І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування лі= карського засобу

<= /p>

ЗОЛАФРЕН

(ZOLAFREN)

Склад:

діюча речов= ина: 1 таблетка містить 5 мг або 10 мг оланзапіну;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат; оболонка: гідроксипропілметилцелюлоза (гіпромелоза), поліетиленгліколь (Макрогол) 400= , барвник Yellow No.6 Al-Lake (Е 110), титану діокс= ид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), лактози моногідрат.=

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.<= o:p>

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки по 5 мг: таблетки бежевого кольору, вкриті оболонкою, двоопуклі, з розподільчою рискою з одно= го боку, діаметром 7 мм;

таблетки по 10 мг: таблетки бежевого кольору, вкриті оболонкою, двоопуклі, діаметром 7 мм.

Фармакотерапевтична група. Антипсихот= ичні засоби. Код АТХ N05A H03.

Фармакологічні властивості.

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>Фармакодина= міка.

Оланзапін є антипсихотичним, антиманіакальним лікарським засобом, який стабілізує настрій, із широким спектром фармакологічної дії, зумовленої впливом на різні рецептори. Виявлено зв’язування з серотоніновими рецепторами 5 НТ_2А/2С, 5 НТ_{3,
5 НТ₆, допаміновими рецепторами D₁, D₂, D<=
sub>3}, D₄, D₅, мускариновими рецепторами М₁–М5, адренергічним рецептором a<= /span>₁ і гістаміновим Н₁-рецептором. У х= оді досліджень поведінки тварин, яким вводили оланзапін, виявлено антагонізм оланзапіну як до серотонінових рецепторів 5НТ, так і до допамінових та холінергічних. Оланзапін має вищий рівень зв’язування з рецепторами серотон= іну 5НТ₂, ніж з рецепторами допаміну D₂, у моделях як = in vitro, так і in vivo. Електрофізіологічні дослідження показали, = що оланзапін селективно зменшує збудливість мезолімбічних (А10) допамінергічних нейронів, проявляючи при цьому незначний вплив на стріарні (А9) шляхи, пов’язані з моторною функцією. Оланзапін гальмує умовний рефлекс уникнення,= що свідчить про його антипсихотичну активність при прийомі в дозах, менших, ніж дози, що спричиняють каталепсію, яка є ознакою побічних моторних ефектів. На відміну від деяких інших антипсихотичних лікарських засобів, оланзапін поси= лює реакції на подразники при проведенні анксіолітичного тесту.

При одноразовому прийомі 10 мг оланзапіну у х= оді позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) за участю добровольців з’ясовано, що оланзапін мав більший рівень зв’язування з рецепторами 5 НТ_2А, ніж з допаміновими рецепторами D₂. Крім того, у результаті аналізу зображень, отриманих під час досліджень пацієнтів, хворих на шизофренію, методом однофотонної емісійної комп’ютерної томографії (ОФЕКТ), з’ясувалося= , що у пацієнтів, чутливих до оланзапіну, менший рівень зв’язування зі стріарним= и D₂-рецепторами, ніж у інших чутливих до антипсихотиків та респіридону пацієнтів, який порів= нянний з таким у пацієнтів, чутливих до клозапіну.

Клінічна ефективність.<= /p>

У двох із двох плацебо-контрольованих і двох = із трьох порівняльно-контрольованих досліджень з участю понад 2900 хворих на шизофренію з позитивними і негативними симптомами оланзапін показав статист= ично достовірне поліпшення стану пацієнтів.

У ході міжнародних подвійно сліпих порівняльн= их досліджень з участю 1484 пацієнтів із шизофренією, шизоафективністю та із спричиненими цими хворобами розладами різного ступеня, що пов’язані з депресивними симптомами (16,6 пункта за шкалою Монтгомері — Асберга для оцінки депресії), проспективний вторинний аналіз в= ід початку до кінця оцінки змін настрою встановив статистично значуще покращен= ня (р =3D 0,001) після лікування оланзапіном (– 6,0) порівняно з таким при лік= уванні галоперидолом (–3,1).

У пацієнтів з маніакальними або змішаними епізодами при біполярному розладі оланзапін продемонстрував високу ефективн= ість у зниженні маніакальних симптомів протягом 3 тижнів порівняно з плацебо та дивалпроексом. Ефективність оланзапіну була порівнянною з ефективністю гало= перидолу у перерахунку на частку пацієнтів із симптоматичною стадією ремісії, почина= ючи з манії та депресії на 6 і 12 тижнях лікування. У ході дослідження під час супутнього лікування літієм або вальпроатом протягом 2 тижнів з додаванням = оланзапіну у дозі 10 мг встановлено значне зниження симптомів манії порівняно з таким = при монотерапії літієм або вальпроатом після 6 тижнів.

У ході 12-місячного дослідження профілактики рецидивів маніакальних епізодів у пацієнтів, які досягли ремісії за допомог= ою оланзапіну і далі були рандомізовані у групи прийому оланзапіну або плацебо, оланзапін продемонстрував статистично значущу перевагу порівняно з плацебо в кінцевій точці критерію оцінки рецидиву біполярного розладу. Оланзапін також показав статистично значущі переваги над плацебо у запобіганні рецидиву ман= ії або рецидиву депресії.

У ході наступного 12-місячного дослідження профілактики рецидивів маніакальних епізодів у пацієнтів, які досягли реміс= ії у результаті супутнього лікування оланзапіном та літієм і згодом були рандомізовані у групи прийому оланзапіну або літію окремо, оланзапін не мав статистично значущої переваги над літієм у кінцевій точці критерію оцінки рецидиву біполярного розладу (оланзапін 30 %, літій 38,3 %; р =3D 0,055).

У ході 18-місячного дослідження під час супутнього лікування маніакальних або змішаних епізодів стан пацієнтів стабілізували за допомогою оланзапіну, як стабілізатор настрою застосовували літій або вальпроат. Не було встановлено статистично значущої переваги над монотерапією літієм або вальпроатом щодо відстрочення рецидивів біполярних розладів, визначених відповідно до синдромного (діагностичного) критерію.

Діти.

Досвід застосування підліткам (віком від 13 д= о 17 років) обмежений. Є дані досліджень щодо ефективності короткотривалого лікування шизофренії (6 тижнів) та манії, пов’язаної з біполярними розладам= и (3 тижні), з участю менш ніж 200 підлітків. Початкова доза оланзапіну становила 2,5 мг та досягала 20 мг/добу. Під час лікування оланзапіном маса тіла у підлітків значно збільшилася порівняно з дорослими. У підлітків спостерігал= ося підвищення рівнів загального холестерину натще, холестерину ліпопротеїнів низької щільності, тригліцеридів та пролактину (див. розділи «Особливості застосування, «Побічні реакції») порівняно з дорослими. Немає контрольованих даних щодо збереження ефекту або довгострокової безпеки (див. розділи «Особ= ливості застосування, «Побічні реакції»). Інформація про довгострокову безпеку в основному обмежується даними відкритих неконтрольованих досліджень.

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Calibri Light",sans-serif;mso-fareas= t-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Препарат добре всмоктується після перорального прийому, C_max його у плазмі крові досягається через 5–8 годин. На всмоктування оланзапіну прийом їжі не впливає. Абсолютна біодоступність оланзапіну при пероральному застосуванні порівняно із внутрішньовенн= им не встановлена.

Розподіл.

Рівень зв’язування оланзапіну з протеїнами плазми крові становив прибли= зно 93 % при концентрації у межах від 7 нг/мл до 1000 нг/мл. Оланзапін зв’язуєт= ься переважно з альбуміном і a_{1-кислим
глікопротеїном.}

Біотрансформація.

Оланзапін метаболізується у печінці шляхом кон’югації і окиснення. Основним метаболітом, що циркулює, є 10-N-глюкуроні= д, який не проходить крізь гематоенцефалічний бар’єр. Цитохроми P450-CYP1A2 і P450-CYP2D6 сприяють формуванню метаболітів N-дезметилу і 2-гідроксиметилу,= які проявляли значно меншу фармакологічну активність in vivo, ніж оланза= пін, у ході досліджень на тваринах. Основна фармакологічна активність зумовлена первинним оланзапіном.

Виведення.

Після перорального застосування середній пері= од напіввиведення оланзапіну у добровольців коливався залежно від віку та стат= і.

У здорових добровольців літнього віку (від 65 років) порівняно з молодшими за віком добровольцями середній період напіввиведення був триваліший (51,8 проти 33,8 години), кліренс у плазмі був знижений (17,5 проти 18,2 л/год). Фармакокінетичні коливання, що спостеріга= лися у добровольців літнього віку, знаходяться у межах діапазону молодших добровольців. У 44 хворих на шизофренію віком > 65 років дозування від 5= до 20 мг/добу не було пов’язано з жодним характерним профілем небажаних явищ.<= o:p>

У жінок порівняно з чоловіками середній період напіввиведення був триваліший (36,7 проти 32,3 години), а кліренс у плазмі = був знижений (18,9 проти 27,3 л/год). Однак профіль безпеки оланзапіну (5–20 мг= ) був порівнянний у жінок (N =3D 467) і у чоловіків (N =3D 869).

Пацієнти з нирковою недостатністю.=

У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 10 мл/хв) порівняно зі здоровими добровольцями не було істо= тної різниці у показниках середнього періоду напіввиведення (37,7 проти 32,4 год= ини) або кліренсу у плазмі крові (21,2 проти 25,0 л/год). Дослідження показали, = що приблизно 57 % оланзапіну з радіоактивною міткою присутні в сечі, головним чином у вигляді метаболітів.

Порушення функції печінки.<= /u>

Невелике дослідження впливу порушення функції печінки у 6 суб’єктів із клінічно значущим цирозом (клас A (n =3D 5) і B (n= =3D 1) за класифікацією Чайлда — П’ю) виявило незначний вплив на фармакокінетику перорального оланзапіну (разова доза 2,5–7,5 мг): суб’єкти з легкою та помі= рною дисфункцією печінки мали дещо підвищений системний кліренс і швидший період напіввиведення порівняно з суб’єктами без печінкової дисфункції (n =3D 3). = Серед суб’єктів із цирозом було більше курців (4/6; 67 %), ніж серед суб’єктів бе= з порушення функції печінки (0/3; 0 %).

Пацієнти, які палять.

У некурців порівняно з курцями (чоловіки та жінки) середній період напіввиведення був триваліший (38,6 проти 30,4 годин= и), а кліренс у плазмі був знижений (18,6 проти 27,7 л/год).

Кліренс оланзапіну у плазмі нижчий у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими, у жінок порівняно з чоловіками та у некурців порівняно з курцями.= І все ж такі фактори, як вік, стать та паління, мало можуть впливати на кліре= нс оланзапіну у плазмі крові та період напіввиведення порівняно із відмінністю= цих показників у різних осіб.

У ході досліджень з участю пацієнтів японської та китайської національностей відмінностей у фармакокінетиці оланзапіну між трьома популяціями не виявлено.

Діти.

Підлітки (віком від 13 до 17 років): фармакок= інетика оланзапіну у підлітків і дорослих подібна. У ході клінічних досліджень сере= дній вплив оланзапіну був приблизно на 27 % вищий у підлітків. Демографічні відмінності між підлітками і дорослими включають нижчу середню масу тіла та меншу кількість курців серед па= цієнтів підліткового віку. Такі фактори, ймовірно, сприяють вищому середньому ефекту оланзапіну, що спостерігався у підлітків.

Доклінічні дані з безпеки

Гостра (одноразова) токсичність

Ознаки пероральної токсичності у гризунів були характерними для потужних нейролептичних сполук: гіпоактивність, кома, трем= ор, клонічні судоми, слиновиділення та знижений набір ваги. Середні летальні до= зи становили приблизно 210 мг/кг (миші) і 175 мг/кг (щури). Собаки переносили разові пероральні дози до 100 мг/кг без летальних наслідків. Клінічні ознаки включали седацію, атаксію, тремор, прискорене серцебиття, утруднене дихання, міоз та анорексію. У мавп одноразові пероральні дози до 100 мг/кг призводил= и до прострації, а більш високі дози — до напівнепритомного стану.

Токсичність повторного введення

У дослідженнях тривалістю до 3 місяців (на ми= шах) і до 1 року (на щурах та собаках) переважними ефектами були пригнічення цен= тральної нервової системи (ЦНС), антихолінергічні ефекти та периферичні гематологічні розлади. Спостерігався розвиток толерантності до пригнічення ЦНС. Параметри росту були знижені при високих дозах. Оборотні ефекти, що відповідали підвищеному рівню пролактину у щурів, включали зменшення маси яєчників і ма= тки та морфологічні зміни вагінального епітелію та молочної залози.<= /span>

Гематологічна токсичність

Вплив на гематологічні параметри було виявлен= о у кожного виду, зокрема залежне від дози зниження рівня циркулювальних лейкоц= итів у мишей і неспецифічне зниження рівня циркулювальних лейкоцитів у щурів; од= нак доказів цитотоксичності кісткового мозку не виявлено. Оборотна нейтропенія, тромбоцитопенія або анемія розвинулась у кількох собак, які отримували 8 аб= о 10 мг/кг/день (загальна експозиція оланзапіну [площа під кривою] у 12–15 разів більша, ніж у людини, яка отримувала дозу 12 мг). У собак з цитопенією не б= уло побічних ефектів на клітини-попередники та проліферувальні клітини в кістко= вому мозку.

Репродуктивна токсичність

Оланзапін не мав тератогенної дії. Седація вплинула на продуктивність спаровування самців щурів. Дози 1,1 мг/кг (у 3 р= ази перевищували максимальну дозу для людини) впливали на естральний цикл у щур= ів, а дози 3 мг/кг (в 9 разів перевищували максимальну дозу для людини) впливал= и на параметри відтворення. У потомства щурів, які отримували оланзапін, спостерігалися затримка внутрішньоутробного розвитку та тимчасове зниження рівня активності потомства.

Мутагенність

Оланзапін не був мутагенним або кластогенним у повному спектрі стандартних тестів, серед яких тести на бактеріальну мутаці= ю і тести in vitro та in vivo на ссавцях.

Канцерогенність

На підставі результатів досліджень на мишах і щурах було зроблено висновок, що оланзапін не є канцерогенним.

<= /p>
Клінічні характеристики.=

Показання.

Оланзапін показаний для лікування шизофренії.<= /p>
Оланзапін ефективний для підтримання досягнутого клінічного ефекту під = час тривалої терапії у пацієнтів, у яких спостерігалася відповідь на початкову терапію.

Оланзапін показаний для лікування маніакальних епізодів помірного та тяжкого ступеня.

Оланзапін показаний для профілактики повторних нападів у пацієнтів з біполярними розладами, у яких було отримано позитивну відповідь при лікуван= ні оланзапіном манії.

Протипоказання<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до допоміжних компонентів л= ікарського засобу; відомий ризик закритокутової глаукоми.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.<= /i>=

Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами проводили тільки з участю дорослих.

Речовини, що потенційно впливають на оланзапін.

Оскільки оланзапін метаболізується ізоферментом CYP1A2, речовини, які специфічно індукуються або інгібуються цим ізоферментом, можуть впливати на фармакокінетику оланзапіну.

Індуктори CYP1A2.

Метаболізм оланзапіну може бути індукований палінням та застосуванням карбамазепіну, який призводить до зниження концентрації оланзапіну. Спостерігалося слабке або помірне підвищення кліренсу оланзапіну. Клінічні висновки обмежені, але рекомендується клінічний моніторинг та, якщо необхідно, збільшення дози оланзапіну (див. розділ «= Спосіб застосування та дози).

Інгібітори CYP1A2.

Флуоксамін, специфічний інгібітор CYP1A2, істотно знижує метаболізм оланзапіну. Це призводить до середнього зростання С_max після при= йому флуоксаміну на 54 % у жінок, які не палять, та на 77 % у чоловіків, які пал= ять. Середнє зростання AUC оланзапіну становить 52 % та 108 % відповідно. Для пацієнтів, які застосовують флуоксамін або будь-які інші інгібітори CYP1A2, наприклад ципрофлоксацин, необхідно призначати знижені дози оланзапіну. Нео= бхідно розглянути можливість зниження дози оланзапіну, якщо ініційовано лікування інгібітором CYP1A2.

Зменшення біодоступності.

Активоване вугілля знижувало пероральну біодоступність оланзапіну на 50= –60 % — його слід застосовувати за 2 години до прийому або через 2 години після прийому оланзапіну.

Флуоксетин (інгібітор CYP2D6), разова доза антацидів, що містять алюмін= ій та магній, або циметидин, істотно не впливали на фармакокінетику оланзапіну= .

Вплив оланзапіну на інші лікарські засоби.

Оланзапін може проявляти антагонізм до ефектів прямих та непрямих агоні= стів допаміну.

Оланзапін не пригнічував основні ізоферменти CYP 450 (наприклад, 1A2, 2= D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. Таким чином, не очікується н= іяких особливих взаємодій, що підтверджено у дослідженнях in vivo, де не відзначалось інгібування метаболізму оланзапіну = при застосуванні таких активних речовин: трициклічних антидепресантів (головним= чином представлені ізоферментом CYP2D6), варфарину (CYP2C9), теофіліну (CYP 1A2) = або діазепаму (CYP 3А4 та 2С19).

Не було відзначено взаємодії оланзапіну при призначенні з літієм або біпериденом.

Терапевтичний моніторинг рівнів вальпроату у плазмі крові не виявив нео= бхідності корекції дози вальпроату при супутньому призначенні з оланзапіном.

Загальна активність щодо ЦНС

З обережністю слід застосовувати оланзапін пацієнтам, які приймають ета= нол або лікарські засоби, що можуть спричинити пригнічення центральної нервової системи (ЦНС).

Супутнє застосування оланзапіну з антипаркінсонічними препаратами паціє= нтам із хворобою Паркінсона та деменцією не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування).

Інтервал QTс.

Слід з обережністю призначати оланзапін з іншими препаратами, які можут= ь підвищувати інтервал QTс (див. розділ «Особливості застосування).

Інгібітори CYP 2D6. Флуоксетин = (60 мг на один прийом або 60 мг щоденно протягом 8 днів) спричиняє середнє зростання максимальної концентрацію оланзапіну на 16 % та середнє зниження кліренсу оланзапіну на 16 %. Значення впливу цих факторів мале порівняно із відмінністю цих показників у різних осіб, тому зміни дозування зазвичай не рекомендовані.

Здатність оланзапіну взаємоді= яти з іншими лікарськими засобами.

Антигіпертензивні засоби. Оланзапін через потенційну здатність знижувати артеріальний тиск може посилювати ефекти певних антигіпертензивних засобів.

Леводопа та агоністи допаміну= . Оланзапін може проявляти антагонізм до ефектів леводопи та агоністів допаміну.

Іміпрамін. Разові до= зи оланзапіну не впливають на фармакокінетику іміпраміну або його активний метаболіт дезипрамін.

Особливості застосування.

Під час лікування антипсихотичними засобами поліпшення клінічного стану пацієнта може зайняти від кількох днів до декількох тижнів. Протягом цього періоду необхідний ретельний моніторинг пацієнтів.

Психоз, пов’язаний з деменцією та/або розладами поведінки.

Оланзапін не призначений для лікування психозів, пов’язаних з деменцією та/або порушенням поведінки, а також не рекомендується для застосування дан= им пацієнтам у зв’язку з підвищенням летальності та ризику цереброваскулярних = випадків. У ході плацебо-контрольованих клінічних досліджень (тривалістю 6 – 12 тижнів) з участю пацієнтів літнього віку (середній вік 78 років), які страждають на психози, пов’язані з деменц= ією та/або порушенням поведінки, кількість летальних випадків була у 2 рази вищ= а у пацієнтів, які приймали оланзапін, порівняно з плацебо (3,5 % проти 1,5 % відповідно). Висока летальність не була пов’язана з величиною застосовуваних доз оланзапіну (середня добова доза становить 4,4 мг) або з тривалістю лікування. Фактори ризику підвищення летальності включають вік від 65 років= , дисфагію, заспокоєння, недоїдання та зневоднення, легеневі стани (пневмонія, з аспіра= цією або без), супутнє застосування бензодіазепінів. Проте летальність була вищою при терапії оланзапіном, ніж при прийомі плацебо, незалежно від факторів ризику.

У ході клінічних досліджень спостерігалися випадки цереброваскулярних побічних реакцій (інсульт, транзиторний ішемічний інсульт), у тому числі з летальним наслідком. Кількість цереброваскулярних побічних реакцій була у 3 рази вища у пацієнтів, які приймали оланзапін, порівняно з плацебо (1,3 % п= роти 0,4 %). Усі пацієнти, які приймали оланзапін або плацебо і у яких спостерігалися цереброваскулярні побічні реакції, мали фактори ризику. Вік = від 75 років та судинний/змішаний тип деменції були ідентифіковані як фактори ризику цереброваскулярних побічних реакцій при терапії оланзапіном. Ефективність оланзапіну не була встановлена у ході даних досліджень.

Хвороба Паркінсона. Не рекомендовано застосування оланзапіну у терапії психозів, що асоційовані з агоністами допаміну. Не рекомендоване супутнє застосування оланзапіну та протипаркінсонічних лікарських засобів пацієнтам із хворобою Паркінсона та деменцією. У ході клінічних досліджень = дуже часто спостерігалося погіршення симптоматики хвороби Паркінсона та галюцина= цій, частіше, ніж при прийомі плацебо; при лікуванні психотичних симптомів терап= ія оланзапіном не була більш ефективною порівняно із застосуванням плацебо. З самого початку цих досліджень= від пацієнтів вимагалося постійне застосовування найменшої ефективної дози антипаркінсонічних лікарських засобів (агоністів допаміну), а також застосовування тих самих антипаркінсонічних лікарських засобів і доз протяг= ом усього дослідження. Терапію оланзапіном було розпочато з дози 2,5 мг/добу, = яку збільшували шляхом титрування до максимального показника 15 мг/добу.

Нейролептичний злоякісний синдром<= /i>. Нейролептичний злоякісний синдром (НЗС)= – це потенційно летальний симптомокомплекс, пов’язаний з антипсихотичними препаратами. Рідко повідомлялося про випадки НЗС при застосуванні оланзапін= у. Клінічними проявами НЗС є гіперпірексія, м’язова ригідність, втрата свідомо= сті та симптоми серцевої нестабільності (нерегулярні пульс або зміна артеріальн= ого тиску, тахікардія, підвищене потовиділення та серцева аритмія). Додаткові ознаки можуть включати підвищений рівень креатинінфосфокінази, міоглобінурію (рабдоміоліз) та гостру ниркову недостатність. Клінічний прояв НЗС або наявність гіпертермії без клінічного прояву НЗС потребує негайної відміни в= сіх антипсихотичних засобів, включаючи оланзапін.

Гіперглікемія і цукровий діабет. <= /i>Нечасто повідомлялося про гіперглікемію т= а розвиток цукрового діабету або погіршення перебігу вже наявного цукрового діабету, асоційованого з кетоацидозом або діабетичною комою, а також про летальні випадки. Іноді повідомлялося про попереднє підвищення маси тіла, що могло б= ути фактором ризику.

Рекомендовано проводити відповідний клінічний моніторинг пацієнтів з цукровим діабетом та пацієнтів з факторами ризику розвитку цукрового діабету, зокрема вимірювати рівень глюкози в крові на початку лікування, через 12 тижнів, а також щоріч= но надалі. Пацієнти, які отримують лікування антипсихотичними засобами, включаючи олан= запін, повинні бути під наглядом стосовно проявів гіперглікемії (таких як полідипс= ія, поліурія, поліфагія та слабкість). Пацієнтів з цукровим діабетом та пацієнт= ів з факторами ризику розвитку діабету необхідно регулярно контролювати щодо погіршення рівня контролю глюкози. Слід регулярно контролювати масу тіла, наприклад на початку лікування, через 4 тижні, через 8 тижнів та через 12 тижнів, а також один раз на квартал надалі.

Антихолінергічна активність. У ході клінічних досліджень виявлено низьку частоту розвитку антихолінергічних яви= щ. Однак через обмеження клінічного досвіду щодо застосування оланзапіну паціє= нтам із супутніми захворюваннями слід бути обережними при призначенні препарату пацієнтам із гіпертрофією простати, паралітичною кишковою непрохідністю або подібними станами.

Показники печінкової функції.= При застосуванні оланзапіну часто спостерігалося транзиторне асимптоматичне під= вищення рівня печінкових трансаміназ аланінамінотрансферази (АлАТ) та аспартатаміно= трансферази (АсАТ), особливо на початку лікування. Пацієнтам із підвищеним рівнем АлАТ та/чи АсАТ, ознаками та симптомами порушення діяльності печінки, станами, пов’язаними з печінковою недостатністю, а також пацієнтам, які приймають потенційно гепатотоксичні препарати, оланзапін слід призначати з обережніст= ю. При виявленні гепатиту (включаючи гепатоцелюлярне, холестатичне чи змішане ураження печінки) оланзапін необхідно відмінити.

Нейтропенія. Оланзапін необхідно призначати з обережністю при низькому рівні лейкоцитів та/або нейтрофілів з будь-якої причини пацієнтам, які отримують лікування препарат= ами, що можуть спричинити нейтропенію, пацієнтам, які мають в анамнезі медикаментозне пригнічення/токсичне ураження кісткового мозку, пацієнтам із пригніченням кісткового мозку, спричиненим супутніми захворюваннями, опроміненням чи хіміотерапією, та пацієнтам із гіпереозинофілією та мієлопроліферативним захворюванням. Нейтропенія є частим побічним ефектом п= ри сумісному застосуванні вальпроату та оланзапіну.

Припинення терапії. При різкому припиненні терапії рідко (≥ 0,01 % — < 0,1 %) повідомлялося про го= стрі симптоми, зокрема про надмірне потовиділення, безсоння, тремор, роздратованість, нудоту або блювання.

QT-інтервал. У клінічн= их дослідженнях виявлено клінічно значуще подовження інтервалу QTc у пацієнтів, які приймали оланзапін (QTcF [з поправкою за формулою Фридерика] ≥ 500 мілісекунд [мс] у будь-який час після початку дослідження для пацієнтів із = QTcF < 500 мс на початку дослідження був нечастим — від 0,1 % до < 1%). Порівн= яно з плацебо не було суттєвих відмінностей у частоті побічних ефектів з боку серця. Однак слід бути обережними при одночасному застосуванні оланзапіну з іншими лікарськими засобами, які подовжують інтервал QTc, особливо у пацієн= тів літнього віку, пацієнтів із вродженим синдромом подовженого інтервалу QT, застійною серцевою недостатністю, гіпертрофією серця або зниженим рівнем ка= лію чи магнію в крові.

Тромбоемболія. При лікуван= ні оланзапіном нечасто повідомлялося про випадки розвитку венозної тромбоембол= ії (≥ 0,1 % — < 1 %). Причинно-наслідкового зв’язку між лікуванням оланзапіном та розвитком венозної тромбоемболії не встановлено. Однак, беру= чи до уваги те, що у пацієнтів із шизофренією часто розвивається схильність до тромбоемболії, необхідно враховувати усі можливі фактори ризику, наприклад іммобілізацію пацієнта, та вживати всіх необхідних запобіжних заходів.

Загальна дія на центральну нервову систему. Враховуючи переважний вплив оланзапіну на ЦНС, необхідно вживати додат= кові запобіжні заходи при застосуванні оланзапіну разом з іншими препаратами центральної дії, включаючи вживання алкоголю.

Напади судом. Оланзапін необхідно з обережністю застосовувати, якщо в анамнезі пацієнта є епілептич= ні напади, або за наявності факторів, що знижують поріг судомної готовності. Нечасто повідомлялося про випадки епілептичних нападів при лікуванні оланзапіном. У більшості цих випадків пацієнти мали в анамнезі епілептичні напади або ризик їх виникнення був підвищений.

Пізня дискінезія.<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'> У ході клі= нічних досліджень тривалістю 1 рік або менше при прийомі оланзапіну спостерігалося статистично значуще зниження частоти виникнення дискінезії, спричиненої лікуванням. Через зростаючий ризик розвитку пізньої дискінезії при тривалому прийомі антипсихотичних препаратів необхідне відповідне зниження дози або п= овна відміна препарату при появі у пацієнта ознак чи симптомів пізньої дискінезі= ї. З часом ці симптоми можуть погіршуватись або навіть з’являтися після припинен= ня лікування.

Ортостатична гіпотензія. Нечасто повідомлялося про випадки ортостатичної гіпотензії у пацієнтів літнього вік= у в ході клінічних досліджень. Як і при лікуванні іншими антипсихотиками, під ч= ас застосування оланзапіну рекомендується періодичне вимірювання артеріального тиску пацієнтам віком від 65 років.

Раптова серцева смерть. У постмаркетингових звітах повідомл= ялося про випадки раптової серцевої смерті. Відповідно до ретроспективного обсерваційного когортного дослідження, ризик раптової серцевої смерті у пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном, підвищувався майже вдвічі порівняно з пацієнтами, які не застосовували антипсихотики. Ризик при застосуванні оланзапіну відповідає такому при застосуванні атипових антипсихотичних засобів, що були включені до об’єднаного аналізу.

Лактоза. Лікарський засіб містить лактозу, тому його не можна призначати хворим, які мають спад= кову непереносимість лактози, дефіцит лактази або синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції.

Допамінергічний антагонізм. <= /span>Оланзапін in vitro проявляє антагонізм до до= паміну та теоретично може протидіяти ефектам леводопи та агоністам допаміну, так с= амо як інші антипсихотичні засоби.

Глюкоза. У ході клінічних досліджень (до 52 тижнів) оланзапін спричиняв більші зміни рівня глюкози порівняно з плацебо. Різниця у змінах значень між оланзапіном та плацебо була більшою у пацієнтів із симптомами дизрегуляції глюкози в анамн= езі (включаючи пацієнтів з цукровим діабетом або пацієнтів із проявами гіперглікемії). У цих пацієнтів спостерігалося значне підвищення HbA1с порівняно з групою плацебо.

Відсоткове співвідношення пацієнтів, у яких змінився рівень глюкози з нормального або граничного до високого, постійно збільшувалося.<= /span>

В аналізах пацієнтів, які пройшли 9–12-місячну терапію оланзапіном, підвищений рівень глюкози у крові знижувався через 6 місяців.

Зміни рівня ліпідів. Небажані зміни рівня ліпідів можуть спостерігатися у пацієнтів, які лікуються оланзапіном. Зміни рівня ліпідів слід лікувати належним чином у пацієнтів із дисліпідемією та у пацієнтів із факторами ризику розвитку порушень обміну ліпідів. Пацієнтам, які отримують лікування антипсихотичними засобами, включаючи оланзапін, необхідно регулярно контролювати рівні ліпідів у крові, наприклад на початку лікування, через 12 тижнів, а також кожні 5 років нада= лі.

У ході клінічних досліджень, що тривали більше 12 тижнів, у пацієнтів, = які приймали оланзапін, спостерігалося підвищення рівня загального холестерину, ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) і тригліцеридів порівняно з групою плацебо.

Значне підвищення рівня ліпідів (загального холестерину, ліпопротеїдів низької щільності, тригліцеридів) спостерігалося частіше у пацієнтів без порушення обміну ліпідів в анамнезі.

Не спостерігалося статистично підтверджених відмінностей підвищення ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) між пацієнтами, які приймали оланзап= ін, та пацієнтами, які приймали плацебо.

Кількісне співвідношення пацієнтів, у яких змінився рівень загального холестерину, ліпопротеїдів низької щільності або тригліцеридів з нормального або граничного рівня до високого або змінився рівень ліпопротеїдів високої щільності з нормального або граничного до низького, було більшим у ході довготривалих досліджень (не менше 48 тижнів) порівняно з таким при короткотермінових дослідженнях. У пацієнтів, які пройшли 12-місячну терапію, рівень загального холестерину не зростав після 4–6 місяців.

Суїцид. Можливість спроб суїциду притаманна як пацієнтам із шизофренією, так і пацієнтам із біполярним розладом I типу, у зв’язку з чим потрібно ретельно спостерігати = за пацієнтами, які мають високий ризик суїциду та отримують терапію оланзапіно= м. З метою зниження можливості передозування потрібно виписувати оланзапін у таблетках малими кількостями, достатніми для забезпечення належного лікувального ефекту.

Маса тіла. Перед початком терапії оланзапін= ом слід враховувати потенційні наслідки підвищення маси тіла пацієнта. Пацієнт= и, які отримують лікування оланзапіном, повинні проходити регулярний моніторинг маси тіла.

Монотерапія оланзапіном дорослих. Під час аналізу 13 плацебо-контрольов= аних клінічних досліджень було виявлено, що у пацієнтів, які отримували терапію оланзапіном, спостерігалося в середньому підвищення маси тіла на 2,6 кг порівняно з втратою маси тіла в середньому на 0,3 кг<= /st1:metricconverter> у групі плацебо при медіані застосування 6 тижнів; у 22,2 % пацієнтів із ти= х, які отримували терапію оланзапіном, спостерігалося підвищення маси тіла не менше ніж на 7 % маси на початку лікування порівняно з 3 % пацієнтів групи плацебо при медіані застосування 8 тижнів; у 4,2 % пацієнтів спостерігалося збільшення маси тіла принаймні на 15 % маси на початку лікування порівняно з 0,3 % пацієнтів групи плацебо при медіані застосування 12 тижнів. Клінічно значуще збільшення маси тіла спостерігалося у всіх категорій пацієнтів за І= МТ (індекс маси тіла). Припинення терапії через збільшення маси тіла відбулося= у 0,2 % пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном, порівняно з 0 % пацієнтів з групи плацебо.

У ході довготривалих клінічних досліджень (не менше 48 тижнів) середнє збільшення маси тіла у пацієнтів було 5,6 кг (при медіані застосування 573 дні;= N =3D 2021). Кількість пацієнтів, у яких спостерігалося збільшення маси тіла не менш ніж= на 7 %, 15 % або 25 % початкової маси, при довготривалому застосуванні оланзап= іну становила 64 %, 32 % та 12 % відпо= відно. Припинення терапії через збільшення маси тіла відбулося у 0,4 % пацієнтів, = які отримували лікування оланзапіном протягом не менш ніж 48 тижнів.=

Дис= фагія. Порушення езофагальної моторики та задишка були асоційовані з прийо= мом антипсихотичних засобів. Аспіраційна пневмонія була частою причиною захворюваності та летальності у пацієнтів із хворобою Альцгеймера. Оланзапі= н не схвалений для лікування пацієнтів із хворобою Альцгеймера.

Рег= уляція температури тіла. Порушення здатності тіла знижувати свою температуру спостерігалося у зв’язку із застосуванням антипсихотиків. Рекомендовано зважати на цей факт при призначенні оланзапіну пацієнтам, які знаходяться в умовах, що можуть призвести до підвищення температури тіла, т= аких як посилені тренування, перебування в умовах екстремальних температур, супу= тнє застосування засобів з антихолінергічною активністю або стан дегідратації. =

Зас= тосування пацієнтам, які мають супутні захворювання. Клінічний досвід застосування оланзапіну пацієнтам із певними захворюваннями обмежений. Оланзапін посилює in vit= ro афінність до мускаринових рецепторів. У ході премаркетингових клінічних досліджень оланзапіну його застосування було асоційоване із запорами, відчу= ттям сухості в роті, тахікардією та іншими побічними явищами, що, можливо, пов’я= зані з холінергічним антагонізмом. Подібні побічні реакції нечасто вимагали припинення терапії оланзапіном, але необхідно з обережністю застосовувати оланзапін пацієнтам із клінічно значущою гіпертрофією простати, вузькокутов= ою глаукомою, паралітичною непрохідністю кишечнику в анамнезі або зі спорідненими станами, спричиненими холінергічним антагонізмом, які можуть погіршуватися у присутності оланзапіну. У ході 5 плацебо-контрольованих досліджень оланзапі= ну у пацієнтів літнього віку із психо= зом, пов’язаним з деменцією (n =3D 1184), спостерігалися такі побічні реа= кції, пов’язані із терапією, із частотою виникнення не менше 2 %, яка значущо пер= евищувала таку у пацієнтів групи плацебо: падіння, сонливість, периферичні набряки, порушення ходи, нетримання сечі, летаргія, збільшення маси тіла, астенія, пірексія, пневмонія, відчуття сухості в роті та зорові галюцинації. Частота припинення терапії через побічні явища був вищий у групі, яка отримувала оланзапін, порівняно з плацебо (13 % порівняно з 7 %). У пацієнтів літнього віку із психозом, пов’язаним з деменцією, які отримують оланзапін, вищий рівень летальності порівня= но з групою плацебо. Оланзапін не показани= й для лікування пацієнтів літнього віку із психозом, пов’язаним з деменцією. Оланзапін не застосовувався в достатній кількості випадків пацієнтам з нещодавнім інфарктом міокарда або нестабільн= им серцевим захворюванням. Пацієнти з вищевказаними діагнозами були виключені з премаркетингових клінічних досліджень. Слід з обережністю застосовувати оланзапін для лікування пацієнтів із серцевими захворюваннями через ризик виникнення ортостатичної гіпотензії.

Лаб= ораторні дослідження. Рекомендується контролювати глюкозу натще та ліпідний профіль на початку лікування та періодично під час лікування.=

Гіп= ерпролактинемія. Як і інші засоби з властивостями антагоністів допамінових рецепторі= в D₂, оланзапін підвищує в крові рівні пролактину, і це підвищення зберігається п= ри тривалому застосуванні. Гіперпролактинемія може пригнічувати гіпоталамічний гормон GnRH, результатом чого є зниження секреції пітуїтарного гонадотропін= у. Це, в свою чергу, може інгібувати репродуктивну функцію шляхом порушення гонадного сперматогенезу як у чоловіків, так і у жінок. Повідомлялося про галакторею, аменорею, гінекомастію та імпотенцію у пацієнтів, які отримували препарати, що підвищували рівень пролактину. Довготривала гіперпролактинемі= я, асоційована із гіпогонадизмом, може призвести до зниження щільності кісток = як у чоловіків, так і у жінок.

Додаткові дослідження/ лабора= торні дані. Беручи до уваги, що у ході деяких досліджень на тваринах спостерігала= ся нейтропенія, асоційована із прийомом інших психотропних компонентів, та лейкопенія, асоційована із прийомом оланзапіну (див. «Токсикологічні дослідження на тваринах» нижче), гематологічні параметри оцінювались з особливою уважністю у премаркетингових дослідженнях оланзапіну. У цих дослідженнях не було виявлено ризику виникнення клінічно значущої нейтропен= ії, пов’язаної з лікуванням оланзапіном.

Постмаркетингові звіти.<= /o:p>

Звіти про побічні реакції з моменту виходу оланзапіну на ринок, які бул= и за часом пов’язані (але не обов’язково спричинені) з терапією оланзапіном, включали нейтропенію.

Токсикологічні дослідження на тваринах.

Під час досліджень оланзапіну на тваринах основними гематологічними пор= ушеннями були оборотна периферична цитопенія в окремих особин собак при дозуванні 10 мг/кг (у 17 разів більше за максимальну рекомендовану денну пероральну дозу= для людини при розрахунку дози у мг/м² поверхні тіла), дозозалежне зниження кількості лімфоцитів і нейтрофілів у мишей і лімфопенія у щурів. У кількох собак, які отримували дози 10 мг/кг, розвинулась оборотна нейтропен= ія та/або оборотна гемолітична анемія у період між 1 і 10 місяцями лікування. Дозозалежне зниження кількості лімфоцитів і нейтрофілів відзначалося в мише= й, що отримували дозу 10 мг/кг (дорівнює дворазовій максимальній рекомендованій щоденній пероральній дозі для людини при розрахунку дози у мг/м² поверхні тіла) у ході досліджень тривалістю 3 місяці. Неспецифічна лімфопен= ія, відповідно до зниження приросту маси тіла, спостерігалася у щурів, які отримували дозу 22,5 мг/кг (у 11 разів більше за максимальну рекомендовану щоденну пероральну дозу для людини при розрахунку дози у мг/м² поверхні тіла) протягом 3 місяців або 16 мг/кг (у 8 разів більше за максима= льну рекомендовану щоденну пероральну дозу для людини при розрахунку дози у мг/м= ² поверхні тіла) протягом 6 або 12 місяців. Ніяких доказів цитотоксичності для кісткового мозку не було для жодного з вивчених видів. Клітини кісткового м= озку були нормоцелюлярні або гіперцелюлярні, що свідчить про те, що зниження циркулюючих клітин крові було, ймовірно, пов’язано з периферичними (не пов’язаними з кістковим мозком) факторами.

Лікарський засіб Золафрен, таблетки, вкриті оболонкою, по 5 мг та по 10= мг, містить допоміжну речовину — барвник Yellow No.6 Al-Lake (Е 110), який може спричиняти алергічні реакції.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) / дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітно= сті або годування груддю.

Відсутні адекватні і добре контрольовані дослідження дії оланзапіну на вагітних. Пацієнтки під час лікування оланзапіном повинні повідомити свого лікаря про вагітність або намір завагітніти. Оскільки досвід лікування вагі= тних оланзапіном обмежений, оланзапін у період вагітності необхідно застосовувати тільки тоді, коли очікувані результати виправдовують можливий ризик для пло= да.

У новонароджених, матері яких приймали антипсихотики (включаючи оланзап= ін) протягом III триместру вагітності, існує ризик виникнення побічних реакцій, включаючи екстрапірамідні порушення та/або синдром відміни, симптоми яких можуть після народження змінюватися за силою та тривалістю. Повідомляли про ажитацію, артеріальну гіпертензію, артеріальну гіпотензію, тремор, сонливіс= ть, респіраторний дистрес-синдром або розлад харчування. Тому необхідно ретельно контролювати стан новонароджених.

При дослідженні здорових жінок, які годували груддю, оланзапін було виявлено у грудному молоці. Середня доза для немовляти (мг/кг) без ризику д= ля нього оцінювалася як 1,8 % материнської дози (мг/кг). Пацієнткам рекомендує= ться не годувати немовлят груддю, якщо вони приймають оланзапін.

Фертильність. Вплив на фертильність невідомий (доклінічні дані див. у розділі «Доклі= нічні дані з безпеки» вище).

<= /p>
Здатність впливати на швидкіс= ть реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу оланзапіну на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводили. Оскільки оланзапін може спричинити сонливість та запаморочення, пацієнтів слід попередити про небезпеку, пов’язану з експлуатацією механізмів, у т. ч. автотранспортних засобів.

=

Спосіб застосування та дози.

Дорослі.

Шизофренія. Рекомендована початкова доза оланзапіну становить 10 мг 1 раз на добу.=

Маніакальні епізоди. <= /i>Рекомендова= на початкова доза оланзапіну як монотерапії становить     15 мг на добу або 10 мг на добу при комбінованому лікуванні.

Профілактика повторних нападі= в у пацієнтів з біполярними розладами. Рекомендована початкова доза становить 10 мг на добу. Пацієнти з біполярними розладами, які отримували оланзапін для лікування маніакальних епізодів, продовжують отримувати оланз= апін у тому ж дозуванні і для профілактики повторних нападів. За умови розвитку нового маніакального, депресивного або змішаного епізоду лікування необхідно продовжувати (у разі необхідності оптимізувавши дозу) разом із підтримуючою терапією для лікування симптомів порушення настрою, якщо є клінічна необхідність.

Лікування шизофренії, маніакальних епізодів та попередження рецидивів біполярного розладу.= Щоденну до= зу визначати на підставі клінічного статусу в діапазоні від 5 до 20 мг на добу. Збільшення рекомендованої початкової дози проводити з інтервалами не менше =            24 годин лише після клінічного обстеження. Оланзапін застосовувати незалежно від прийому їжі, оскільки вживання їжі не впливає на абсорбцію препарату. При відміні препарату завершення терапії потрібно проводити поступово.

Діти. Застосування оланзапіну дітям та підліткам не рекомендоване у зв’язку з недостатністю да= них з безпеки та ефективності. У ході короткострокових досліджень у пацієнтів підліткового віку відзначалося збільшення маси тіла, зміни рівнів пролактин= у та ліпідів порівняно з дорослими.=

Пацієнти літнього віку. Призначення меншої початкової дози (5 мг на день) зазвичай не потрібне. Необхідність призначення меншої початкової дози потрібно розглядати для пацієнтів віком понад 65 років при наявності клінічних показань.

Пацієнти з нирковою та/або печінковою недостатністю. Таким пацієнтам можна призначати= меншу початкову дозу (5 мг на день). У разі наявності помірної печінкової недостатності (цироз, класи недостатності А або В за шкалою Чайлда — П’ю) початкова доза повинна становити 5 мг, і підвищувати дозу необхідно з обережністю.

Стать. Корекція до= зи залежно від статі пацієнта не потрібна.

Пацієнти, які палять. Початкова доза та діапазон доз для пацієнтів, які не палять, не потребують рутинних коригувань порівняно з дозами, що застосовуються для пацієнтів, які палять.=

Паління може спричиняти метаболізм оланзапіну. Рекомендується клінічне спостереження. У разі необхідності — розглянути можливість підвищення дози оланзапіну (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти.

Оланзапін не рекомендований для лікування дітей та підлітків (віком до 18 років) через відсутність даних щодо безпеки й ефективності. У короткотермінових дослідженнях за участю пацієнтів-підлітків повідомлялося про більші значення підвищення маси тіла, змін рівнів ліпідів= і пролактину, ніж у дослідженнях за участю дорослих пацієнтів (див. розділи «= Особливості застосування», «Побічні реакції», «Фармакодинаміка», «Фармакокінетика»).

Передозування.

Симптоми. Дуже пошир= ені (> 10 %): тахікардія, ажитація/агресивність, дизартрія, різні екстрапірамідні симптоми та знижений рівень свідомості, що варіюється від седації до коми.

Іншими значними ускладненнями передозування є делірій, судоми, кома, можливість нейролептичного злоякісно= го синдрому, пригнічення дихання, аспірація, артеріальна гіпертензія або гіпотензія, серцева аритмія (< 2 % випадків передозування) та кардіопуль= мональний шок. Летальні наслідки відзначалися при гострому передозуванні на рівні 450= мг, але були й випадки виживання після гострого передозування після прийому 2 г оланзапіну перорально.

Лікування. Специфічн= ого антидоту немає. Не рекомендуються препарати, що спричиняють блювання. Рекомендовано стандартні процедури при передозуванні (наприклад промивання шлунка, прийом активованого вугілля). Було виявлено, що супутній прийом активованого вугілля зменшує біодоступність оланзапіну при пероральному прийомі на 50–60 %.

Відповідно до клінічних проявів слід налагодити симптоматичне лікування= та моніторинг життєво важливих функцій, включаючи лікування артеріальної гіпотензії та циркуляторної недостатності, а також підтримання дихання. Не = слід застосовувати епінефрин, допамін та інші симпатоміметики з дією, характерною для бета-агоністів, оскільки бета-стимуляція може погіршити прояви гіпотоні= ї. Для виявлення можливих аритмій необхідний моніторинг серцево-судинної систе= ми. Ретельний медичний нагляд та моніторинг повинен тривати до повного одужання пацієнта.

Побічні реакції.=

Найчастішими побічними реакціями (спостерігалися у ≥ 1 % пацієнті= в), пов’язаними із застосуванням оланзапіну в ході клінічних досліджень, були т= акі: сонливість, збільшення маси тіла, еозинофілія, підвищення рівнів пролактину, холестеролу (холестерину), глюкози та тригліцеридів у крові, глюкозурія, підвищення апетиту, запаморочення, акатизія, паркінсонізм, лейкопенія, нейтропенія, дискінезія, ортостатична гіпотензія, антихолінергічні ефекти, транзиторне асимптоматичне підвищення печінкових трансаміназ (див. розділ «Особливості застосування»), висипання, астенія, підвищена втомлюваність, гіпертермія, артралгія, підвищення рівня алкалінфосфатази, гамма-глутамілтр= ансферази, сечової кислоти, креатинфосфокінази та набряки.

У таблиці 1 підсумовано основні побічні реакції та їхня частота, визнач= ені у ході клінічних досліджень та/або на основі постмаркетингового досвіду.

Частота класифікується таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (частоту не можна встановити на основі наявних даних).<= /span>

Таблиця 1.

Дуже часто

Часто

Нечасто

Рідко

<= span style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-family:"Tim= es New Roman"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>Частота невідома=

З боку системи кровотворення та лімфатичної сис= теми

&nbs= p;

Еозинофілія Лейкопенія^=
10

Нейтропенія¹⁰

Тромбоцит= опе-нія¹¹

З боку імунної системи=

&nbs= p;

Гіперчутливість¹¹⁼

З боку обміну речовин та розлади травлення

Збільшення маси тіла¹

Підвищення рівня холестерин= у^2,3

Підвищення рівня=

глюкози⁴

Підвищення рівня=

тригліцеридів^2,5= ,

глюкозурія,

підвищення апетиту

Розвиток або загострення діабету, асоційованого з кетоаци= дозом або комою, включаючи летальні наслідки¹¹

Гіпотермі= я¹²

З боку нервової системи

Сонливіст= ь

Запаморочення,

акатизія⁶, =

паркінсонізм⁶,

дискінезія ⁶

= Епілептичні напади, якщо вони були в анамнезі або були наявні фактори ризику^11, дистонія (включно з окулярним симптомом)¹¹, пізня дискінезія¹¹,

амнезія⁹, дизарт= рія, синдром неспокійних ніг

Нейролептичний злоякісний синдром12 (див. розділ «Особливості застосування»), синдром відміни^7,12

З боку системи дихання, орг= анів грудної клітки та середостіння

Кровотеча з носа⁹

З боку серцевої системи

&nbs= p;

Брадикардія,

пролонгація, інтервалу QTс (див. розділ «Особливості застосування»)

Вентрикул= ярна тахікардія/

фібриляці= я, раптовий летальний наслідок ¹¹(див. розділ «Особливості застосування»)=

З боку судинної системи

Ортостати= чна гіпотензія¹⁰

Тромбоемболія (включаючи емболію легеневої артерії та тромбоз глибоких вен) (див. розділ «Особливості застосування»)

&nbs= p;

З боку шлунково-кишкового тракту

&nbs= p;

Легкі, тимчасові антихолінергічні ефекти, включаючи запори та сухість у роті

Здуття живота⁹

Гіперсекреція

cлиновиділення^11<=
/o:p>

Панкреати= ти¹¹

З боку гепатобіліарної сист= еми

Транзиторні, асимптоматичні коливання рівнів печінкових трансаміназ (АлАТ та АсАТ), особливо на почат= ку лікування, периферичні набряки

= (див. розділ «Особливості застосування»)

Гепатити (включаючи гепатоцелюлярне,

холестати= чне або

змішане ушкодження

печінки)<= sup>11

З боку шкіри та її похідних=

Висипи

Реакції світлочутливості,

алопеція<= /p>

Медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS= )

&= nbsp;

З боку скелетно-м’язової та сполучної систем

Артралгія ⁹⁼

Рабдоміол= із¹¹

З боку нирок та сечовидільн= ої системи

Нетримання сечі, затримка с= ечі, утруднене сечовипускання¹¹

&nbs= p;

Вагітність, післяродовий та перинатальний період

Синдром відміни у новонарод= же-них (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»)

З боку репродуктивної систе= ми та молочних залоз

Еректильна дисфункція у чоловіків, зниження лібідо у жінок та чоловіків

Аменорея; збільшення грудей; галакторея у жінок; гінекомастія/

збільшення грудей у чоловік= ів

Пріапізм<= sup>12

Загальні розлади та особлив= ості застосування

Астенія,<= /p>
підвищена втомлюваність,

набряки, пірексія¹⁰

&nbs= p;

Діагностичні дослідження

Підвищення концентрації пролактину у плазмі^8<=
/sup>

Підвищення рівня лужної фосфатази¹⁰,

креатинфосфокінази^{1,
гамма-глутаміл-трансферази¹⁰, сечової кислоти¹⁰}

Підвищення загального білірубіну

¹Клінічно значуще збільшення маси тіла спостерігалося в усіх категорій пацієнтів за ІМТ (індекс маси тіла). Після короткочасного лікування (середня тривалість становила 47 днів) збільшення маси тіла на ≥ 7 % спостерігалося дуже часто (22,2 % випадків), ≥ 15 % спостерігалося ча= сто (4,2 % випадків), ≥ 25 % спостерігалося нечасто (0,8 % випадків). У пацієнтів, які отримували тривалу терапію (принаймні протягом 48 тижнів), збільшення маси тіла на X= 05; 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25 % спостерігалося дуже часто (у 64,4 %, 31,7 %, = 12,3 % випадків відповідно).

²Середнє підвищення рівня ліпідів натще (загальний холестерол, ЛПНЩ і тригліцериди) були більш значні у пацієнтів, у яких спочатку не спостерігал= ося ліпідної дизрегуляції.

³Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще (< 5= ,17 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥ 6,2 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося про різке підвищення рівня загального холестеролу натще з початкового рівня (≥ 5,17 — < 6,2 ммоль/л) до високого рівня (X= 05; 6,2 ммоль/л).

⁴Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще (< 5= ,56 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥ 7 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося про різке підвищення рівня глюкози натще з початкового рівня (≥ 5,56 — < 7 ммоль/л) до високого рівня (≥ 7 ммоль/л).=

⁵Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще (< 1= ,69 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥ 2,26 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося про різке підвищення рівня тригліцеридів натще з початкового рівня (≥ 1,69 — < 2,26 ммоль/л) до високого рівня (≥ 2,26 ммоль/л).

⁶Під час клінічних досліджень частота виникнення паркінсонізму і дистоні= ї у пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном, була вища, ніж у ході досліджень плацебо, але клінічно незначно. Частота виникнення паркінсонізму, акатизії і дистонії у пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном, була нижча, ніж при застосуванні титрованих доз галоперидолу. Через відсутність інформації про наявність в анамнезі гострих або пізніх екстрапірамідальних рухових порушень не можна встановити, що оланзапін менше спричиняє пізню дискінезію та/або інші пізні екстрапірамідальні синдроми.

⁷У разі різкого припинення терапії оланзапіном повідомлялося про гострі симптоми: підвищене потовиділення, безсоння, тремор, ажитацію, нудоту і блювання.

⁸У ході клінічних досліджень (до 12 тижнів) визначено, що концентрація пролактину у плазмі крові перевищувала верхню межу норми у 30 % пацієнтів, = які застосовували оланзапін. У більшості пацієнтів таке підвищення було помірни= м і залишалося в межах значень, у два рази нижчих від верхньої межі норми.=

⁹Побічні реакції, що були виявлені у клінічних дослідженнях, згідно з ін= тегрованою базою даних щодо оланзапіну.

¹⁰Оцінка визначених у клінічних дослідженнях значень згідно з інтегрованою базою даних щодо оланзапіну.

¹¹Частота побічних реакцій, про які повідомлялося у спонтанних постмаркетингових звітах, встановлена на основі інтегрованої бази даних щодо оланзапіну.

¹²Частота побічних реакцій, про які повідомлялося у спонтанних постмаркетингових звітах, оцінена з використанням довірчого інтервалу в вер= хній межі норми (95 %) на основі інтегрованої бази даних щодо оланзапіну<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>.

Вплив при довготривалому застосуванні (не менше 48 тижнів).<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'> Відсоток пацієнтів, у яких відзначалися побічні реакції у вигляді клінічно суттєвого підвищення маси тіла, зміни рівня глюкози, загального холестерину/ЛПНЩ/ЛПВЩ= або тригліцеридів, постійно збільшувався. У дорослих пацієнтів, які закінчили 9= –12 місячний курс терапії, темп підвищення рівня глюкози в крові натще уповільн= ився приблизно після 6 місяців лікування.

Побічні реакції в окремих популяціях.= У ході клінічних досліджень у пацієнтів літнього віку із деменцією терапія оланзап= іном була пов’язана з підвищеним рівнем летальних випадків та цереброваскулярними побічними реакціями порівняно з групою плацебо. Дуже поширеними небажаними ефектами, пов’язаними із застосуванням оланзапіну, у даної групи пацієнтів = були порушення ходи та падіння. Часто спостерігалася пневмонія, підвищення температури тіла, летаргія, еритема, зорові галюцинації та нетримання сечі.=

У ході клінічних досліджень серед пацієнтів з медикаментозно індукованим (агоніст допаміну) психозом, пов’язаним із хворобою Паркінсона, погіршення паркінсонівської симптоматики та галюцинації відзначалося дуже часто, часті= ше, ніж у групі плацебо.

У ході одного клінічного дослідження у пацієнтів із біполярною манією в результаті застосування оланзапіну у комбінації з вальпроатом спостерігалася нейтропенія 4,1 %; причиною може бути підвищення рівня вальпроату у плазмі крові.

У результаті застосування оланзапіну з літієм або вальпроатом спостерігалися (≥ 10 %) тремор, сухість у роті, збільшення маси тіла, підвищення апетиту. Також повідомлялося про порушення мовлення. Під час тер= апії оланзапіном у комбінації з літієм або дивалпроексом спостерігалося збільшен= ня маси тіла ≥ 7 % ІМТ (індексу маси тіла) у 17,4 % пацієнтів = під час інтенсивної терапії (до 6 тижнів). Довготривале лікування оланзапіном (= до 12 тижнів) для попередження рецидивів у пацієнтів із біполярними розладами = було пов’язано з підвищенням маси тіла ≥ 7 % ІМТ у 39,9 % пацієнтів.<= /o:p>

Діти.

Оланзапін не показаний для лікування дітей та підлітків. Клінічних дослідженнь, які порівнювали застосування оланзапіну у підлітків та доросли= х, не проводили.

Нижче подано побічні реакції, що зустрічались частіше у підлітків (віком від 13–17 років), ніж у дорослих, та побічні реакції, що були виявлені тіль= ки під час короткотривалих клінічних досліджень у підлітків. Клінічно значуще збільшення маси тіла (≥ 7 %) частіше спостерігалось у підлітків порів= няно з дорослими. Під час довготривалого лікування (не менше 24 тижнів) клінічно значуще збільшення маси тіла було вищим, ніж під час короткотривалого лікування.

Частоту побічних реакцій, зазначених нижче, визначають таким чином: дуже часто (≥ 1/10),= часто (≥ 1/100 — < 1/10).

З боку обміну речовин.

Дуже часто: збільшення маси тіла¹³, підвищення рівня тригліцеридів¹⁴, підвищення апетиту.

Часто: підвищення рівня холестерину¹⁵.

З боку нервової системи.

Дуже часто: седація (у тому числі гіперсомнія, млявість, сонливість).

З боку шлунково-кишкового тракту.

Часто: сухість у роті.

З боку гепатобіліарної системи.

Дуже часто: підвищення рівня печінкових трансаміназ (АлАТ та АсАТ).

Дослідження.

Дуже часто: зниження рівня загального білірубіну, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази, підвищення рівня пролактину у плазмі крові¹⁶.

¹³Після короткочасного лікування (середня тривалість становила 22 дні) збільшення маси тіла на ≥ 7 % спостерігалося дуже часто (40,6 % випадків), ≥ 15 % спостерігалося часто (7,1 % випадків) та ≥ 25= % спостерігалося нечасто (2,5 % випадків). Під час довготривалого лікування (= не менше 24 тижнів) у 89,4 % пацієнтів спостерігалося збільшення маси тіла на ≥ 7 %, у 55,3 % – на ≥ 15 % та у 29,1 % – на ≥ 25 %.=

¹⁴Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще (< 1= ,016 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥ 1,467 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося про різке підвищення рівня тригліцеридів натще з початкового рівня (≥ 1,016 – < 1,467 ммоль/л) до високого рівня (≥ 1,467 ммоль/л).

¹⁵Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем холестеролу н= атще з початкового рівня (< 4,39 ммо= ль/л) до високого рівня (≥ 5,17 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося про різке підвищення рівня загального холестеролу натще з початкового рівня (≥ = 4,39 — < 5,17 ммоль/л) до високого рівня (≥ 5,17 ммоль/л).

¹⁶У 47,4 % підлітків спостерігалося підвищення рівня пролактину у плазмі крові.

Інші побічні реакції, що спостерігалися в ході клінічних досліджень перорального застосування оланзапіну.

Порушення з боку нервової системи: нечасто (≥ 0,1 % ) – атаксія, дизартрія.

Дуже рідко повідомлялося про синдром відміни (включаючи діарею, нудоту, блювання).

Із постмаркетингового досвіду відомо про нижчезазначені побічні явища.

З боку гепатобіліарної систем= и: дуже рідко (< 0,01%) – жовтяниця.

З боку шкіри та її похідних: рідко (&l= t; 0,1% і > 0,01%) – висипання.

З б= оку імунної системи: алергічні реакції, включаючи: дуже рідко (&= lt; 0,01 %) – анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк (< 0,01 %), кропив’янку або свербіж.

Інші основні небажані явища, характерні для пацієнтів з біполярною манією, які отримують оланзапін у комбінації з літієм чи вальпроатом.

Дуже часто повідомлялося про тремор (> 10 %). Про порушення мовлення повідомлялося часто (> 1 % та <10 %).

Інші основні небажані явища, характерні для пацієнтів з індукованим лікарським засобом (агоністом допамі= ну) психозом, пов’язаним з хворобою Паркінсона.

Дуже часто повідомлялося про галюцинації (> 10 %).=

Інші основні небажані явища, характерні для пацієнтів літнього віку з психозом на тлі деменції.

Дуже часто повідомлялося про порушення ходи (> 10 %).

Термін придатності. 3 роки.

<= /p>
Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 °С, в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 30 таблеток у блістері; по 1 блістеру у картонній коробці.=

        = Категорія відпуску. За рецептом.



         Виробник.

         АТ «Адамед Фарма», Польща.


Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.=

        Вул. Марш. Дж. Пілсудського 5, 95-200, П= аб'яніце, Польща.

Дуже часто	Часто	Нечасто	Рідко	<= span style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-family:"Tim= es New Roman"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>Частота невідома=
З боку системи кровотворення та лімфатичної сис= теми
&nbs= p;	Еозинофілія Лейкопенія^= 10 Нейтропенія¹⁰		Тромбоцит= опе-нія¹¹
З боку імунної системи=
&nbs= p;		Гіперчутливість¹¹⁼
З боку обміну речовин та розлади травлення
Збільшення маси тіла¹	Підвищення рівня холестерин= у^2,3 Підвищення рівня= глюкози⁴ Підвищення рівня= тригліцеридів^2,5= , глюкозурія, підвищення апетиту	Розвиток або загострення діабету, асоційованого з кетоаци= дозом або комою, включаючи летальні наслідки¹¹	Гіпотермі= я¹²
З боку нервової системи
Сонливіст= ь	Запаморочення, акатизія⁶, = паркінсонізм⁶, дискінезія ⁶	= Епілептичні напади, якщо вони були в анамнезі або були наявні фактори ризику^11, дистонія (включно з окулярним симптомом)¹¹, пізня дискінезія¹¹, амнезія⁹, дизарт= рія, синдром неспокійних ніг	Нейролептичний злоякісний синдром12 (див. розділ «Особливості застосування»), синдром відміни^7,12
З боку системи дихання, орг= анів грудної клітки та середостіння
		Кровотеча з носа⁹
З боку серцевої системи
&nbs= p;		Брадикардія, пролонгація, інтервалу QTс (див. розділ «Особливості застосування»)	Вентрикул= ярна тахікардія/ фібриляці= я, раптовий летальний наслідок ¹¹(див. розділ «Особливості застосування»)=
З боку судинної системи
Ортостати= чна гіпотензія¹⁰		Тромбоемболія (включаючи емболію легеневої артерії та тромбоз глибоких вен) (див. розділ «Особливості застосування»)	&nbs= p;
З боку шлунково-кишкового тракту
&nbs= p;	Легкі, тимчасові антихолінергічні ефекти, включаючи запори та сухість у роті	Здуття живота⁹ Гіперсекреція cлиновиділення^11<= /o:p>	Панкреати= ти¹¹
З боку гепатобіліарної сист= еми
	Транзиторні, асимптоматичні коливання рівнів печінкових трансаміназ (АлАТ та АсАТ), особливо на почат= ку лікування, периферичні набряки = (див. розділ «Особливості застосування»)		Гепатити (включаючи гепатоцелюлярне, холестати= чне або змішане ушкодження печінки)<= sup>11
З боку шкіри та її похідних=
	Висипи	Реакції світлочутливості, алопеція<= /p>	Медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS= )	&= nbsp;
З боку скелетно-м’язової та сполучної систем
	Артралгія ⁹⁼		Рабдоміол= із¹¹
З боку нирок та сечовидільн= ої системи
		Нетримання сечі, затримка с= ечі, утруднене сечовипускання¹¹
			&nbs= p;
Вагітність, післяродовий та перинатальний період
				Синдром відміни у новонарод= же-них (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»)
З боку репродуктивної систе= ми та молочних залоз
	Еректильна дисфункція у чоловіків, зниження лібідо у жінок та чоловіків	Аменорея; збільшення грудей; галакторея у жінок; гінекомастія/ збільшення грудей у чоловік= ів	Пріапізм<= sup>12
Загальні розлади та особлив= ості застосування
	Астенія,<= /p> підвищена втомлюваність, набряки, пірексія¹⁰		&nbs= p;
Діагностичні дослідження
Підвищення концентрації пролактину у плазмі^8<= /sup>	Підвищення рівня лужної фосфатази¹⁰, креатинфосфокінази^{1, гамма-глутаміл-трансферази¹⁰, сечової кислоти¹⁰}	Підвищення загального білірубіну