (gCV 31,5 %), а після внутрішньоk= 4;енного введення – приблизно 1,4 % (gCV = 24,2 %); нирковий кліренс ста = 85;овить        =    20 мл/хв (gCV 32,6 %). Після прийому все = 88;едину [¹⁴C]-нінтедан&#= 1110;бу радіоактивl= 5;ий матеріал ви = 74;одився переважно з жовчю і виявлявся в калі (93,4 % дози, gCV 2,61 %). Частка ниркової екскреції в загальному = 82;ліренсі є низькою (0,649 % дози (gCV 26,3 %)). Виведення вважається повним (більше 90 %) через 4 дні після прийому. Період напіввиведk= 7;ння нінтеданібm= 1; в термінальнo= 0;й стадії стан = 86;вить від 10 до 15 годи = 85; (gCV приблизно 50 %).=

&= #1051;інійність/l= 5;елінійніст= 100;

= 52;ожна припустити, що фармакокінk= 7;тика (ФК) нінтедан&#= 1110;бу лінійна відносно часу (тобто д&#= 1072;ні щодо застосуванl= 5;я разової доз = 80; можуть бути екстрапольl= 6;вані на дані щодо багаторазоk= 4;ого використанl= 5;я). Значення C_max в результат= 10; накопиченнn= 3; препарату після багаторазоk= 4;ого застосуванl= 5;я перевищує показник C_max разової доз = 80; в 1,04 раза, а значення AUC_{τ
– в 1,38 раза.
Мінімальні
остаточні
концентрацo=
0;ї
нінтеданібm=
1;
залишаютьсn=
3;
стабільнимl=
0;
протягом
більше
одного року.}

&= #1058;ранспортув= ;ання

&= #1053;інтеданіб є субстрато = 84; для глікопротеo= 1;ну P (P-gp). Див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» для отримання інформації стосовно можливої взаємодії нінтеданібm= 1; із цим транспортеl= 8;ом. Показано, що нінтеданіб in vitro не є субстратом або інгібітороl= 4; OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 або MRP-2. Нінтеданіб також не є субстратом BCRP= . In vitro бул = 86; встановленl= 6;, що нінтеданіб має слабку інгібувальl= 5;у активність відносно OCT-1, BCRP і P-gp, що, як вважається, має невелик = 91; клінічну значущість. Такий же висновок зроблений с = 90;осовно нінтеданібm= 1; як субстрат = 91; OCT-1.

&= #1060;армакокіне= ;тика у особливих груп пацієнтів<= /span>

= 60;армакокіне&#= 1090;ичні властивостo= 0; нінтеданібm= 1; були порівнянні = 91; здорових добровольцo= 0;в, пацієнтів з ІЛФ, пацієнтів з іншими інте = 88;стиціальни&#= 1084;и захворюванl= 5;ями легень з про= 075;ресуючим фенотипом, пацієнтів з ІЗЛ-СС та онкологічнl= 0;ми захворюванl= 5;ями. З огляду на результати популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу у пацієнтів з ІЛФ та недрі= 073;ноклітинни&= #1084; раком легенів (НДРЛ) (N =3D 1 191) і описових досліджень, на дію нінтеданібm= 1; не впливали такі чинник = 80;, як стать пац= 110;єнта (з поправкою на масу тіла), порушення функції нирок легко = 75;о і середньог = 86; ступеня тяжкості (розрахован = 77; на основі кл= 110;ренсу креатиніну), вживання алкоголю аб = 86; генотип Р-глікопрот = 77;їну. Популяційнl= 0;й фармакокінk= 7;тичний аналіз виявив помірний вплив статі, маси тіла і расової приналежноl= 9;ті пацієнта на дію нінтеданібm= 1;, як описано нижче. У зв’я&#= 1079;ку з тим, що спостерігаl= 3;ася висока міжс = 91;б’єктна варіабельнo= 0;сть експозиції, ці несуттєв= 10; впливи не вважалися клінічно зн = 72;чущими (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Вік

= 45;кспозиція нінтеданібm= 1; лінійно збільшуєтьl= 9;я з віком. У 45-річних пацієнтів значення AUC_{τ,ss<=
/sub>
було нижчим
на 16 %, а у
76-річних
пацієнтів – =
074;ищим
на 13 % в
порівнянні
=
79;
пацієнтами,
медіана вік
=
91;
яких станов
=
80;ла
62 роки.
Діапазон
віку, що
оцінювався
=
74;
ході аналіз
=
91;,
становив 29–85
років; вік по&#=
1085;ад
75 років
відзначавсn=
3;
приблизно у 5 %
популяції
пацієнтів. Н=
072;
основі
моделі попу
=
83;яційного
фармакокінk=
7;тичного
аналізу вст
=
72;новлено,
що у
пацієнтів
віком від 75
років
спостерігаl=
3;ося
збільшення
експозиції
нінтеданібm=
1;
приблизно н
=
72;
20–25 %,
порівняно
із
пацієнтами
віком до 65 рок=
ів.}

= 40;налогічні дослідженнn= 3; за участю дітей не проводилисn= 3;.

Маса тіла

= 57;постерігає&#= 1090;ься обернена кореляція між масою тіла і експозицієn= 2; нінтеданібm= 1;. У пацієнтів = 079; масою тіла 50 кг (5-й процент= иль) величина AUC_{τ,ss<=
/sub>
збільшувалk=
2;ся
на 25 %, а у
пацієнтів з
масою тіла 100
кг (95-й
процентиль) =
211;
зменшувалаl=
9;я
на 19 % у
порівнянні
=
79;
пацієнтами,
медіана мас
=
80;
тіла яких ст=
072;новила
71,5 кг.}

Раса=

= 57;ередня експозиція нінтеданібm= 1; вища на 33–50 % у китайців, тайванців т = 72; індусів і на 16= % вища у японців, а у корейців – н= 072; 16–22 % нижча, ніж у пацієнтів європеоїднl= 6;ї раси (з поправкою н = 72; масу тіла). Дані стосовно пацієнтів негроїдної раси є дуже обмеженими; діапазон ци = 93; даних схожи = 81; на такий у пацієнтів європеоїднl= 6;ї раси.

Поруше = 85;ня функції печінки

У спеціалізоk= 4;аній фазі І дослідженнn= 3; у доброволь = 94;ів з легкими порушеннямl= 0; функції печінки (кла= 089; А за шкалою Чайлда – П’ю) експозиція на основі C_max та AUC була в 2,2 раза вищою порівняно з такою у здор= 086;вих добровольцo= 0;в (90 % ДІ 1,3–3,7 для C_max&#= 1090;а 90 % ДІ 1,2–3,8 для AUC відповідно). У добровольцo= 0;в з помірними порушеннямl= 0; функції печінки (кла= 089; B за шкалою Чайлда – П’ю) порівняно з= 10; здоровими добровольцn= 3;ми експозиція була в 7,6 раза вищою на основі C_max (90 % Д= 030; 4,4–13,2) та в 8,7 раза вищою на основі AUC (90 % ДІ 5,7–13,1) відповідно. Дослідженнn= 3; за участю паці= 08;нтів з тяжкими порушеннямl= 0; функції печ= 10;нки (клас C за шкалою Чайлда – П’ю) не проводилосn= 0;.

Одноча= 089;на терапія з пірфенідонl= 6;м

У спеціальноl= 4;у фармакокінk= 7;тичному дослідженнo= 0; вивчали супутнє застосуванl= 5;я нінтеданібm= 1; та пірфенідонm= 1; пацієнтам з ІЛФ (ідіопатичн&= #1080;м легеневим фіброзом). Група 1 отримала ра = 79;ову дозу 150 мг нінтеданібm= 1; до та після збільшення дози пірфенідонm= 1; до 801 мг тричі на добу у рів&#= 1085;оважному стані (N =3D 20 пролікованl= 0;х пацієнтів). Група 2 отримала лі = 82;ування у рівноважноl= 4;у стані із використанl= 5;ям 801 мг пірфенідонm= 1; тричі на доб= 091; й взяла участь у визначенні параметрів ФК до та після 7 днів супутнього лікування разом з нінт= 077;данібом в дозі 150 мг двічі на доб= 091; (N =3D 17 пролік= 086;ваних пацієнтів). В групі 1 значення скоригованl= 6;го відношення = 89;ередніх геометричнl= 0;х [90% довірчий інтервал (ДІ)] C_max і AUC_0-_tz нінтеданібm= 1; дорівнювалl= 0; 93 % (57–151 %) та 96 % (70–131 %) відповідно (n =3D 12 для внутрішньоl= 9;уб’єктного порівняння). В групі= ; 2 значення скоригованl= 6;го відношення = 89;ередніх геометричнl= 0;х (90 % ДІ)) дорівнювалl= 0; 97 % (86—110 %) та 95 % (86–= 106 %) для C_max_,<= sub>ss і AUC_τ_,<= sub>ss пірфенідонm= 1; відповідно (n =3D 12 для міжсуб’єктl= 5;ого порівняння).

Це дослідженнn= 3; не виявило жодних доказів зна = 95;ущої фармакокінk= 7;тичної лікарської = 74;заємодії між нінтеданібl= 6;м та пірфенід = 86;ном при застосуванl= 5;і в комбінаці= 11; (див. розділ «<= /span>Особ= ;ливості застосуванl= 5;я»).
Одно= ;часне лікування з бозентаном<= /p>
У спеціальноl= 4;у дослідженнo= 0; фармакокінk= 7;тики супутнє застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу ОФЕВ = 079; бозентаном досліджуваl= 3;и за участю здорових добровольцo= 0;в. Пацієнти от = 88;имували одну дозу пр= 077;парату ОФЕВ 150 мг до тk= 2; після кількох доз бозентану 125 м= г двічі на доб= 091; в умовах стаціонара. Скоригованo= 0; середні геометричнo= 0; співвідношk= 7;ння (90 % довірчий інтервал (ДІ)) становили 103 % (86 – 124 %) та 99 % (91 – 107 %) для C_max та AUC_0-tz нінтеданібm= 1; відповідно (n= =3D13), що вказує на те, що супутнє застосуванl= 5;я нінтеданібm= 1; з бозентано = 84; не змінює фармакокінk= 7;тику нінтеданібm= 1;.

i= 4;дночасне застосуванl= 5;я пероральниm= 3; гормональнl= 0;х контрацептl= 0;вів

У спеціальноl= 4;у фармакокінk= 7;тичному дослідженнo= 0; пацієнтки з ІЗЛ-СС отримували разову дозу комбінації 30 мкг етинілестрk= 2;діолу та 150 мкг левоноргесm= 0;релу до та після прийому 150 мг нінтеданібm= 1; двічі на доб= 091; протягом принаймні 10 днів. Відкориговk= 2;ні середні гео = 84;етричні співвідношk= 7;ння (90 % довірчий інтервал (ДІ)) становили 117 % (108&= #8211;127 %; C_max) та 101 % (93–111 %; AUC= _0–_tz) для етинілестрk= 2;діолу та 101 % (90–113 %; C_max) та 96 % (91–102 %;       = AUC_0–_tz) для левоноргесm= 0;релу відповідно (= n =3D 15), що вказує на те, що одночасне застосуванl= 5;я нінтеданібm= 1; не здійснює значущого впливу на рівень етин= 10;лестрадіол&#= 1091; та левоноргесm= 0;релу в плазмі.

Коефіціn= 8;нт експозиція̵= 1;відповідь

Аналізи коефіцієнтk= 2; експозиція&#= 8211;відповідь у пацієнтів із ІЛФ та іншими хрон= 10;чними фіброзуючиl= 4;и ІЗЛ з прогре= 089;уючим фенотипом виявили слабкий зв’= 03;зок між рівнем нінтеданібm= 1; в плазмі та підвищенняl= 4; рівня АЛТ та/або АСТ. Фактична вв = 77;дена доза може бути кращим предиктороl= 4; ризику розвитку діареї будь-якої інтенсивноl= 9;ті, навіть якщо не можна виключити рівень нінт = 77;данібу в плазмі як фактор, що визначає ризик (див. ро&= #1079;діл «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

=

Клінічн= 10; характерисm= 0;ики.

Показа = 85;ня.

ОФЕВ показаний для лікування ідіопатичнl= 6;го легеневого фіброзу (ІЛФ) у дорослих.

ОФЕВ також показаний для лікування і = 85;ших хронічних фіброзуючиm= 3; інтерстиціk= 2;льних захворюванn= 0; легень (ІЗЛ) з прогресуючl= 0;м фенотипом у дорослих (див. розділ «&= #1060;армакологі= ;чні властивостo= 0;. Фармакодинk= 2;міка»).

ОФЕВ показаний для лікування інтерстиціk= 2;льного захворюванl= 5;я легень при = 089;истемній склеродермo= 0;ї (системному склерозі) (ІЗ&#= 1051;-СС).

=

Протипоказ= ання.

Ваг= ітність (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю»= ).

&= #1055;ідвищена чутливість до нінтеданібm= 1;, арахісу чи сої або до будь-якої із допоміжних = 88;ечовин препарату.=

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

P-глікопроте= ;їн (P-gp)

Нінтеда= ніб є субстрато = 84; P-gp (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;. Фармакокінk= 7;тика»). У спеціальноl= 4;у дослідженнo= 0; взаємодії препаратів встановленl= 6;, що спільне застосуванl= 5;я з активним інгібітороl= 4; P-gp кетоконазо= лом збільшує експозицію нінтеданібm= 1; за показником AUC в 1,61 раза, а за показником Cmax в 1,83 раза. Спеціальне дослідженнn= 3; взаємодії препаратів продемонстl= 8;увало, що одночасн = 77; застосуванl= 5;я рифампіцинm= 1; (активного і= 085;дуктора P-gp) призводить до зменшенн= 03; експозиції нінтеданібm= 1; за показником AUC на 50,3 %, а за показником Cmax на 60,3 % (порівня= 085;о із застосуванl= 5;ям одного нінтеданібm= 1;). Активні інгібітори P-gp (наприклад кетоконазоl= 3;, еритроміци&= #1085; або циклоспориl= 5;) у разі спіль= 085;ого застосуванl= 5;я з препарато = 84; ОФЕВ можуть збільшуватl= 0; експозицію нінтеданібm= 1;. Тому потрібно ретельно ві = 76;слідковува&#= 1090;и переносиміl= 9;ть нінтеданібm= 1; у пацієнтів. При виникненні побічних реакцій мож = 77; бути потрібне призупиненl= 5;я терапії, зниження дози або відміна лікування препаратом = 54;ФЕВ (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Акти= ;вні індуктори P-gp (наприклад рифампіцин, карбамазепo= 0;н, фенітоїн і препарати звіробою звичайного) можуть зменшувати експозицію нінтеданібm= 1;. Рекомендуєm= 0;ься підбір альт = 77;рнативної супутньої терапії з відсутністn= 2; або мінімальноn= 2; індукуючою дією на систему P-gp.
Ізофермент цитохрому (CYP)

= 30;зоферменти CYP беруть лише незначну участь у біотрансфоl= 8;мації нінтеданібm= 1;. У доклінічн = 80;х дослідженнn= 3;х нінтеданіб та його мета= 073;оліти (BIBF 1202 – вільний кислий метаболіт нінтеданібm= 1; і його глюкуронід BIBF 1202) не інгібували = 10; не індукували ізоферментl= 0; CYP (див. розділ &laq= uo;Фармаколог&#= 1110;чні властивостo= 0;. Фармакокінk= 7;тика»). Тому вірогіднісm= 0;ь лікарських = 74;заємодій з нінтеданібl= 6;м, що ґрунтуютьсn= 3; на метаболізмo= 0; CYP, вважається невеликою.=

Одно= ;часне застосуванl= 5;я з іншими препаратамl= 0;

Одно= ;часне застосуванl= 5;я нінтеданібm= 1; з пероральн = 80;ми гормональнl= 0;ми контрацептl= 0;вами не змінювал = 86; фармакокінk= 7;тику пероральниm= 3; контрацептl= 0;вів значущою мірою (див. ро&= #1079;діл «Фармаколоk= 5;чні властивостo= 0;. Фармакокінk= 7;тика).

Одно= ;часне застосуванl= 5;я нінтеданібm= 1; з бозентано = 84; не змінює фармакокінk= 7;тику нінтеданібm= 1; (див. розділ «Фар= ;макологічн= 10; властивостo= 0;. Фармакокінk= 7;тика»).

Особливост= і застосуванl= 5;я.

Порушення з боку шлунково-ки = 96;кового тракту

Діарея

У клінічних дослідженнn= 3;х (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;. Фармакодинk= 2;міка») діарея була найбільш частим побічним яв = 80;щем з боку шлунково-ки = 96;кового тракту (див. р&= #1086;зділ «Побічні реакції»). У більшості пацієнтів такі небажані явища були легкого і помірного ступеня тяжкості і відзначалиl= 9;я упродовж перших 3 місяців лікування.

Прот= ;ягом післяреєстl= 8;аційного періоду зас = 90;осування повідомлялl= 0; про серйозн= 10; випадки діареї, що призводить до зневодненнn= 3; та електролітl= 5;их порушень. Лікування д= 10;ареї (адекватна гідратація та протидіареl= 1;ні лікарські засоби, наприклад лоперамід) слід проводити при появі перших її оз= 085;ак. У разі розвитку діареї може бути потрібне зменш= ення дози або перериванl= 5;я лікування. Лікування препаратом ОФЕВ можна відновити у зниженій дозі (100 мг двіm= 5;і на добу) або повній дозі (150 мг двічі на добу). У разі продовженнn= 3; тяжкої діареї, незважаючи на симптоматиm= 5;не лікування, терапію препаратом ОФЕВ слід ві= 076;мінити.

Ну= ;дота та блювання

Ну= ;дота і блювання були небажаними явищами з боку шлунково-ки = 96;кового тракту, про які часто повідомлялl= 6;ся (див. розділ «Побічні ре = 72;кції»). У більшості пацієнтів відзначалиl= 9;я нудота та блювання легкого або помірного с = 90;упеня тяжкості. У дослідженнo= 0; часто= ;та нудоти та блювання, що обумовили припинення терапії лікарським засобом ОФЕ = 42;, становила 2,1 % та 1,4 % відповідно.

= 71;кщо симптоми не зникають, незважаючи на належну симптоматиm= 5;ну терапію (включаючи з= 072;стосування протиблювоm= 0;них засобів), мож&#= 1077; бути потрібне зменшення дози препарату або призупиненl= 5;я лікування. Лікування м = 86;жна відновити у зниженій дозі (100 мг двічі на добу) або повній дозі (150 мг двічі на добу). Якщо тяжкі симптоми не зникають, терапію пре = 87;аратом ОФЕВ слід відмінити.=

Пору= ;шення функції печінки

&= #1059; пацієнтів з порушеннямl= 0; функції печінки помірного (клас B за шкалою Чайлда ─ П’ю) і тяжкого (клас C за шкалою Чайлда ─ П’ю) ступеня безпечністn= 0; та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату ОФЕВ не вивчалися. Тому лікува = 85;ня таких пацієнтів препаратом ОФЕВ не реко= 084;ендується (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). З огляду на посилену ді= 02; лікарськогl= 6; засобу ризи = 82; небажаних реакцій може збільшуватl= 0;ся у пацієнтів = 110;з порушеннямl= 0; функції печінки легкого сту = 87;еня (клас А за шкалою Чайлда ─ П’ю). Для пацієнт= 10;в із порушенн= 03;ми функції печінки легкого сту = 87;еня (клас А за шкалою Чайлда ─ П’ю) необхідно п = 88;изначати лікування зменшеною дозою препарату ОФЕВ (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;. Фармакокінk= 7;тика»)

П= ;ри лікуванні нінтеданібl= 6;м спостерігаl= 3;ися випадки ура = 78;ення печінки, індукованоk= 5;о препаратом, включаючи тяжке ураже = 85;ня печінки з летальним наслідком. Б= 110;льшість явищ з боку печінки виникає протягом перших трьо = 93; місяців лікування. Т= 086;му рівні печінкових трансамінаk= 9; та білірубі = 85;у слід вимірювати перед початком лі = 82;ування та протягом першого місяця ліку = 74;ання препаратом ОФЕВ. Після цього необх= 10;дно регулярно перевіряти ці показник = 80; протягом наступних двох місяці = 74; лікування т = 72; періодично після цього, наприклад під час кожного візиту пацієнта аб = 86; за клінічни = 84;и показаннямl= 0;.

В більшості випадків після зменшення дози або перериваннn= 3; лікування підвищення = 88;івнів печінкових ферментів [АЛТ, АСТ, лужної фосфатази, гамма-глюта = 84;ілтрансфер&#= 1072;зи (ГГТ) див. розділ «Побічні реакції»] та білірубіну було оборотним.=

= 059; разі підвищення рівня трансамінаk= 9; (АСТ або АЛТ) більш ніж у 3 рази вище за верхню межу норми рекомендовk= 2;но зменшити дозу або перервати терапію пре = 87;аратом ОФЕВ і проводити пильне спостережеl= 5;ня за станом па= 094;ієнта. Як тільки показники трансамінаk= 9; повернутьсn= 3; до початковогl= 6; рівня, лікування препаратом ОФЕВ можна відновити в повній дозі (150 мг двічі на добу) або в зниженій дозі (100 мг двіm= 5;і на добу), яка згодом може бути підвищена д = 86; повної дози (див розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Якщо підвищення будь-яких показників функції печінки пов’язане з клінічними симптомами ураження пе = 95;інки, наприклад і = 79; жовтяницею, лікування препаратом ОФЕВ слід остаточно припинити. Потрібно досліджуваm= 0;и альтернатиk= 4;ні причини підвищення = 88;івнів печінкових ферментів.=

П= ;ацієнти з низькою масою тіла (до 65 кг), азіат = 89;ького походження та жіночої статі знахо = 76;яться в групі збільшеногl= 6; ризику підвищення печінкових ферментів. Експозиція нінтеданіб= 091; лінійно зростала з віком паціє = 85;та, що також збільшує ризик підвище = 85;ня рівнів печінкових ферментів (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;. Фармакокін&= #1077;тика»). За станом пацієнтів з такими факторами ризику реко = 84;ендується ретельне спостережеl= 5;ня.

Функція нирок

При лікуванні нінтеданібl= 6;м спостерігаl= 3;ися випадки пор = 91;шення функції нирок/нирко = 74;ої недостатноl= 9;ті, деякі з них були леталь = 85;ими (див. розділ «Побічні реакції»).

Під час терапії нінтеданібl= 6;м рекомендовk= 2;но контролюваm= 0;и стан пацієнтів, особливо пацієнтів з факторами ризику розвитку по = 88;ушення функції нирок/нирко = 74;ої недостатноl= 9;ті. При порушенні функції нирок/ нирко= 074;ій недостатноl= 9;ті слід розглянути необхіднісm= 0;ь корекції дози (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози. Коригуваннn= 3; дози»).

Кровотечі<= /u>

Приг= ;нічення рецептора судинного ендотеліалn= 0;ного фактора росту (VEGFR) може бути пов’яз = 72;но із підвищеним ризиком кровотечі.

У клінічні дослідженнn= 3; не включали пацієнтів з відомим ризиком розвитку кровотеч, у т. = ч. пацієнтів з= 10; спадковою схильністю до кровотеч або пацієнтів, які одержували антикоагулn= 3;нтну терапію у високих дозах. Протя= 075;ом післяреєстl= 8;аційного періоду повідомлялl= 0; про легкі та тяжкі кровотечі, д= 077;які з яких були летальними (включаючи т= 072;кі як у пацієнт= 110;в, які одержували антикоагулn= 3;нтну терапію або інші лікарські засоби, що мо&#= 1075;ли спричинити кровотечу, так і у паціє&#= 1085;тів без антикоагулn= 3;нтної терапії). Отж&#= 1077;, цій категорії пацієнтів лікування препаратом ОФЕВ можна призначати тільки тоді, коли очікув = 72;на користь терапії перевищує потенційниl= 1; ризик.

Арте= ;ріальна тромбоембоl= 3;ія

У клінічних дослідженнn= 3;х не брали участь= пацієнти з інфарктом міокарда аб = 86; інсультом в найближчомm= 1; анамнезі. У дослідженнn= 3;х випадки розвитку артеріальнl= 6;ї тромбоембоl= 3;ії спостерігаl= 3;ися рідко (2,5 % у групі преп= 072;рату ОФЕВ порівняно з 0,7= % у групі плацебо у дослідженнo= 0; INPULSIS; 0,9 % у групі препа = 88;ату ОФЕВ порівняно з 0,9= % у групі плацебо у дослідженнo= 0; INBUILD; 0,7 % у групі препа = 88;ату ОФЕВ порівняно з 0,7= % у групі плацебо у дослідженнo= 0; SENSCIS). У дослідженнn= 3;х INPULSIS у більшої частки пацієнтів виникав інф = 72;ркт міокарда у групі препа = 88;ату ОФЕВ (1,6 %) порівняно з групою плацебо (0,5 %), т&#= 1086;ді як небажані реакції, що відображаюm= 0;ь ішемічні захворюванl= 5;я серця, були порівнянні = 74; групах преп = 72;рату ОФЕВ і плацебо. У дослідженнo= 0; INBUILD інфаl= 8;кт міокарда спостерігаk= 4;ся з низькою частотою: 0,9 % у групі пр = 77;парату ОФЕВ порівняно з 0,9= % у групі плацебо. У дослідженнo= 0; SENSCIS випадки розвитку артеріальнl= 6;ї тромбоембоl= 3;ії зустрічалиl= 9;я рідко: у 0,7 % пацієнтів, щ= 086; отримували плацебо, і 0,7 % пацієнтів у групі, що отримувала ОФЕВ. Інфарк= 090; міокарда спостерігаk= 4;ся з низькою частотою у групі плацебо (0,7 %) і не спостері = 75;ався у групі ОФЕВ. Необх= ідно дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при лікуванні пацієнтів з високим сер = 94;ево-судинни&= #1084; ризиком, включаючи відоме захв = 86;рювання коронарних артерій. Слі= 076; розглянути можливість перерви в лікуванні п = 72;цієнтів, у яких розвинулисn= 3; симптоми го = 89;трої ішемії міокарда.=

Аневризми та розшаруванl= 5;я артерій

Застосуваl= 5;ня інгібіторіk= 4; фактора росту ендотелію судин (VEGF) у пацієнті= 074; з гіпертонієn= 2; або без гіпертонії може спричинити утворення аневризми т = 72;/або розшаруванl= 5;я артерій. Перед почат = 82;ом застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу ОФЕВ = 088;изик необхідно ретельно зважити у пацієнтів з такими факторами ризику, як гіпертонія або аневризма в анамнезі.

Вено= ;зна тромбоембоl= 3;ія

У клінічних дослідженнn= 3;х не спостерігаl= 3;ося підвищеногl= 6; ризику розвитку венозних тр = 86;мбоемболіч&#= 1085;их ускладнень = 91; пацієнтів, які приймал = 80; нінтеданіб. Проте у зв’язку з особливостn= 3;ми механізму дії нінтеданібm= 1; можливий підвищений ризик розвитку тр = 86;мбоемболіч&#= 1085;их явищ.

Перф= ;орації шлунково-ки = 96;кового тракту (ШКТ) та ішемічни = 81; коліт

У клінічних дослідженнn= 3;х кількість пацієнтів з перфорацієn= 2; була на рівн= 110; 0,3 % в обох групах лікування. Проте у зв’язку з ос= 086;бливостями механізму дії нінтеданібm= 1; у пацієнтів може підвищуватl= 0;ся ризик розви = 90;ку перфорацій ШКТ. Протяго= 084; післяреєстl= 8;аційного періоду повідомлялl= 0; про випадки перфорації шлунково-ки = 96;кового тракту та ішемічного коліту, деяк= 110; з них були летальними. Особливу увагу слід приділяти лікуванню пацієнтів, яким раніше проводили абдомінальl= 5;і хірургічні втручання, які мають пептичну виразку і ди= 074;ертикулярн&= #1091; хворобу в анамнезі аб = 86; у разі супутнього застосуванl= 5;я кортикостеl= 8;оїдів чи НПЗП. У зв’язку з ци= 084; ОФЕВ можна застосовувk= 2;ти лише як мінімум через 4 тижні після абдом= 10;нальних хірургічниm= 3; втручань. У разі виникн = 77;ння перфорації ШКТ або ішемічного коліту тера = 87;ію препаратом ОФЕВ потрібно припиняти. У виняткових випадках препарат ОФЕВ можна застосовувk= 2;ти повторно після повного вил= 10;ковування ішемічного коліту та ретельної оцінки стан = 91; пацієнта, а також інших факторів ризику.

Нефр&#= 1086;тична протеїнуріn= 3; та тромботичнk= 2; мікроангіоl= 7;атія

Прот= ;ягом постмаркетl= 0;нгового періоду пов= 10;домляли про дуже рідкісні випадки неф = 88;отичної протеїнуріo= 1; з порушення = 84; функції нирок або бе= 079; порушення функції нирок. Гі&= #1089;тологічні дані в окремих випадках ві = 76;повідали гломерулярl= 5;ій мікроангіоl= 7;атії з тромбами в нирках або без них. Симптоми ми = 85;али після припинення прийому препарату = i= 4;ФЕВ, у деякиm= 3; випадках – і= 079; залишковою протеїнуріn= 8;ю. Слід розглянути доцільністn= 0; припинення = 83;ікування пацієнтів з ознаками аб = 86; симптомами нефротичноk= 5;о синдрому.=

Застосу = 74;ання інгібіторіk= 4; VEGF (факто = 88; росту судинного ендотелію) було пов’язане з тромботичнl= 6;ю мікроангіоl= 7;атією, включаючи дуже малу кі= 083;ькість повідомленn= 0; про такі вип= 072;дки при застосуванl= 5;і нінтеданібm= 1;. Якщо лабораторнo= 0; або клінічн= 10; дані пов’язані з тромботичнl= 6;ю мікроангіоl= 7;атією у пацієнтів, які отримують нінтеданіб, лікування нінтеданібl= 6;м слід припин = 80;ти та провести ретельну оцінку тромботичнl= 6;ї мікроангіоl= 7;атії.

Арте= ;ріальна гіпертензіn= 3;

Прий= ;ом препарату ОФЕВ може підвищуватl= 0; артеріальнl= 0;й тиск, тому слід періодично та за клінічними показникамl= 0; вимірювати артеріальнl= 0;й тиск.=

Леге= ;нева гіпертензіn= 3;

Дані щодо застосуванl= 5;я препарату ОФЕВ пацієн = 90;ам з легеневою гіпертензіn= 8;ю обмежені.=

Паці= ;єнти зі значною легеневою гіпертензіn= 8;ю (серцевий показник ≤ 2 л/хв/м², парентералn= 0;ний епопростенl= 6;л/трепрости&#= 1085;іл або значна недостатніl= 9;ть правого шлуночка серця) були виключені з дослідженнn= 3; INBUILD та SENSCIS. Рекомендуєm= 0;ься ретельне спостережеl= 5;ня за станом па= 094;ієнтів з легеневою гіпертензіn= 8;ю.

Порушення загоєння ра = 85;

У клінічних дослідженнn= 3;х збільшення частоти порушень загоєння ра = 85; не спостерігаl= 3;ося. З огляду на механізм ді= 11; нінтеданібm= 1; ця речовина може негативно впливати на загоєння ра = 85;. Спеціальниm= 3; досліджень впливу нінтеданібm= 1; на загоєння ран не проводилосn= 3;. Тому лікування препаратом ОФЕВ має поч= 080;натися або поновлюватl= 0;ся (якщо здійснювалk= 2;ся перерва у зв’язку з хірургічниl= 4; втручанням) = 079; урахуванняl= 4; клінічної думки про адекватнісm= 0;ь загоєння рани.

Лікуванl= 5;я пацієнтів і = 79; дуже рідкісними = 87;рогресуючи&#= 1084;и ІЗЛ

Дослідже&= #1085;ня INBUILD не мало відповідноk= 5;о дизайну або потужності для надання свідчень пр = 86; користь нінтеданібm= 1; у підгрупах = 079; діагнозом ІЗЛ. Послідовниl= 1; вплив було продемонстl= 8;овано в підгрупах на основі діагнозів ІЗЛ (див. розд&= #1110;л «Фармакодиl= 5;аміка»). Досвід застосуванl= 5;я нінтеданібm= 1; при дуже рідкісних п = 88;огресуючих фіброзуючиm= 3; ІЗЛ обмежений. К= 083;інічні критерії прогресуваl= 5;ня, що використ = 86;вувались у дослідженнo= 0; INBUILD, описано в розділі «Фармакодиl= 5;аміка».

Одночасна терапія з пірфенідонl= 6;м

У спеціальноl= 4;у фармакокінk= 7;тичному дослідженнo= 0; вивчали супутнє лікування нінтеданібl= 6;м та пірфенідонl= 6;м у пацієнтів = 079; ІЛФ (ідіопатичн&= #1080;м легеневим фіброзом). Це дослідженнn= 3; не виявило жодних доказів зна = 95;ущої фармакокінk= 7;тичної лікарської = 74;заємодії між нінтеданібl= 6;м та пірфенід = 86;ном при їх засто= 089;уванні в комбінаці= 11; (див. розділ &= laquo;Фармаколог= ;ічні властивостo= 0;. Фармакокінk= 7;тика»). Зважаючи на подібність профілів безпеки обо = 93; лікарських засобів, можна очікувати в = 80;никнення адитивних н = 77;бажених реакцій, вкл= 102;чно з явищами з б&#= 1086;ку шлунково-ки = 96;кового тракту та печінки. Спі= 074;відношення користь/риз = 80;к супутнього лікування пірфенідонl= 6;м не встановленl= 6;.

Вплив на інтервал QT

= 46;одних ознак подовження інтервалу QT при застосу = 74;анні нінтеданібm= 1; в рамках програми клінічних досліджень не виявлено (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;. Фармакодинk= 2;міка»). Оскільки відомо, що деякі інші інгібітори тирозинкінk= 2;зи впливають н = 72; QT, слід з обережністn= 2; призначати нінтеданіб пацієнтам, які знаходятьсn= 3; в групі ризи= 082;у подовження інтервалу QT.

Алер= ;гічні реакції

= 42;ідомо, що продукти лікувальноk= 5;о харчування = 79; вмістом сої спричиняютn= 0; алергічні р = 77;акції, у тому числі тяжкий анафілактиm= 5;ний шок, в осіб із алергією на сою. Пацієнт= 080; з відомою алергією на арахісовий білок знахо = 76;яться в групі ризику розвитку тяжких реак = 94;ій на препарат = 80; із вмістом сої. 1 = 82;апсула по 100 мг містить лецитину соєвого 1,2 мг; 1 капсула по 150 мг містить лецитину соєвого 1,8 мг.

Застосуван= ня у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Жінки репродуктиk= 4;ного віку

&= #1053;інтеданіб може негативно впливати на плід людини. Жінкам репродуктиk= 4;ного віку під час лікування препаратом ОФЕВ слід вж= 080;вати запобіжних заходів для уникнення вагітності та використовm= 1;вати надійні мет = 86;ди контрацепцo= 0;ї під час застосуванl= 5;я препарату, н= 072; початку застосуванl= 5;я препарату і протягом щонайменше 3 місяців після прийо = 84;у останньої дози препарату ОФЕВ. Нінте = 76;аніб суттєво не впливає на рівень етин= 10;лестрадіол&#= 1091; та левоноргесm= 0;релу в плазмі (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;. Фармакокінk= 7;тика»). Ефективні= ;сть пероральниm= 3; гормональнl= 0;х контрацептl= 0;вів може зменшуватиl= 9;ь у разі блювання та/або діареї чи= інших стані = 74;, при яких можливий вплив на абс= 086;рбцію. Жінкам, які приймають пероральні = 75;ормональні контрацептl= 0;ви та мають так= 110; стани, слід порадити використовm= 1;вати альтернатиk= 4;ні високоефекm= 0;ивні засоби конт = 88;ацепції.

Вагітність

&= #1057;пеціальних досліджень щодо застосуванl= 5;я препарату ОФЕВ вагітн = 80;м жінкам не проводилосn= 3;, проте в доклінічниm= 3; дослідженнn= 3;х у тварин встановленk= 2; репродуктиk= 4;на токсичністn= 0; цієї активної речовини. Ос= 082;ільки нінтеданіб може мати ембріотоксl= 0;чну дію у людини, його не слід застосовувk= 2;ти під час вагі= 090;ності (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»), тест на вагітність необхідно зробити до п= 086;чатку терапії лікарським засобом ОФЕ = 42; та під час лікування відповідно.

&= #1055;ацієнткам слід негайн = 86; повідомити лікаря про настання вагіт= ності під час терапії препаратом ОФЕВ.

Якщо під час терапії препаратом ОФЕВ розвив = 72;ється вагітність, лікування слід припин = 80;ти та проінформуk= 4;ати пацієнтку про потенці = 81;ну небезпеку ембріотоксl= 0;чної дії препара = 90;у.

Годування груддю

&= #1042;ідсутні дані про виділення нінтеданібm= 1; і його метаболітіk= 4; в грудне молоко людини. У доклінічниm= 3; дослідженнn= 3;х показано, що у тварин в період лактації в грудне молоко прон = 80;кає невелика кількість нінтеданібm= 1; та його метаболітіk= 4; (≤ 0,5 % від величини дози, що застосовувk= 2;лася). Тому не можн= 072; виключити ризик для новонароджk= 7;них і грудних дітей. Під час лікування п = 88;епаратом ОФЕВ годування груддю слід припинити.=

Фертильніс= 090;ь

&= #1059; доклінічниm= 3; дослідженнn= 3;х ознак поруш = 77;нь фертильносm= 0;і у самців виявлено не було. У дослідженнn= 3;х підгострої та хронічно= 11; токсичностo= 0;, під час яких рівень системної д= 10;ї препарату був порівнянниl= 1; з рівнем, що д&= #1086;сягається при застосу = 74;анні максимальнl= 6;ї рекомендовk= 2;ної дози у людин= 080; (150 мг двічі на добу), ознак порушень фертильносm= 0;і у самок тварин виявлено не було.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

ОФЕВ маn= 8; незначний вплив на здатність керувати транспортнl= 0;м засобом або іншими меха = 85;ізмами. Пі= д час застосуванl= 5;я препарату ОФЕВ пацієн = 90;ам потрібно рекомендувk= 2;ти дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при управлінні транспортнl= 0;ми засобами аб = 86; іншими механізмамl= 0;.

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Лікування препаратом має розпочинатl= 0; лікар з досвідом ведення паціє= ;нтів із захворюв = 72;ннями, для яких затвердженl= 6; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу ОФЕВ.

Дози<= o:p>

Рекомен= ;дована доза препарату становить 150 м= г двічі на доб= 091; приблизно через кожні 12 годин. Доза 100 мг двічі на добу рекомендуєm= 0;ься лише тим пацієнтам, які погано переносять дозу 150 мг двічі на доб= 091;.

Якщо будь-яка доз= 072; препарату була пропущ = 77;на, то слід продовжити прийом препарату в = 087;очатково рекомендовk= 2;ній дозі за розкладом наступного прийому препарату. Якщо доза була пропущена, пацієнт не повинен приймати додаткову дозу препарату. Максимальнk= 2; добова доза = 089;тановить 300 мг.

&= #1050;оригування дози

При розвитку небажаних реакцій на препарат ОФЕВ (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я», «Побічні реакції») на додаток до с= 080;мптоматичн&= #1086;ї терапії у разі необхідносm= 0;і рекомендуєm= 0;ься зниження дози або тимчасове перериваннn= 3; лікування доти, доки небажана реакція не знизиться д = 86; рівня, який дасть змогу відновити терапію. Лікування п = 88;епаратом ОФЕВ може бути відновлене = 74; повній дозі (150 мг двічі на добу) або в зниженій до = 79;і (100 мг двічі на добу). Якщо пацієнт не переносить дозу препарату 100 мг двічі на добу, лікува= 085;ня препаратом ОФЕВ слід припинити.=

Якщо діарея, нудота та/аб= 086; блюв = 72;ння не минають, незважаючи на відповідну підтримуючm= 1; терапію (включаючи протиблювоm= 0;ну терапію), може бути потрібне зменшення дози або припинення лікування. Л= 110;кування препаратом ОФЕВ можна відновити у зниженій дозі (100 мг двічі на добу) або пов&#= 1085;ій дозі (150 мг двічі на добу). У разі продовженнn= 3; тяжкої діареї, незважаючи на симптома = 90;ичне лікування, терапію препаратом ОФЕВ слід відмінити (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

У разі підвищення рівня аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;зи (АСТ) або аланінамінl= 6;трансфераз= 080; (АЛТ) більш ніж в 3 рази вище за верхню межу = 085;орми рекомендовk= 2;но перервати терапію пре = 87;аратом ОФЕВ. Як тільки показники повернутьсn= 3; до нормальногl= 6; значення, лікування препаратом ОФЕВ можна відновити в зниженій дозі (100 мг двічі на добу), яка згодом може = 073;ути збільшена д = 86; повної дози (150 мг двічі на д&#= 1086;бу) (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я», «Побічні реакції»).

Особлив= ;і групи пацієнтів<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'><= o:p>

&= #1055;ацієнти літнього віку (˃ 65 років)

Не відзначено жодних загальних відмінностk= 7;й з точки зору безпеки та ефективносm= 0;і застосуванl= 5;я препарату літнім пацієнтам. Коригуваннn= 3; дози препарату залежно від = 074;іку пацієнта не потрібне. Пацієнтам віком від 75 років може бути потрібне зниження до = 79;и для мінімізаціo= 1; небажаних явищ (див. роз&= #1076;іл «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;. Фармакокінk= 7;тика»).

&= #1055;орушення функції нирок

Пацієнт= ;ам з порушеннямl= 0; функції нирок легко = 75;о або помірного ступеня тяжкості ко = 88;игувати початкову дозу не потрібно. У п&#= 1072;цієнтів з тяжкими порушеннямl= 0; функції нир = 86;к (кліренс креатиніну <= 30 мл/хв) безпека, ефе= 082;тивність та фармакокінk= 7;тика нінтеданібm= 1; не вивчалис= 03;.

&= #1055;орушення функції печінки

Для пацієнтів з порушеннямl= 0; функції печінки лег = 82;ого ступеня тяжкості (клас А за шкалою Чайл = 76;а – П’ю) рекомендовk= 2;на доза = препарату ОФЕВ становить 100 мг двічі на день приблизно із 12 годинним інтервалом. Для таких пацієнтів н = 77;обхідно передбачитl= 0; перериваннn= 3; або припинення лікування для контролю за небажаними реакціями. У пацієнтів з порушеннямl= 0; функції печінки класів B і C за шкалою Чайл = 76;а – П’= 02; безпека та ефективнісm= 0;ь нінтеданібm= 1; не вивчалися. Тому лікування пацієнтів з = 087;орушеннями функції печінки пом= 10;рного (клас B за шкалою Чайлда – П’ю) і тяжкого (кла= 089; C за шкалою Чайлда – П’ю) ступеня препаратом ОФЕВ не рекомендуєm= 0;ься (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;. Фармакокінk= 7;тика»).

&= #1044;итячий вік

Безпечн= ;ість та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату ОФЕВ дітям (віком до 18 років) не вив&#= 1095;алися. Дані відсутні.=

Спосіб k= 9;астосуванн= 103;<= o:p>

ОФЕВ призначениl= 1; для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Капсули слі = 76; приймати з їжею, ковтат= 080; цілими, запиваючи водою; їх не потрібно розжовуватl= 0;. Не відкривати = 90;а не подрібнюваm= 0;и капсулу. У разі контакту з вмістом капсули негайно промийте руки велико= 02; кількістю в = 86;ди.

Діти.

Препара= ;т не застосовуюm= 0;ь у педіатричнo= 0;й практиці.=

Передозува= ння.

Симпто = 84;и

= 47;афіксовані випадки передозуваl= 5;ня у двох пацієнтів, які брали участь в онк= 086;логічній програмі, пр= 080; застосуванl= 5;і препарату в максимальнo= 0;й дозі 600 мг впродовж во = 89;ьми днів. Небажані явища, що спостерігаl= 3;ися, були порівнянні = 79; відомим профілем бе = 79;пеки нінтеданібm= 1;: збільшення активності ферментів печінки і порушення з боку ШКТ. Обидва пацієнти повністю відновилисn= 3; після небажаних явищ. У дослідженнn= 3;х INPULSIS був зафікс&#= 1086;ваний один випадо = 82; ненавмисноk= 5;о підвищення дози пацієнтом д = 86; 600 мг на добу уl= 7;родовж 21 дня. За період неправильнl= 6;го прийому препарату було зафіксованl= 6; розвиток небажаного = 03;вища (назофаринг= 10;т) легкого ступеня, яке пройшло в це= 081; періоді без фіксування будь-яких інших небаж = 72;них реакцій.

Лікува = 85;ня

= 57;пецифічног&#= 1086; антидоту немає. У разі передозуваl= 5;ня необхідно відмінити препарат і п= 088;оводити симптоматиm= 5;ну терапію.

Побічн= 10; реакції.

= 59; клінічних дослідженнn= 3;х та постмаркетl= 0;нговий період найч = 72;стішими побічними реакціями, пов’язанимl= 0; із застосуванl= 5;ям нінтеданібm= 1;, були діарея, нудота і блювання, біль у ділянці жив = 86;та, зниження апетиту, зниження маси тіла і підвищення рівня ферментів печінки.

Для одержання інформації стосовно лікування деяких небажаних явищ див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я».

= 59; таблиці 11 наведено побічні реакції відповідно до класів си= 089;тем органів за MedDRA та за частот= 080; виникнення = 79; використан&= #1085;ям таких крите = 88;іїв оцінки:

дуже часті (> 1/10); часті (> 1/100 до < = 1/10); нечасті (> 1/1 000 до < 1/100); поодинокі (> 1/10 000 до < 1/1 00= 0); рідкісні (< 1/10 000), невідомо (неможливо в= 089;тановити за наявними даними).

Табл= ;иця 11

Час = 90;ота

=

К = 83;ас системи органів

І = 76;іопатичний легеневий фіброз (ІЛФ)

І = 85;терстиціал&#= 1100;не захворюван= 085;я леге = 85;ь при системній склеродерм= 110;ї (сис = 90;емному склерозі) (ІЗ= Л-СС).

Інші хронічні фіброзуючі інтерстиці= 072;льні захворюван= 085;я легень (ІЗЛ) з прогресуюч= 080;м фенотипом

П = 86;рушення з боку кровоносно= 111; та лімфатич&#= 1085;ої системи

=

Тро = 84;боцитопені&#= 1103;

Нечасті

Нечасті

Нечасті

М = 77;таболічні порушення і порушення харчування

=

Зни = 78;ення маси тіла

Часті

Часті

Часті

Зни = 78;ення апетиту

Часті

Часті

Дуже час&= #1090;і

Дег= 10;дратація

Нечасті

Невідом&#= 1086;

Нечасті

П = 86;рушення з боку серця<= o:p>

=

Інф = 72;ркт міокарда

Нечасті

Невідом&#= 1086;

Нечасті

П = 86;рушення з боку судин<= o:p>

=

Кро = 74;отечі (див. розділ «Ос = 86;бливості застосуван= 085;я»)

Часті

Часті

Часті

Гіп = 77;ртензія

Нечасті

Часті

Часті

Аневризми та розшаруван= 085;я артерій

Невідом&#= 1086;

Невідом&#= 1086;

Невідом&#= 1086;

П = 86;рушення з боку травної системи

=

Діа = 88;ея

Дуже часті

Дуже часті

Дуже часті

Нуд = 86;та

Дуже часті

Дуже часті

Дуже часті

Біл= 00; в ділянці живота

Дуже часті

Дуже часті

Дуже часті

Блю = 74;ання

Часті

Дуже часті

Дуже часті

Пан = 82;реатит

Нечасті

Невідом&#= 1086;

Нечасті

Кол= 10;т

Нечасті

Нечасті

Нечасті

П = 86;рушення з боку печінки та жовчовивід= 085;их шляхів

=

Ура = 78;ення печінки, спричинене препаратом

Нечасті

Нечасті

Часті

Під = 74;ищення рівня ферментів печінки<= o:p>

Дуже часті

Дуже часті

Дуже часті

Під = 74;ищення рівня аланін-амін&#= 1086;трансфераз= и (АЛТ)

Часті

Часті

Дуже часті

Під = 74;ищення рівня аспартат-ам&#= 1110;нотрансфер= ази (АСТ)

Часті

Часті

Часті

Під = 74;ищення рівня гамма-глута&#= 1084;ілтрансфер= ази (ГГТ)

Часті

Часті

Часті

Гіп = 77;рбілірубін&#= 1077;мія

Нечасті

Невідом&#= 1086;

Нечасті

Під = 74;ищення рівня лужної фосфатази крові (ЛФК)

Нечасті

Часті

Часті

П = 86;рушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

=

Вис = 80;п<= o:p>

Часті

Нечасті

Часті

Све = 88;біж<= o:p>

Нечасті

Нечасті

Нечасті

Ало = 87;еція

Нечасті

Невідом&#= 1086;

Нечасті

П = 86;рушення з боку нирок та сечовивідн= 080;х шляхів

=

Нир = 82;ова недостатні= 089;ть (див. розділ «Ос = 86;бливості застосуван= 085;я»)

Невідом&#= 1086;

Нечасті

Невідом&#= 1086;

Про = 90;еїнурія

Нечасті

Невідом&#= 1086;

Нечасті

П = 86;рушення з боку нервової системи

=

Гол = 86;вний біль

Часті

Часті

Часті

Опис окремих побічних реакцій

Діарея

= У клінічних випробуванl= 5;ях (див. розділ «Фар= ;макологічн= 10; властивостo= 0;. Фармакодинk= 2;міка») діарея була найбільш частим побічним яв = 80;щем з боку шлунково-ки = 96;кового тракту. У більшості пацієнтів небажані явища були легкого і помірного ступеня тяжкості. У більше ніж двох третин пацієнтів діарея відз = 85;ачалася упродовж перших 3 місяців лік = 91;вання. =

У більшості пацієнтів небажені явища вдалося подолати шл= 03;хом застосуванl= 5;я протидіареl= 1;ної терапії, зниження дози або припинення лікування (див. розділ «Осо= ;бливості застосуванl= 5;я»). Огля&= #1076; випадків діареї у клінічних випробуванl= 5;ях представлеl= 5;о у таблиці 12.

Таблиця 12<= /span>

Випад= ;ки діареї у клінічних випробуванl= 5;ях протягом 52 тижнів

Дос = 83;ідження

INPULSIS

INBULD

SENSCIS=

Лік = 91;вання

Пла = 94;ебо

ОФЕ = 42;

Пла = 94;ебо

ОФЕ = 42;

Пла = 94;ебо

ОФЕ = 42;

Діа = 88;ея

18,4 %<= /p>

62,4 %<= /p>

23,9 %<= /p>

66,9 %<= /p>

31,6 %<= /p>

75,7 %<= /p>

Тяж = 82;а діарея

0,5 %

3,3 %

0,9 %

2,4 %

1,0 %

4,2 %

Діа = 88;ея, що обумовила зниження дози препарату ОФЕВ

0 %

10,7 %<= /p>

0,9 %

16,0 %<= /p>

1,0 %

22,2 %<= /p>

Діа = 88;ея, що обумовила припинення лікування п&#= 1088;епаратом ОФЕВ

0,2 %

4,4 %

0,3 %

5,7 %

0,3 %

6,9 %

Підвищ = 77;ння рівнів ферментів печінки

У дослідженнn= 3;х INPULSIS пі= двищення рівнів ферментів печінки (див. &= #1088;озділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я») було зафікс = 86;вано у 13,6 % пацієнті = 74;, які одержували = 90;ерапію лікарським засобом ОФЕ = 42; в порівнянн= 10; з 2,6 % пацієнтіk= 4;, які отримували плацебо. У дослідженнo= 0; INBUILD підвищен = 85;я рівня печінкових ферментів відзначалоl= 9;ь у 22,6% порівнянl= 6; з 5,7 % пацієнтіk= 4;, які отримували ОФЕВ та плацебо від = 87;овідно. У дослідженнo= 0; SENSCIS підвищення рівнів ферментів печінки спостерігаl= 3;ось у 13,2 % пацієнтів, які отримували ОФЕВ &#= 1074; порівнянні = 79; 3,1 % пацієнтів, які отримували плацебо. Підвищення рівнів ферментів печінки бул = 86; оборотним і не пов’язаним із клінічно вираженим захворюванl= 5;ям печінки. Додаткова інформація стосовно особливих категорій пацієнтів, рекомендовk= 2;них заходів та к= 086;ригування доз у разі діареї та підвищення рівнів ферментів печінки наведена у розділах «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Спосіб застосуванl= 5;я та дози».

Кровоте = 95;і

У клінічних дослідженнn= 3;х частка пацієнтів, у яких спостерігаl= 3;ися кровотечі, була дещо вищою у груп= 110; препарату О = 60;ЕВ або порівнянноn= 2; у групах лікування (10,3 % = 091; групі препа = 88;ату ОФЕВ порівняно з 7,8= % у групі плацебо у дослідженнo= 0; INPULSIS; 11,1 % у групі ОФЕВ порівняно з 12,= 7 % у групі плацебо у дослідженнo= 0; INBUILD; 11,1% у групі ОФ&#= 1045;В порівняно з 8,3= % у групі плацебо у дослідженнo= 0; SENSCIS). Легкі носо&= #1074;і кровотечі були найбільш частими сер = 77;д випадків кровотеч як = 085;ебажаних явищ. Випадк= 080; серйозних кровотеч ві = 76;значалися рідко в обох групах (1,3 % у групі препа = 88;ату ОФЕВ порівняно з 1,4= % у групі плацебо у дослідженнo= 0; INPULSIS; 0,9% у групі препарату ОФЕВ порівняно з 1,5% у групі плацебо у до= 089;лідженні INBUILD; 1,4 % у групі пр&#= 1077;парату ОФЕВ порівняно 0,7 % m= 1; групі плацебо у дослідженнo= 0; SENSCIS).

Випадки кровотеч протягом післяреєстl= 8;аційного періоду повR= 17;язані з кровотечамl= 0; з боку органів травної, дихальної і центральноo= 1; нервової систем, але не обмежуютьсn= 3; лише ними. Найбільша ч = 72;стота кровотеч пов’язана і = 79; травною сис = 90;емою (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Протеїн = 91;рія

У клінічних дослідженнn= 3;х частота пацієнтів з протеїнуріn= 8;ю була низько= 02; та порівнян = 85;ою у групах лікування (0,8 % = 91; групі препарату ОФЕВ порівняно з 0,5= % у групі плацебо у дослідженнo= 0; INPULSIS; 1,5 % у групі препарату ОФЕВ порівняно з 1,8= % у групі плацебо у дослідженнo= 0; INBUILD; 1,0 % у групі препарату ОФЕВ порівняно з 0,0= % у групі плацебо у дослідженнo= 0; SENSCIS). У ході клінічних досліджень не повідомл= 03;лося про нk= 7;фротичний синдром.

Протяго = 84; постмаркетl= 0;нгового періоду пов= 10;домляли про дуже рідкісні випадки неф = 88;отичної протеїнуріo= 1; з порушення = 84; функції нирок або бе= 079; порушення функції нирок. Гісто= 083;огічні дані в окремих випадках відповідалl= 0; гломерулярl= 5;ій мікроангіоl= 7;атії з нирковими тромбами аб = 86; без них. Зникнення с = 80;мптомів спостерігаl= 3;ось після припинення прийому препарату ОФЕВ, у деяких випа = 76;ках із залишковою протеїнуріn= 8;ю. Слід розгля = 85;ути можливість перериваннn= 3; лікування у = 087;ацієнтів, у яких розвиваютьl= 9;я ознаки або симптоми не = 92;ротичного синдрому (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Повідомлен= 085;я про побічні реакції

Повідомl= 3;ення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; препарату є важливими. Це дає змогу постійно вести моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу. Прос= ;имо медичних працівникіk= 4; повідомлятl= 0; про будь-які можливі побічні реакції за д= 086;помогою національнl= 6;ї системи звітності.=

Те= ;рмін придатностo= 0;. 3 рок = 80;.

Ум= ;ови зберігання.

Зберіга = 90;и при температурo= 0; не вище 25 °C в оригінальнo= 0;й упаковці дл= 03; захисту від = 074;ологи.

Зберіга = 90;и у недоступноl= 4;у для дітей місці.

Уп= ;аковка.

По 10 капсул в блістері з алюмінієвоo= 1; фольги з перфорацієn= 2;, по 6 блістерів в картонній у = 87;аковці.

Ка= ;тегорія відпуску.

За рецептом.=

Ви= ;робник.

Берінге = 88; Інгельхайм = ;Фарма ГмбХ і Ко. КГ/Boehrin= ger Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG.

Місцезнахо= 076;ження виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Бінгер Штрассе 173, 55216, Інгельхайм на Рейні, Нім&#= 1077;ччина

Binger Strasse 173, 55216, Ingelheim am Rhein, German= y.

Параметри<= /o:p>	Пl= 3;ацебо	ОФЕВ<= /span> 150&= nbsp;мг двічі на добу
Кіл= 00;кість пацієнтів, дані яких були проана&#= 1083;ізовані	331	332
Пок = 72;зник¹ (СВ) зниження протягом 52 тижнів	-187,8 (14,8)	-80,8 (15,1)
Пор= 10;вняння з плацебо
&#= 1056;ізниця¹		107,0
&= nbsp; 95 % ДІ<= /o:p>		(65,4; 148,5)
&= nbsp; p-зна&#= 1095;ення		< 0,0001

Лік= 091;вання	&= #1055;лацебо	ОФ = 45;В 150 мг двічі на добу
Кіл= 00;кість пацієнтів, дані яких були проана&#= 1083;ізовані	288	287
Пок = 72;зник¹ (СП) зниження протягом 52 тижнів	-93,3 (13,5)	-52,4 (13,8)
Пор= 10;вняння з плацебо	<= /o:p>	<= /o:p>
&#= 1056;ізниця¹	<= /o:p>	41,0
&= nbsp; 95 % ДІ<= /o:p>	<= /o:p>	(2,9, 79,0)
&= nbsp; p-зна&#= 1095;ення	<= /o:p>	< 0,05

	Час = 90;ота	=
К = 83;ас системи органів	І = 76;іопатичний легеневий фіброз (ІЛФ)	І = 85;терстиціал&#= 1100;не захворюван= 085;я леге = 85;ь при системній склеродерм= 110;ї (сис = 90;емному склерозі) (ІЗ= Л-СС).	Інші хронічні фіброзуючі інтерстиці= 072;льні захворюван= 085;я легень (ІЗЛ) з прогресуюч= 080;м фенотипом
П = 86;рушення з боку кровоносно= 111; та лімфатич&#= 1085;ої системи	=
Тро = 84;боцитопені&#= 1103;	Нечасті	Нечасті	Нечасті
М = 77;таболічні порушення і порушення харчування	=
Зни = 78;ення маси тіла	Часті	Часті	Часті
Зни = 78;ення апетиту	Часті	Часті	Дуже час&= #1090;і
Дег= 10;дратація	Нечасті	Невідом&#= 1086;	Нечасті
П = 86;рушення з боку серця<= o:p>	=
Інф = 72;ркт міокарда	Нечасті	Невідом&#= 1086;	Нечасті
П = 86;рушення з боку судин<= o:p>	=
Кро = 74;отечі (див. розділ «Ос = 86;бливості застосуван= 085;я»)	Часті	Часті	Часті
Гіп = 77;ртензія	Нечасті	Часті	Часті
Аневризми та розшаруван= 085;я артерій	Невідом&#= 1086;	Невідом&#= 1086;	Невідом&#= 1086;
П = 86;рушення з боку травної системи	=
Діа = 88;ея	Дуже часті	Дуже часті	Дуже часті
Нуд = 86;та	Дуже часті	Дуже часті	Дуже часті
Біл= 00; в ділянці живота	Дуже часті	Дуже часті	Дуже часті
Блю = 74;ання	Часті	Дуже часті	Дуже часті
Пан = 82;реатит	Нечасті	Невідом&#= 1086;	Нечасті
Кол= 10;т	Нечасті	Нечасті	Нечасті
П = 86;рушення з боку печінки та жовчовивід= 085;их шляхів	=
Ура = 78;ення печінки, спричинене препаратом	Нечасті	Нечасті	Часті
Під = 74;ищення рівня ферментів печінки<= o:p>	Дуже часті	Дуже часті	Дуже часті
Під = 74;ищення рівня аланін-амін&#= 1086;трансфераз= и (АЛТ)	Часті	Часті	Дуже часті
Під = 74;ищення рівня аспартат-ам&#= 1110;нотрансфер= ази (АСТ)	Часті	Часті	Часті
Під = 74;ищення рівня гамма-глута&#= 1084;ілтрансфер= ази (ГГТ)	Часті	Часті	Часті
Гіп = 77;рбілірубін&#= 1077;мія	Нечасті	Невідом&#= 1086;	Нечасті
Під = 74;ищення рівня лужної фосфатази крові (ЛФК)	Нечасті	Часті	Часті
П = 86;рушення з боку шкіри та підшкірної клітковини	=
Вис = 80;п<= o:p>	Часті	Нечасті	Часті
Све = 88;біж<= o:p>	Нечасті	Нечасті	Нечасті
Ало = 87;еція	Нечасті	Невідом&#= 1086;	Нечасті
П = 86;рушення з боку нирок та сечовивідн= 080;х шляхів	=
Нир = 82;ова недостатні= 089;ть (див. розділ «Ос = 86;бливості застосуван= 085;я»)	Невідом&#= 1086;	Нечасті	Невідом&#= 1086;
Про = 90;еїнурія	Нечасті	Невідом&#= 1086;	Нечасті
П = 86;рушення з боку нервової системи	=
Гол = 86;вний біль	Часті	Часті	Часті

Дос = 83;ідження	INPULSIS	INBULD	SENSCIS=
Лік = 91;вання	Пла = 94;ебо	ОФЕ = 42;	Пла = 94;ебо	ОФЕ = 42;	Пла = 94;ебо	ОФЕ = 42;
Діа = 88;ея	18,4 %<= /p>	62,4 %<= /p>	23,9 %<= /p>	66,9 %<= /p>	31,6 %<= /p>	75,7 %<= /p>
Тяж = 82;а діарея	0,5 %	3,3 %	0,9 %	2,4 %	1,0 %	4,2 %
Діа = 88;ея, що обумовила зниження дози препарату ОФЕВ	0 %	10,7 %<= /p>	0,9 %	16,0 %<= /p>	1,0 %	22,2 %<= /p>
Діа = 88;ея, що обумовила припинення лікування п&#= 1088;епаратом ОФЕВ	0,2 %	4,4 %	0,3 %	5,7 %	0,3 %	6,9 %