ЗАТВЕРДЖЕНО

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

РЕАГІЛА

(REAGILA^®)

Склад:

Капсули тверді по 1,5 мг<= /o:p>

Діюча речовина: карипразин;

1 капсула містить карипразину 1,5 мг (у вигляді карипразину гідрохлориду 1,635 мг).

Допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний прежелатинізован= ий, магнію стеарат.

Капсули тверді: титану діоксид, Е 171; желатин; чорнило чорного кольору для друку: заліза= оксид чорний, Е 172; шелак; етанол; вода; пропіленгліколь; ізопропанол; бутанол; аміак водний; калію гідроксид.

Капсули тверді по 3 мг

Діюча речовина: карипразин;

1 капсула містить карипразину 3 м= г (у вигляді карипразину гідрохлориду 3,270 мг).

Допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний прежелатинізован= ий, магнію стеарат.

Капсули тверді: титану діоксид, Е 171; желатин; спеціаль= ний червоний АС, Е 129; діамантовий синій FCF, Е 133; заліза оксид жовтий, Е 17= 2; чорнило чорного кольору для друку: заліза= оксид чорний, Е 172; шелак; етанол; вода; пропіленгліколь; ізопропанол; бутанол; аміак водний; калію гідроксид.

Капсули тверді по 4,5 мг<= o:p>

Діюча речовина: карипразин;

1 капсула містить карипразину 4,5 = ;мг (у вигляді карипразину гідрохлориду 4,905 мг).

Допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний прежелатинізован= ий, магнію стеарат.

Капсули тверді: титану діоксид, Е 171; желатин; спеціаль= ний червоний АС, Е 129; діамантовий синій FCF, Е 133; заліза оксид жовтий, Е 17= 2; чорнило білого кольору для друку: глазурь= фармацевтична (шелаку розчин в етанолі); титану діоксид, Е 171; ізопропанол; бутанол; амі= ак водний; пропіленгліколь; симетикон.

Капсули тверді по 6 мг

Діюча речовина: карипразин;

1 капсула містить карипразину 6 м= г (у вигляді карипразину гідрохлориду 6,540 мг).

Допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний прежелатинізован= ий, магнію стеарат.

Капсули тверді: титану діоксид, Е 171; желатин; спеціаль= ний червоний АС, Е 129; діамантовий синій FCF, Е 133; чорнило чорного кольору для друку: заліза оксид чорний, Е 172; шелак; етанол; вода; пропіленгліколь; ізопропанол; бутанол; аміак водний; к= алію гідроксид.

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

Капсули по 1,5 мг. Тверді желатинові капсули, розмір № 4. Кришечка капсули — біла непрозора, корпус капсули — білий непрозорий. На ко= рпус капсули нанесено напис «GR 1.5» чорним кольором. Вміст капсул — порошок біл= ого або жовтувато-білого кольору.

Капсули по 3 мг. Тверді желатинові капсули, розмір № 4. Кришечка капсули — зелена непрозора, корпус капсули — білий непрозорий. На корпус капсули нанесено напис «GR 3» чорним кольором. Вміст капсул — порошок білого або жовтувато-білого кольору.

Капсули по 4,5 мг. Тверді желатинові капсули, розмір № 4. Кришечка капсули — зелена непрозора, корпус капсули — зелений непрозорий. На корпус капсули нанесено напис «GR 4.5» білим кольором. Вміст капсул — порош= ок білого або жовтувато-білого кольору.

Капсули по 6 мг. Тверді желатинові капсули, розмір № 3. Кришечка капсули — фіолетова непрозора, корпус капсули — білий непрозорий. = На корпус капсули нанесено напис «GR 6» чорним кольором. Вміст капсул — порошок білого або жовтувато-білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Психолептичні засоби, інші антипсихотичні засоби.

Код АТХ N05A X15.

Фармакологічні властив= ості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Механізм дії карипразину ще не повністю відомий. Проте терапевтичний ефект карипразину може опосередковуватися через комбінацію дії часткового агоніста на D₃-_,D_{2-дофамінові
(значення Ki відповідно в межах 0,085–0,3 нМ проти 0,49–0,71 нМ) =
та 5‑HT_1A-серотонінові
рецептори (значення Ki в межах 1,4–2,6 нМ) і дії антагоніста на 5̴=
9;HT_2B-,
5‑HT_2A-серотонінові та H₁-гістамінові рецептори
(значення Ki відповідно в межах 0,58–1,1 нМ, 18,8 нМ та
23,3 нМ). Карипразин має низьку афінність щодо 5‑HT_2C=
-серотонінових
та α₁-адренорецепторів (значення Ki відповідно 134 нМ =
та
155 нМ). Карипразин не має значної афінності щодо холінергічних
мускаринових рецепторів (IC₅₀> 1000 нМ). Два основних
активних метаболіти — дезметил-карипразин та дидезметил-карипразин — зв’язу=
ються
з рецепторами та мають профіль функціональної активності in vitro, аналогічний вихідній діючій речовині.}

Фармакодинамічні ефекти

Доклінічні дослідження in vivo показують, що карипразин зв’язується з D₃-ре= цепторами такою ж мірою, що й із D₂-рецепторами у фармакологічно ефективних дозах. Виявлялося залежне від дози зв’язування з D₃- та D_{2<=
/sub>-дофаміновими
рецепторами головного мозку (з переважним зв’язуванням в ділянках з підвище=
ним
синтезом D₃) у пацієнтів з шизофренією, які приймали терапевтичні
дози карипразину протягом 15 днів.}

Вплив карипразину на інтервал QT був оцінений у пацієнтів із шизофренією або шизоафективним розладом. Результати= холтерівського моніторування ЕКГ були зібрані у 129 пацієнтів протягом 12-годинного періоду на вихідному рівні та у рівноважному стані. У разі використання субтерапевтичних доз (9 мг/добу або 18 мг/добу) не було відмічено подовження інтервалу QT. У жодного з пац= ієнтів, які лікувалися карипразином, не відмічалося подовження інтервалу QT ≥ 60 мс від вихідного рівня, і жоден пацієнт не мав подовження інтервалу QT > 500 мс під час дослідження.

Клінічна ефективність та безпека

Ефективність при короткочасному застосуванні

Ефективність карипразину в лікуванні г= острої шизофренії була вивчена в трьох багатоцентрових міжнародних рандомізованих подвійно сліпих плацебоконтрольованих 6-тижневих дослідженнях, в яких брали уч= асть 1 754 пацієнти віком від 18 до 60 років. У всіх дослідженнях гострої шизофренії первинною кінцевою точкою була зміна від вихідного рівня до 6 ти= жня за загальними показниками шкали оцінки позитивних та негативних симптомів (PANSS), а вторинною кінцевою точкою – зміна від вихідного рівня до 6 тижня= за показниками шкали загального клінічного враження про тяжкість захворювання (CGI-S). У міжнародному плацебоконтрольованому дослідженні, в якому для чутливості аналізу використовувалися фіксовані дози 1,5 мг, 3,0 м= г та 4,5 мг карипразину і 4,0 мг рисперидону, всі дози карипразину та актив= ний контроль показали статистично достовірне покращення як первинної, так і вторинної кінцевих точок у порівнянні з плацебо. У міжнародному плацебоконтрольованому дослідженні, в якому для чутливості аналізу використ= овувалися фіксовані дози 3,0 мг та 6,0 мг карипразину і 10 мг арипіпразолу,= як дози карипразину, так і активний контроль показали статистично достовірне покращення первинної і вторинної кінцевих точок у порівнянні з плацебо. У третьому міжнародному плацебоконтрольованому дослідженні, в якому для чутливості аналізу використовувалися фіксовані/адаптовані дози 3,0–6,0 = ;мг та 6,0–9,0 мг карипразину, обидві групи карипразину показали статистич= но достовірне покращення як первинної, так і вторинної кінцевих точок у порівн= янні з плацебо.

Результати визначення первинної кінцев= ої точки ефективності наведені в таблиці 1 нижче. Результати визначення вторинної кінцевої точки ефективності (CGI)= та додаткових кінцевих точок підтверджували первинну кінцеву точку.

Таблиця 1. Зміни від вихідного рівня до 6 тижня за загальним показником PANSS у дослідженнях загострення шизофренії — група ITT.

	Вихідний рівень Середнє значення ± СВ	Зміна Середнє значення LS (СП)=	Різниця в лікуванні в порівнянні з плацебо (95 % ДІ)	Р-значення
Загальний показник PANSS (MMRM)
Дослідження RGH-MD-16 (n =3D 711)
Плацебо	97,3 ± 9,22	–13,29 (1,82)	—	—
Карипразин 1,5 мг/добу	97,1 ± 9,13	–21,27 (1,77)	–7,97 (–12,94, –3,01)	0,0017
Карипразин 3 мг/добу	97,2 ± 8,66	–21,45 (1,74)	–8,16 (–13,09, –3,22)	0,0013
Карипразин 4,5 мг/добу	96,7 ± 9,01	–23,77 (1,74)	–10,48 (–15,41, –5,55)	< 0,0001=
Рисперидон 4 мг/добу	98,1 ± 9,50	–29,27 (1,74)	–15,98 (–20,91, –11,04)	< 0,0001*
Дослідження RGH-MD-04 (n =3D 604)
Плацебо	96,5 ± 9,1	–14,3 (1,5)	—	—
Карипразин 3 мг/добу	96,1 ± 8,7	–20,2 (1,5)	–6,0 (–10,1, –1,9)	0,0044
Карипразин 6 мг/добу	95,7 ± 9,4	–23,0 (1,5)	–8,8 (–12,9, –4,7)	< 0,0001
Арипіпразол 10 мг/добу	95,6 ± 9,0	–21,2 (1,4)	–7,0 (–11,0, –2,9)	0,0008*
Дослідження RGH-MD-05 (n =3D 439)
Плацебо	96,6 ± 9,3	–16,0 (1,6)	—	—
Карипразин 3–6 мг/добу	96,3 ± 9,3	–22,8 (1,6)	–6,8 (–11,3, –2,4)	0,0029
Карипразин 6–9 мг/добу	96,3 ± 9,0	–25,9 (1,7)	–9,9 (–14,5, –5,3)	< 0,0001

ДІ – довірч= ий інтервал; ITT – аналіз за призначеним лікуванням; середнє значення LS – сер= еднє найменших квадратів; PANSS – шкала оцінки позитивних та негативних синдромі= в; СП – стандартна похибка; СВ – стандартне відхилення; MMRM – модель змішаних ефектів для багаторазових вимірювань.

* У по= рівнянні з плацебо.

Ефективність при довготривалому застосуванні

Ефективні= сть карипразину для підтримання антипсихотичного ефекту досліджувалася у довготривалому клінічному дослідженні з можливістю рандомізованої відміни. Загалом 751 пацієнт із гострими симптомами шизоф= ренії отримував карипразин у дозі 3–9 мг/добу впродовж 20 тижнів, з яких 337 отримали карипразин в діапазоні доз від 3 до 6 мг/добу. Надалі стабілізовані пацієнти були рандомізовані подвійно сліпим методом для отрим= ання фіксованих доз карипразину від 3 до 6 мг (n =3D 51) або плацебо (n =3D= 51) протягом 72 тижнів. Первинним результатом дослідження був час до розвитку рецидиву. У кінці дослідження 49,0 % пацієнтів, які отримували плацебо, проти 21,6 % пацієнтів, які отримували карипразин, мали рецидив симпто= мів шизофренії. Отже, час до розвитку рецидиву (92 проти 326 днів на основі 25-= го перцентилю) був значно довшим у групи, яка приймала карипразин, ніж у групи= , що отримувала плацебо (р =3D 0,009).

Ефективність при переважно негативних симптомах шизофренії

Ефективність карипразину в лікуванні п= ереважно негативних симптомів шизофренії досліджувалася в 26-тижневому багатоцентров= ому подвійно сліпому клінічному дослідженні з активним контролем. Карипразин (діапазон доз 3–4 мг, цільова доза 4,5 мг) досліджувався у порівн= янні з рисперидоном (діапазон доз 3–6 мг, цільова доза 4 мг) у пацієнт= ів із персистувальними переважно негативними симптомами шизофренії (n =3D 461). 86 % пацієнтів були віком до 55 років, 54 % з них були чоловіками.

Персистувальні переважно негативні сим= птоми були визначені як симптоми, що тривають не менше 6 місяців та характеризуют= ься високим рівнем негативних симптомів і низьким рівнем позитивних симптомів [= (бал за показником PANSS для негативних симптомів ≥ 24, бал ≥ 4 щонайменше в 2 із 3 показників PANSS (N1: сплощення емоцій, = N4: відсутність мотивації та N6: бідність мови) та значення показника PANSS для позитивних симптомів ≤ 19]. Пацієнти із такими вторинними негативними симптомами, як депресивні симптоми середнього та тяжкого ступен= я та клінічно значущий паркінсонізм (екстрапірамідні симптоми [ЕПС]), були виключені.

Як пацієнти, що лікувалися карипразино= м, так і пацієнти, що лікувалися рисперидоном, показали статистично достовірне покращення в змінах від вихідного рівня до параметра первинної ефективності= — бал показника PANSS для негативних симптомів (PANSS-FSNS) (p < = ;0,001). Проте, починаючи з 14 тижня, статистично достовірна різниця спостерігалася = на користь карипразину порівняно з рисперидоном (p =3D 0,002) (таблиця 2). Як пацієнти, що лікувалися карипразином, так і пацієнти, що лікувалися рисперидоном, показали статистично достовірне покращення в змінах від вихід= ного рівня до параметра вторинної ефективності – загальний показник за шкалою особистісного та соціального функціонування (PSP) (p < 0,001). Прот= е, починаючи з 10 тижня, статистично достовірна різниця спостерігалася на кори= сть карипразину порівняно з рисперидоном (p =3D 0,001) (таб= лиця 2).

Як різниці за шкалою загального клініч= ного враження про тяжкість захворювання (р =3D 0,005) та за шкалою покращення (р= < 0,001), так і частота відповіді за PANSS-FSNS (покращення PANSS FSNS ≥ 30&nbs= p;% на 26 тижні; р =3D 0,003) підтвердили висновки стосовно параметрів пер= винної та вторинної ефективності.

Таблиця 2. Підсумок результатів дослідження RGH-188-005

Параметр ефективності	Карипразин Середнє значення LS	Рисперидон Середнє значення LS	Розрахунковий показник рі= зниці в методах лікування	95 % ДІ	p-значення
PANSS-FSNS на вихідному р= івні	27,8	27,5	= -	= -	= -
PANSS-FSNS на 26 тижні	18,5	19,6	= -	= -	= -
PANSS-FSNS зміни відносно вихідних значень до 26 тижня	–8,9	–7,4	1,5	–2,4; –0,5	0,002
Загальний показник PSP на вихідному рівні	48,8	48,2	-	-	-
Загальний показник PSP на= 26 тижні	64,0	59,7	-	-	-
Загальний показник PSP від зміни відносно вихідних значень до 26 тижня	14,3	9,7	4,6	2,7; 6,6	< 0,001
<= span lang=3DUK style=3D'font-size:11.0pt'>Середнє значення LS – середнє наймен= ших квадратів.

Педіатрична популяція

Європейське агентство лікарських засоб= ів (European Medicines Agency) відклало необхідність подання результатів дослідження застосування карипразину для лікування шизофренії у різних груп= ах педіатричної популяції. Щодо застосування лікарського засобу дітям див. розділ «Діти».

Фармакокінетика.

Карипразин має два фармакологічно акти= вних метаболіти з подібною до карипразину дією —дезметил-карипразин (DCAR) та ди= дезметил-карипразин (DDCAR). Загальна експозиція карипразину (сума карипразину + DCAR та DDCAR) досягає 50 % від експозиції в рівноважному стані приблизно через 1 тиждень після застосування добової дози, а 90 % від рівноважного стану досягається через 3 тижні. У рівноважному стані експозиція DDCAR приблизно вдвічі чи втричі вища за експозицію карипразину, а експозиція DCAR дорівнює приблизно 30 % експозиції карипразину.

Всмокт= ування

Абсолютна біологічна доступність карип= разину невідома. Карипразин добре всмоктується після перорального прийому. Після багатократних доз максимальна концентрація карипразину та його основних активних метаболітів у плазмі крові = зазвичай досягається приблизно через = 3–8 годин після застосування.

Прийом однієї дози карипразину 1,5&nbs= p;мг разом з продуктами з високим вмістом жиру (від 900 до 1 000 калорій) значно не впливав на показник C_max або AUC карипразину (значення= AUC_0–∞ підвищувалося на 12 %, значення C_max знижувалося на 5 = % при прийомі лікарського засобу після їжі в порівняні з прийомом натще). Їжа так= ож мала мінімальний вплив на метаболіти DCAR та DDCAR.

Карипразин можна застосовувати незалеж= но від прийому їжі.

Розподіл

На основі популяційного аналізу фармакокінетики уявний об’єм розподілу (О/Р) складав 916 л для карипра= зину, 475 л для DCAR та 1 568 л для DDCAR, що вказує на значний розподіл карипразину та його основних активних метаболітів. Карипразин та його основ= ні активні метаболіти активно зв’язуються (карипразин — на 96–97 %, DCAR = — на 94–97 %, DDCAR — на 92–97 %) з білками плазми.

Біотрансформація

Метаболізм карипразину включає деметил= ювання (DCAR та DDCAR), гідроксилювання (гідроксид карипразину, HCAR) та комбінацію деметилювання та гідроксилювання (гідрокси-дезметил-карипразин, HDCAR, та гідрокси-дидезметил-карипразин, HDDCAR). Надалі метаболіти HCAR, HDCAR та HDDCAR біотрансформуються у відповідні кон’югати сульфату та глюкуроніду. Додатковий метаболіт — кислота десдихлорофенілу-піперазину-карипразину (DDCPPCAR) — утворюється в процесі дезалкілування та наступного окиснення к= арипразину.

Карипразин метаболізується CYP3A4 та м= еншою мірою CYP2D6 до DCAR та HCAR. Надалі DCAR метаболізується CYP3A4 та меншою мірою CYP2D6 до DDCAR та HDCAR. Потім DDCAR метаболізується за допомогою CY= P3A4 до HDDCAR.

Карипразин та його основні активні метаболіти не є субстратами для Р-глікопротеїну (P-gp), поліпептиду-транспо= ртера органічних аніонів 1В1 та 1В3 (OATP1B1 та OATP1B3) і білка резистентності р= аку молочної залози (BCRP). Припускається, що взаємодія карипразину та інгібіто= рів P-gp, OATP1B1, OATP1B3 та BCRP, є малоймовірною.

Виведення

Виведення карипразину та його основних активних метаболітів переважно відбувається шляхом метаболізму у печінці. П= ісля застосування 12,5 мг/добу карипразину у пацієнтів із шизофренією 20,8 % дози було виведено з сечею у вигляді карипразину та його метаболітів.

Незмінений карипразин виводиться у кіл= ькості 1,2 % дози з сечею та 3,7 % дози з калом.

Середній кінцевий період напіввиведенн= я (1–3 дні для карипразину та DCAR і 13–19 днів для DDCAR) не прогнозується в часі= для досягання рівноважного стану або зниження концентрації в плазмі після припинення лікування. Для лікування пацієнтів, які приймають карипразин, ефективний період напіввиведення має більше значення, аніж кінцевий період напіввиведення. Ефективний (функціональний) період напіввиведення становить= ~ 2 дні для карипразину та DCAR, 8 днів для DDCAR і ~1 тиждень для загального к= арипразину. Концентрація загального карипразину в плазмі крові буде поступово зменшуват= ися після припинення або переривання застосування. Концентрація загального кари= празину в плазмі знижується на 50 % приблизно через 1 тиждень, а зниження концентрації загального карипразину більше ніж на 90 % відбувається приблизно через 3 тижні.

Лінійність

Після повторного застосування концентр= ація карипразину та його двох основних активних метаболітів, дезметил-карипразину (DCAR) та = дидезметил-карипразину (DDCAR), в плазмі підвищується пропорційно діапазону терапевтичної дози від 1,5 мг до 6 мг.

Окремі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Популяційне фармакокінетичне моделюван= ня виконувалося з використанням даних від пацієнтів, які були залучені до клінічного дослідження стосовно лікування шизофренії карипразином, з різними показниками функції нирок, включно з нормальною функцію нирок (кліренс креатиніну (CrCl) ≥ 90 мл/хв) і порушеннями функції нирок легкого (CrCl 60–89 мл/хв) та середнього ступеня тяжкості (CrCl 30–59 мл/хв). Між кліренсом карипразину в плазмі та кліренсом креатиніну не було знайдено жодних істотних зв’язків.

Дія карипразину не оцінювалася у паціє= нтів із тяжкими (CrCl < 30 мл/хв) порушеннями функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки=

Дослідження в двох частинах (однократн= а доза карипразину 1 мг [частина А] та карипразин у добовій дозі 0,5 мг протягом 14 днів [частина В]) проводилося за участю пацієнтів з різними ступенями порушень функції печінки (класи А та В за Чайлдом — П’ю). Після застосування однократної дози карипразину 1 мг або прийому 0,5 мг= карипразину протягом 14 днів пацієнти з порушеннями функції печінки легкого чи середньо= го ступеня у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією печінки мали приблизно на 25 % вищу концентрацію к= арипразину (C_max та AUC) та приблизно на 45 % нижчу концентрацію основ= них активних метаболітів, дезметил-карипразину та дидезметил-карипразину.

Після багаторазового прийому карипрази= ну концентрація загального активного компонента (CAR + DCAR + DDCAR) (AUC та C= _max) у порівнянні з відповідним показни= ком у пацієнтів з нормальною функцією печінки знизилася на 21–22 % та 13–15 % відповідно у пацієнтів з порушенням функції печінки (= ПФП) легкого чи середнього ступеня тяжкості, якщо враховувалися незв’язані + зв’= язані концентрації, тоді як для незв’яза= ного загального компонента було розраховано зниження на 12–13 % та підвищен= ня на 20–25 % відповідно у паціє= нтів з ПФП легкого та середнього ступеня тяжкості.

Дія карипразину не оцінювалася у паціє= нтів із тяжкими (клас С за Чайлдом — П’ю) порушеннями функції печінки (див. розд= іл «Спосіб застосування та дози»).

Вік, стать та раса

У популяційному фармакокінетичному ана= лізі не було клінічно значимих відмінностей у параметрах фармакокінетики (AUC та= C_max карипразину та його основних активних метаболітів) залежно від віку, статі та раси пацієнтів. Під час аналізу вивчали дані щодо 2 844 пацієнтів різних рас, з яких = 536 пацієнтів були віком від 50 до 65 років, 933 особи були жінками (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Дані щодо пацієнтів літнього віку (понад 65 років) обмежені.

Паління

Через те, що карипразин не є субстрато= м для CYP1A2, не очікується впливу паління на фармакокінетику карипразину.

Потенційний вплив карипразину на ін= ші препарати

Карипразин та його основні активні метаболіти не індукували ензими CYP1A2, CYP2B6 та CYP3A4 і не були інгібіто= рами CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 та CYP3A4 in vitro. Карипразин та його основ= ні активні метаболіти не є інгібіторами транспортних білків OATP1B1, OATP1B3, BCRP, органічного катіонного транспортного білка 2 (OCT2) та органічних аніонних транспортних білків 1 та 3 (OAT1 та OAT3) in vitro. DCAR та DDCAR не були інгібіторами транспортного білка P-gp, хоча карипразин був інгібітором P-gp в кишечнику (див. розділ «Взаємо= дія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дані доклінічних досліджень з безпеки

Ка= рипразин спричиняв двосторонню катаракту та вторинні зміни сітківки (відшарування та кістоподібну дегенерацію сітківки) у собак. Загальна експозиція (AUC) карипразину, досягнута при застосу= ванні максимальної дози, що не призводить до розвитку явних небажаних ефектів (NO= AEL) з боку органів зору, у 4,2 раза перевищує клінічну AUC при максимальній рекомендованій дозі для людини (МРДЛ) 6 мг на добу. Збільшення частоти дегенерації/атрофії сітківки спостерігалося у щурів-альбіносів у 2-річному дослідженні на тлі клінічно значущої експозиції препарату.

Фо= сфоліпідоз спостерігався у легенях щурів, собак та мишей (з запаленням або без нього) = та у корі надниркових залоз собак на фоні клінічно значущих експозицій препарату. Спостерігалося запалення легень у собак, які отримували карипразин протягом= 1 року, при цьому NOAEL та відповідні показники AUC перевищували такі у разі застосування МРДЛ у 2,7 (самці) та 1,7 (самки) раза. Наприкінці 2-місячного періоду без прийому препарату при експозиції, яка в = 4,2 раза перевищує клінічну експозицію= при МРДЛ, запалення не спостерігалося; = проте запалення зберігалося при більш високих дозах.

Гі= пертрофія кори надниркових залоз спостерігалася на тлі концентрації препарату, що в 4= ,1 раза перевищує таку при застосуван= ні МРДЛ, у щурів (тільки у самок) та при клінічно значущих загальних концентраціях карипразину в плазмі у мишей. У собак спостерігалася оборотна гіпертрофія/гіперплазія та вакуолізація/везикуляція кори надниркових залоз, NOAEL у 4,2 раза перевищувала таку= при МРДЛ.

У = самок щурів відзначалося зниження плодючості та індексу запліднення при клінічно значущих експозиціях у перерахунку на мг/м² площі поверхні тіла. Впливу на фертильність самців при експозиціях, що перевищують клінічну експозицію при МРДЛ у 4,3 раза, не спостерігалося.

Вв= едення карипразину щурам у період органогенезу спричиняло вади розвитку, зниження вижив= ання потомства та затримку розвитку при експозиціях препарату, менших, ніж експозиція у людини при МРДЛ 6 мг на до= бу. У кролів карипразин чинив токсичну д= ію на материнський організм, але не становив небезпеки для плода при експозиціях,= у 5,8 раза вищих за клінічну експозицію при МРДЛ.

Кл= інічно значущі експозиції карипразину, який вводили вагітним самкам щурів у період органогенезу, протягом усієї вагітності та періоду грудного вигодовування,<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> знижували постнатальне виживання, масу = тіла при народженні та масу тіла після відлучення від грудей потомства першого покоління. Крім того, за відсут= ності токсичної дії на материнський організм спостерігалася блідість, зниження температури тіла та затримка розвитку у плода (недорозвиток ниркових сосочків та зниження слухового рефл= ексу у самців). Фертильність потомства = першого покоління не зазнала змін, однак у щурів другого покоління відзначалися аналогічні клінічні ознаки та зниження маси тіла.

Ка= рипразин та його метаболіти проникали в молоко щурів у період грудного вигодовування= .

Клінічні характеристики.

Показання.<= /span>

Для лікування шизофренії у дорослих пацієнтів.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовин= и або до будь-якої з допоміжних речовин.

Супутнє застосування потужного інгібіт= ора CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Супутнє застосування потужного або пом= ірного індуктора CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та і= нші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лік= арськими засобами та інші види взаємодій.

Потенційний вплив інших препаратів = на карипразин

Метаболізм карипразину та його основних активних метаболітів, дезметилу-карипразину (DCAR) та дидезметилу-карипрази= ну (DDCAR), переважно опосередковується CYP3A4 з мінімальним впливом CYP2D6.

Інгібітори CYP3A4

Кетоконазол, сильний інгібітор CYP3A4, спричинює підвищення вмісту загального карипразин= у (карипразину та його активних метаболітів) в плазмі в 2 рази протягом нетривалого (4 дні) супутнього застосування, якщо враховуються незв’язані або незв’язані + зв’я= зані компоненти.

Через довгий період напіввиведення активних компонентів карипразину подальше підвищення вмісту загального карипразину в плазмі може очікуватися під час більш тривалого комбінованого прийому. Тому комбінований прийом карипразину= з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, боцепревір, кларитроміцин, кобіцистат, індинавір, ітраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфінавір, позаконазол, ритонавір, саквінавір, телапревір, телітроміцин, вориконазол) протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»).

Еритроміцин (500 мг двічі на добу), помірний інгібітор CYP= 3A4, викликав у середньому 1,4-кр= атне (діапазон 1,03–2,32 раза) збільшення експозиції загального карипразину в пл= азмі крові після 3 тижнів одночасного застосування. Таким чином, протягом періоду одночасного застосування карипразину з помірним інгібітором CYP3A4 (наприклад, еритроміцином, флуконазолом, дилтіаземом, верапамілом) рекомендується контролювати індивідуальну реакцію та переносимість і, якщо необхідно, дозу карипразину = слід (тимчасово) зменшити, враховуючи потенційноге збільшення експозиції. Внаслі= док тривалого періоду напіввиведення карипразину та його активних метаболітів початок, припинення лікування помірним інгібітором CYP3A4 або зміна дози повністю не відобразиться на рівнях препарату в плазмі крові протягом перших декількох тижнів. Протягом декількох тижнів після початку або припинення сумісного прийому препаратів або після кожної зміни дози карипразину слід контролювати пацієнтів на наявність побічних реакцій та відповіді на лікування.

Слід уникати вживання грейпфрутового соку.=

Індуктори CYP3A4

Комбінований прийом карипразину з потужними або помірними індукторами CYP3A4 може спричи= няти значне підвищення впливу загального карипразину, тому комбінований прийом к= арипразину та потужних або помірних індукторів CYP3A4 (наприклад, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифампіцин, звіробій звичайний (Hypericum perforatum), бозентан, ефавіренц, етравірин, модафіні= л, нафцилін) протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»).

Інгібітори CYP2D6

Опосередковані CYP2D6 шляхи відіграють незначну роль у метаболізмі карипразину, головний шлях — через CYP3A4 (див. розділ «Фармакокінетика»). Тому малоймовірно, що інгібітори CYP2D6 матимуть клінічно значущий вплив на метаболізм карипразину.

Потенційний вплив карипразину на ін= ші препарати

Субстрати P-глікопротеїну (P-gp)=

Карипразин — це інгібітор P-gp in vitro в його теоретично найбіль= шій кишковій концентрації. Клінічні наслідки цього ефекту ще не повністю зрозум= ілі, проте для використання таких субстратів P-gp із вузькими терапевтичним індексом, як дабігатран та дигоксин, може бути потрібний посилений моніторинг та коригування дози.

Гормональні контрацептиви

У дослідж= енні взаємодії лікарських засобів 28-денне лікування карипразином у дозі 6 мг на добу не мало клінічно значущого впливу на фармакокінетику пероральних контрацептивів (етинілестрадіолу та левоноргестрелу).

Фармакодинамічні взаємодії

З огляду на первинний вплив на центральну нервову систему препарат Р= еагіла необхідно обережно застосовувати в комбінації з іншими лікарськими засобами центральної дії та алкоголем.

Особливості застосуван= ня.

Суїцидальні думки та поведінка

Можливість суїцидальності (суїцидальні думки, спроби скоєння самогубства та скоєне самогубство) є характерним явищем для психічн= их захворювань і загалом спостерігаєт= ься одразу після початку чи зміни антипсихотичної терапії. Терапія антипсихотиками має супроводжуватися пильним наглядом за пацієнтами групи високого ризику.

Акатизія, збудження

Акатизія та збудження — це побічні ефе= кти антипсихотиків, що виникають достатньо часто. Акатизія — це розлад руху, що характеризується почуттям внутрішньої збудженості та непереборною потребою постійно перебувати в русі, а також такими діями, як похитування під час стояння чи сидіння, підіймання ноги як при маршируванні на місці, перехрещування та розпрямляння ніг під час сидіння. Оскільки карипразин спричинює акатизію та збудження, пацієнтам, які схильні чи вже проявляють симптоми акатизії, потрібно застосовувати його з обережністю. Акатизія розвивається на ранніх етапах лікування. Тому важливо проводити ретельний м= оніторинг на першому етапі лікування. Профілактика включає повільне підвищення дози; терапевтичні заходи включають незначне зниження дози карипразину чи лікарсь= ких засобів для лікування екстрапірамідних симптомів. Доза може змінюватися зал= ежно від індивідуальної відповіді та переносимості (див. розділ «Побічні реакції= »).

Пізня дискінезія<= /u>

Пізня дискінезія — це синдром, що проя= вляється ритмічними мимовільними рухами переважно язика та/або обличчя і може розвиватися у пацієнтів, які лікуються антипсихотиками. Якщо симптоми пізнь= ої дискінезії з’являються у пацієнта, який лікується карипразином, потрібно розглянути необхідність припинення застосування цього препарату.

Хвороба Паркінсона

Якщо антипсихотичні засоби призначають= ся пацієнтам із хворобою Паркінсона, то можливе загострення фонового захворюва= ння та погіршення перебігу хвороби Паркінсона. Тому, призначаючи карипразин пацієнтам із хворобою Паркінсона, лікарі мають зважувати співвідношення користь/ризик.

Симптоми з боку очей/ катаракта

У доклінічних дослідженнях карипразину= в собак було помічено помутніння кришталика/ катаракта (див. розділи «Побічні реакції» та «Дані доклінічних досліджень з безпеки»). Причинно-наслідковий зв’язок між змінами в кришталику/ катарактою, що спостерігалися під час досліджень у людей, і зас= тосуванням карипразину не був установлений. Проте пацієнтам, у яких можуть розвинутися симптоми, що потенційно мають відношення до катаракти, потрібно порадити пр= ойти офтальмологічне обстеження, а потім слід повторно розглянути питання про продовження лікув= ання.

Злоякісний нейролептичний синдром <= /span>Потенційно летальний комплекс симптомів, що має назву злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС), відзначається при лікуванні антипсихотиками. Клінічними проявами ЗНС є гіперпірексія, м’язова ригідність, підвищений рів= ень креатинінфосфокінази в сироватці, змінений психічний стан та ознаки розладу вегетативної нервової системи (нерегулярний пульс або артеріальний тиск, тахікардія, діафорез та серцева аритмія). Додаткові ознаки можуть включати міоглобінурію (рабдоміоліз) та гостру ниркову недостатність. Якщо у пацієнта розвиваються симптоми, що вказують на ЗНС, або у нього з’являється висока температура з невідомих причин без додаткових клінічних проявів ЗНС, застосування карипразину має бути негайно припинене.

Судоми та конвульсії<= /span>

Карипразин потрібно обережно призначати пацієнтам, у яких в анамнезі є судоми або патологічні стани, що потенційно знижують судомний поріг.

Пацієнти літнього віку з деменцією<= o:p>

Дія карипразину у пацієнтів літнього в= іку з деменцією не була вивчена, тому лікарський засіб не рекомендується до застосування таким пацієнтам через підвищений ризик загальної летальності.<= /span>

Ризик виникнення порушень мозкового кровообігу (ПМК)

У рандомізованих плацебоконтрольованих клінічних дослідженнях у групі пацієнтів із деменцією, які лікувалися деяки= ми атиповими антипсихотиками, було помічено, що ризик виникнення ПМК збільшений приблизно в три рази. Механізм підвищення ризику невідомий. Підвищений ризик ПМК не можна виключати при прийомі інших антипсихотиків або для інших груп пацієнтів. Карипразин потрібно обережно призначати пацієнтам з чинниками ри= зику виникнення інсульту.

Захворювання серцево-судинної систе= ми

Зміни артеріального тиску

Карипразин може спричиняти як ортостат= ичну гіпотензію, так і гіпертензію (див. розділ «Побічні реакції»). Карипразин потрібно обережно застосовувати пацієнтам, у яких в анамнезі є захворювання серцево-судинної системи і які схильні до змін артеріального тиску. Потрібн= о контролювати артеріальний тиск.

Зміни на електрокардіограмі (ЕКГ)

У пацієнтів, які приймають антипсихоти= ки, може розвиватися подовження інтервалу QТ.

У клінічному дослідженні, яке проводил= и для оцінки подовження інтервалу QT, при прийомі карипразину не було помічено жодного подовження інтервалу QT у порівнянні з плацебо (див. розділ «Фармакодинаміка»). У клінічних дослідженнях повідомлялось лише про декільк= а випадків незначного подовження інтервалу QT при прийомі карипразину (див. розділ «Побічні реакції»). Тому карипразин треба обережно застосовувати пацієнтам,= у яких в анамнезі є серцево-судинне захворювання або подовження інтервалу QT в сімейному анамнезі, а також пацієнтам, які лікувалися препаратами, що можуть подовжити інтервал QT (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Венозна тромбоемболія (ВТЕ)

Повідомлялось про випадки виникнення В= ТЕ при застосуванні антипсихотичних засобів. Оскільки у пацієнтів, які приймають антипсихотики, часто виникають набуті чинники ризику розвитку ВТЕ, всі можл= иві чинники виникнення ВТЕ слід виявити перед та під час лікування карипразином= , а також треба проводити їхню профілактику.

Гіперглікемія та цукровий діабет

У пацієнтів із цукровим діабетом або у пацієнтів із чинниками ризику розвитку цукрового діабету (наприклад, ожирін= ня, наявність діабету в сімейному анамнезі), які починають лікування атиповими антипсихотиками, слід контролювати рівні глюкози в сироватці. Під час кліні= чних досліджень карипразину повідомлялося про побічні реакції стосовно рівнів глюкози (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Зміни маси тіла

При прийомі карипразину спостерігалося значне збільшення маси тіла. Пацієнтам слід регулярно контролювати масу тіла (див. розділ «Побічні реакції»).

Одночасне лікування помірними інгібіторами CYP3A4

Одночасне застосування карипразину з помірними інгібіторами CYP3A4 може призвести до збільшення загальної експоз= иції карипразину. Рекомендується моніторинг індивідуальної реакції та переносимо= сті та, якщо необхідно, дозу карипразину слід (тимчасово) зменшити з урахуванням потенційного збільшення експозиції (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарсь= кими засобами та інші види взаємодій»).

Допоміжні речовини

Реагіла, капсули тверді по 3 мг, 4,5 мг та 6 мг, містять барвник спеціальний червоний АС (Е 1= 29), що може спричиняти алергічні реакції.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки = репродуктивного віку/ жінки, які використовують контрацепцію

Жінкам ре= продуктивного віку потрібно уникати вагітності під час прийому лікарського засобу Реагіла. Пацієнтки репродуктивного віку мають використовувати високоефективні методи контрацепції під час лікування та щонайменше протягом 10 тижнів після прийо= му останньої дози препарату Реагіла.

Вагітність

Дані щодо застосування карипразину ваг= ітним жінкам відсутні або обмежені.

Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність, включно з вадами розвитку у щурів (див. розділ «= Дані доклінічних досліджень з безпеки»)= .

Застосування препарату Реагіла не рекомендується протягом вагітності, а також жінкам репродуктивного віку, як= і не використовують ефективну контрацепцію. Після припинення лікування карипрази= ном через повільне виведення активних компонентів методи контрацепції потрібно застосовувати щонайменше протягом 10 тижнів.

Новонароджені, на яких впливали антипсихотики (включно з карипразином) під час третього триместру вагітност= і, знаходяться в групі ризику розвитку таких побічних реакцій, як екстрапірамі= дні симптоми та/або симптоми відміни, які можуть бути різної тяжкості та тривал= ості. Повідомлялося про збудження, гіпертонію, гіпотонію, тремор, сонливість, респіраторний дистрес-синдром та порушення вживання їжі. Ці ускладнення різнилися за тяжкістю; якщо у деяких випадках симптоми зникали самі собою, = то в інших випадках новонароджені потребували лікування у відділенні інтенсивної терапії та тривалої госпіталізації. Тому за станом новонароджених потрібно ретельно спостерігати.=

Годування груддю<= /u>

Досі невідомо, чи виділяються карипраз= ин та його основні метаболіти з молоком людини. Карипразин та його метаболіти виділяються з молоком щурів під час лактації (див. розділ «Дані доклінічних досліджень з безпеки»)= . Не можна виключати впливу на новонароджених/немовлят. Під час лікування кар= ипразином потрібно перервати годування груддю.

Фертильність<= /p>

Вплив карипразину на фертильність люди= ни не був вивчений. У дослідженнях на щурах спостерігалося зниження фертильності = та показників запліднення у самок (див. розділ «Дані доклінічних досліджень з безпеки»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Карипрази= н має слабкий або помірний вплив на здатність пацієнтів керувати автотранспортом та працю= вати з іншими механізмами. Пацієнтів потрібно застерегти від роботи з небезпечни= ми механізмами, включно з автотранспортом, допоки вони не будуть цілком впевне= ні, що лікарський засіб Реагіла не має на них негативного впливу.

<= o:p>

Спосіб застосування та= дози.

Дозування

Рекомендована початкова доза карипразину становить 1,5 мг од= ин раз на добу. Згодом дозу у разі потреби можна повільно підвищувати по 1,5 = мг до максимальної дози 6 мг/добу. Найнижча ефективна доза має підтримува= тися згідно з клінічною оцінкою лікаря. Через довгий період напіввиведення карип= разину та його активних метаболітів зміни в дозуванні не будуть повністю відобража= тися в плазмі протягом кількох тижнів. За станом пацієнта треба спостерігати стосовно появи побічних реакцій та відповіді на лікування протягом кількох тижнів після початку прийому карипразину та після кожної зміни дозування (д= ив. розділ «Фармакокінетика».).

Перехід з інших антипс= ихотиків на карипразин<= /span>

При переході з інших антипсихотиків на карипразин потрібно врахов= увати поступове перехресне титрування з поступовим припиненням застосування попередньої терапії під час початку прийому карипразину.

Перехід з карипразину = на інший антипсихотик

При переході з карипразину на інший антипсихотик поступового перехресного титрування не відбуватиметься, тому п= рийом нового антипсихотика можна починати з його найнижчої дози під час припинення використання карипразину. Потрібно враховувати, що концентрація карипразину= та його активних метаболітів в плазмі зменшиться на 50 % приблизно протяг= ом 1 тижня (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пропуск прийому таблеток=

При пропуску прийому таблетки пацієнт повинен негайно прийняти пропущену таблетку. Однак якщо уже майже настав час прийому наступної таблетки, пропущену таблетку не варто приймати, а слід прийняти наступну дозу згідно зі звичайним графіком. Не рекомендується прий= мати подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену дозу.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Пацієнти з порушенням функції нирок ле= гкого чи середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну (CrCl) ≥ 30&n= bsp;мл/хв та < 89 мл/хв) не потребують жодних коригувань дози. Безпечніс= ть та ефективність застосування карипразину для пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок (CrCl < 30 мл/хв) не оцінювалися. Пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок не рекомендується прийом карипразину (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки

Пацієнти з порушення функції печінки л= егкого або середнього ступеня тяжкості (5–9 за шкалою Чайлда — П’ю) не потребують жодних коригувань дози. Безпечність та ефективність застосування карипразин= у для пацієнтів із тяжким порушенням функц= ії печінки (10–15 за шкалою Чайлда — П’ю) не оцінювалися. Пацієнтам із тяжким порушенням функції печінки не рекомендується прийом карипразину (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку

Доступних даних стосовно лікування кар= ипразином пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) недостатньо для виявлення відмінностей їхньої відпо= віді на лікування від відповіді пацієнтів молодшого віку (див. розділ «Фармакокінетика»). Підбір дози для пацієнтів літнього віку має бути більш обережним.

Спосіб застосування

Лікарський засіб Реагіла застосовувати= перорально 1 раз на добу в один і той самий час незалежно від вживання їжі.

При застосуванні карипразину слід уник= ати вживання алкоголю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та = інші види взаємодій»).

Діти.

Безпеку та ефективність застосування к= арипразину для дітей (віком до 18 років) не встановлено. Немає даних.

Передозування.

Симптоми

Повідомлялося про випадкове гостре передозування (48 мг/добу) в одного пацієнта. У цього пацієнта з’явили= ся ортостаз та седативний ефект. Стан пацієнта повністю відновився в той же де= нь.

Лікування при передозуванні

Лікування при передозуванні має бути підтримувальне, включно з підтримкою вільної прохідності дихальних шляхів, насиченням киснем та вентиляцією, а також симптоматичне. Спостереження за серцево-судинною системою має розпочинатися негайно та включати електрокард= іографічний моніторинг для виявлення можливих аритмій. У разі виникнення тяжких екстрап= ірамідних симптомів слід застосувати антихолінергічні препарати. Оскільки карипразин сильно зв’язується з білками плазми, гемодіаліз не буде ефективним для лікування передозування. = Пильний медичний нагляд та моніторинг мають тривати доти, доки стан пацієнта не відновиться.

Карипразин не має специфічного антидот= у.

Побічні реакції.<= /o:p>

Побічними реакціями, про які найчастіше повідомлялося при застосуванні карипразину в діапазоні доз (1,5–6 мг), були акатизія (19 %) та паркінсонізм (17,5 %). Більшість реакцій = були легкого чи середнього ступеня тяжкості.

Табличний перелік побічних реакцій

Побічні лікарські реакції (ПЛР) на осн= ові об’єднаних даних з дослідження лікування шизофренії карипразином представлено за систе= мами органів і з використанням відповідного терміна у таблиці 3.

Побічні реакції розподілені за частотою виникнення таким чином: дуже часті (≥ 1/10); часті (від ≥ 1/100= до < 1/10); нечасті (від ≥ 1/1 000 до < 1/100); поодинокі (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); рідкісні (< 1/10 = 000); частота невідома (неможливо визначити на основі наявних даних). У кожній гр= упі за частотою виникнення побічні реакції представлені в порядку зниження їхнь= ої серйозності.

Таблиця 3. Побічні реакції, що виникаю= ть у пацієнтів із шизофренією

Системи органів за = MedDRA	Дуже часті (≥ 1/10)	Часті (від ≥ 1/100 до <= ; 1/10)	Нечасті (від ≥ 1/1 0= 00 до < 1/100)	Поодинокі (від ≥ 1/10&nbs= p;000 до < 1/1 000)	Частота невідома
Кров та лімфатична система	&n= bsp;	&n= bsp;	Анемія<= /span> Еозиноф= ілія	Нейтроп= енія	&n= bsp;
Імунна = система	&n= bsp;	&n= bsp;	&n= bsp;	Підвище= на чутливість	&n= bsp;
Ендокр= инна система	&n= bsp;	&n= bsp;	Зниженн= я рівня = тиреотропного гормону в крові	Гіпотир= еоз	&n= bsp;
Обмін р= ечовин та харчування	&n= bsp;	Дисліпі= демія Збільшення маси тіла Зниженн= я апетиту Підвище= ння апетиту	Анормал= ьний рівень натрію в крові Цукрови= й діабет= Підвищений рівень глюкози в крові	&n= bsp;	&n= bsp;
Психіка=	&n= bsp;	Розлади= сну¹ Тривожн= ість &n= bsp;	Суїцида= льна поведінка Делірій= Депресі= я Знижене= лібідо= Підвище= не лібідо Еректил= ьна дисфункція	&n= bsp;	&n= bsp;
Нервов= а система	Акатизі= я² Паркінс= онізм³	Седатив= ний ефект Запамор= очення Дистоні= я⁴ Інші ек= страпірамідні та рухові розлад= и⁵	Пізня <= /span> дискін= езія Дискінезія⁶ Дизесте= зія Загальм= ованість	Судоми= / Конвуль= сії Амнезія= Афазія<= /span>	Злоякіс= ний нейро-лептичний синдром
Органи = зору	&n= bsp;	Розмити= й зір	Підвище= ний внутрішньоочний тиск Порушен= ня акомодації Зниженн= я гостроти зору Подразнення ока	Катарак= та Фотофобія	&n= bsp;
Органи = слуху та рівнов= аги	&n= bsp;	&n= bsp;	Вертиго=	&n= bsp;	&n= bsp;
Серце	&n= bsp;	Тахіари= тмія	Порушен= ня серцевої провід= ності Брадіар= итмія Подовже= ння інтервалу QT на електрокардіограмі Патолог= ічний зубець Т на електрокардіограмі	&n= bsp;	&n= bsp;
Судини<= /span>	&n= bsp;	Артеріа= льна гіпертензія &n= bsp;	Артеріа= льна гіпотензія	&n= bsp;	&n= bsp;
Органи = дихання, грудної клітки= та середо= стіння			Гикавка=	&n= bsp;	&n= bsp;
Шлунко= во-кишковий тракт	&n= bsp;	Блюванн= я Нудота Запор	Гастрое= зофагеальна рефлюксна хвороба	Дисфагі= я	&n= bsp;
Печінка= та жовчовивідні шляхи<= /span>	&n= bsp;	Підвище= ний рівень печінк= ових ферментів &n= bsp;	Підвище= ний рівень біліру= біну в крові &n= bsp;	&n= bsp;	Токсичн= ий гепатит
Шкіра т= а підшкірні тканини	&n= bsp;	&n= bsp;	Свербіж= Висип	&n= bsp;	&n= bsp;
Опорно-= руховий апарат та сполучна тканина	&n= bsp;	Підвище= ний рівень креатинінфосфокінази в крові &n= bsp;	&n= bsp;	Рабдомі= оліз	&n= bsp;
Нирки т= а сечови= відні шляхи	&n= bsp;	&n= bsp;	Дизурія= Полакі= урія	&n= bsp;	&n= bsp;
Вагітні= сть, післяпологовий період та перинатальні стани	&n= bsp;	&n= bsp;	&n= bsp;	&n= bsp;	Неоната= льний абстинентний синдром (див. розділ «Застосування у період вагітн= ості або годува= ння груддю= »)
Ускладн= ення загального характеру	&n= bsp;	Втома	Спрага<= /span>	&n= bsp;	&n= bsp;

¹Розлади сну: безсоння, аномальні сни, кошмари, розлади циркадного р= итму сну, дисомнія, гіперсомнія, порушення засинання, порушення посеред сну, нічні жахи, розлади сну, сомнамбулізм, порушення пробудження.

²Акатизія: акатизія, психомоторна гіперактивність, збудження.

³Паркінсонізм: акінезія, брадикінезія, брадифренія, симптом зубчатого колеса, екстрапірамідні розлади, порушення ходи, гіпокінезія, скутість в суглобах, тремор, маскоподібне обличчя, м’язова ригідність, скелетно-м’язова скутість, ригідність потиличних м’язів, паркінсонізм.

⁴Дистонія: блефароспазм, дистонія, м’язове напруження, оромандибуляр= на дистонія, кривошия, тризм.

⁵Інші екстрапірамідні та рухові розлади: порушення рівноваги, брукси= зм, слинотеча, дизартрія, порушення ходи, аномальний глабелярний рефлекс, гіпорефлексія, розлади рухів, синдром неспокійних ніг, гіперсалівація, порушення рухів язика.

^6 =
;Дискінезія: хореоатетоз, дискінезія, г= римаси, спазм погляду, протрузія язика.

<= o:p>

Опис деяких побічних реакцій=

Помутніння кришталика/ катаракта

Розвиток = катаракти спостерігався під час доклінічних досліджень карипразину (див. розділ «Дані доклінічних досліджень з безпеки»)= . Тому за формуванням катаракти спостерігали за допомогою оглядів із щілинною лампою, а пацієнти, які вже мали катаракту, були виключені з дослідження. П= ід час клінічної програми дослідження дії карипразину у пацієнтів з шизофренією повідомлялося про кілька випадків катаракти, що характеризувалася незначним помутнінням кришталика без порушення зору (13/3192; 0,4 %). Деякі з ци= х пацієнтів мали чинники ризику. Найчастіше повідомлялося про такий побічний ефект з бо= ку органів зору, як нечіткість зору (плацебо: 1/683, 0,1 %; карипразин: 22/2048, 1,1 %).

Екстрапірамідні симптоми (ЕПС)

У коротко= тривалих дослідженнях частота виникнення ЕПС становила 27 %, 11,5 %, 30,7 % та 15,1 % пацієнтів, які лікувалися відповідно карипразино= м, плацебо, рисперидоном та арипіпразолом. Акатизія спостерігалася в 13,6 = ;%, 5,1 %, 9,3 % та 9,9 % пацієнтів, які лікувалися відповідно к= арипразином, плацебо, рисперидоном та арипіпразолом. Паркінсонізм спостерігався в 13,6 %, 5,7 %, 22,1 % та 5,3 % пацієнтів, які лікувалися відповідно карипразином, плацебо, рисперидоном та арипіпразолом. Дистонію спостерігали в 1,8 %, 0,2 %, 3,6 % та 0,7 % пацієнтів, = які лікувалися відповідно карипразином, плацебо, рисперидоном та арипіпразолом.=

У плацебоконтрольованій частині дослідження довготривалої підтримки ефекту частота ЕПС становила 13,7 % у групі, яка приймала карипразин, у порівнянні з 3,0 % у групі, яка отримувала плацебо. Акатизія спостерігалася в 3,9 % пацієнтів, які лікувалися карипразином, проти 2,0 % в групі, яка приймала плацебо. Паркінсонізм спостерігався в 7,8 % та 1,0 % у групах, що відповідно приймали карипразин та плацебо.

У дослідж= енні негативних симптомів про ЕПС повідомлялося в 14,3 % у групі, що прийма= ла карипразин, та в 11,7 % у групі, що лікувалася рисперидоном. Акатизія спостерігала= ся в 10,0 % пацієнтів, які лікувалися карипразином, та в 5,2 % у групі= , що приймала рисперидон. Паркінсонізм спостерігався в 5,2 % та 7,4 % у групах, що відповідно приймали карипразин та рисперидон. Більшість випадків= ЕПС були легкого чи середнього ступеня тяжкості та контролювалися звичайними лікарськими засобами для лікування ЕПС. Рівень припинення лікування через випадки ЕПС, що пов’язані з ПЛР, був низьким.

Венозна тромбоемболія (ВТЕ)

Випадки ВТЕ, включно з випадками леген= евої емболії та тромбозу глибоких вен, спостерігалися при прийомі антипсихотиків. Частота невідома.

Підвищений рівень печінкових трансаміназ

При лікуванні антипсихотиками часто спостерігається підвищення рівня печінкових трансаміназ (аланінамінотрансфе= рази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ)). У клінічних дослідженнях карипразин= у підвищення рівня АЛТ, АСТ виникало в 2,2 %, 1,6 % та 0,4 % пацієнтів, я= кі відповідно лікувалися карипразином, рисперидоном та плацебо. Жоден з пацієн= тів, які лікувалися карипразином, не мав жодних уражень печінки.

Зміни маси тіла пацієнтів

У короткотривалих дослідженнях відміча= лося трохи більше за середнє збільшення маси тіла пацієнтів в групі, що лікувалася карипразином, у порівнянні із групою,= що приймала плацебо: 1 кг та 0,3 кг відповідно. У довготривалих дослідженнях підтримання ефекту не спостерігалося клінічно значущої різниці в зміні маси тіла від вихідного рівня до кінця лікування (1,1 кг при застосуванні карипр= азину та 0,9 кг — плацебо). На відкритій стадії = дослідження протягом 20 тижнів лікування карип= разином у 9,0 % пацієнтів розвинулося потенційно клінічно значуще (ПКЗ) збільш= ення маси тіла (визначається як збільшення на ≥ 7 %), а під час подвійно сліпої стадії через 20 тижнів після відкритого лікування карипрази= ном ПКЗ збільшення маси тіла мали 9,8 % пацієнтів, які продовжували лікува= ння карипразином, проти 7,1 % пацієнтів, які були рандомізовані для прийому плацебо. У дослідженні негативних симптомів середня зміна маси тіла становила –0,3 кг у групі прийому карипразину та +0,6 кг у групі прийому рисперидону, а ПКЗ збільшення маси тіла спостерігалос= я у 6 % пацієнтів з групи, що приймали карипразин, та у 7,4 % пацієнт= ів, які лікувалися рисперидоном.

Подовження інтервалу QT

У клінічному дослідженні для оцінки подовження інтервалу QT при прийомі карипразину не було помічено жодного подовження інтервалу QT у порівнянні з плацебо (див. розділ «Фармакодинамік= а»). В інших клінічних дослідженнях повідомлялось лише про декілька випадків незначного подовження інтервалу QT при прийомі карипразину. Під час довготривалого відкритого періоду лікування 3 пацієнти (0,4 %) мали скоригований за формулою Базетта інтервал QT > 500 мс, а один із них мав інтервал QT з коригуванням Фридериція > 500 мс. Подовження на > = 60 мс скоригованого за формулою Базетта інтервалу QT від вихідного рівня спостерігалося у 7 пацієнтів (1 %), а у 2 пацієнтів (0,3 %) — з коригуванням Фридериція. У довготривалому дослідженні для підтримання ефекту під час відкритої стадії подовження скоригованого за формулою Базетта інтер= валу QT на > 60 мс від вихідного рівня спостерігалося у 12 пацієнтів (1,6 %), а інтервалу QT з коригуванням Фридериція — у 4 пацієнтів (0,5 %). Під час подвійно сліпого періоду лікування подовження скоригованого за формулою Базетта інтервалу QT на > 60 мс від вихід= ного рівня спостерігалося у 3 пацієнтів (3,1 %), які лікувалися карипразино= м, та у 2 пацієнтів (2 %), які приймали плацебо.=

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічн= их реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.u= a.

Термін придатності.

5 років.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці= для захисту від впливу світла.

Лікарський засіб не вимагає спеці= альних температурних умов зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 1,5 мг або по 3 мг: по 7 = капсул у блістері; по 1 або 4 блістери в картонній упаковці.

По 4,5 мг або по 6 мг: по 7 = капсул у блістері; по 4 блістери в картонній упаковці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.<= /span>

ВАТ «Гедеон Ріхтер», Угорщина.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадж= ення його діяльності.

H-1103, Будапешт, вул. Демреї, 19-21, Угорщина.