ІНСТРУКЦІЯ

для медичного
застосування лікарського засобу

МІТОКСАНТРОН
«ЕБЕВЕ»

(MITOXANTRON «EBEWE»)

Склад:

діюча речовина: мітоксантрон;

1 мл концентрату
містить 2 мг мітоксантрону (у вигляді мітоксантрону гідрохлориду);

допоміжні речовини: натрію
хлорид, натрію ацетат тригідрат, кислота оцтова льодяна, натрію сульфат
безводний, кислота хлористоводнева розведена, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для
розчину для інфузій.

Основні
фізико-хімічні властивості: прозорий синій розчин, без видимих
часток.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні
засоби. Антрацикліни та споріднені сполуки. Код АТX L01D B07.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Мітоксантрон – ДНК-реактивний агент, який вбудовується в
дезоксирибонуклеїнову кислоту (ДНК) шляхом утворення водневих зв’язків, спричиняє
розриви зшивок і ланцюгів.

Мітоксантрон також перешкоджає функції
рибонуклеїнової кислоти (РНК) і є потужним інгібітором топоізомерази ІІ,
ферменту, відповідального за розмотування та відновлення пошкодженої ДНК. Він чинить
цитотоксичний ефект як на проліферуючі, так і непроліферуючі клітини людини,
тобто його дія не залежить від фази клітинного циклу проти швидко проліферуючих і повільно зростаючих новоутворень. Мітоксантрон
блокує клітинний цикл у     G2-фазі, що призводить до збільшення клітинної
РНК і поліплодії.

In vitro мітоксантрон інгібує проліферацію B-клітин, T-клітин та
макрофагів і порушує представлення антигену, а також секрецію
гамма-інтерферону, фактора некрозу пухлини альфа та інтерлейкіну-2.

Фармакодинамічні ефекти

Мітоксантрон, синтетичний
похідний антрацендіону, є добре вивченим цитотоксичним протипухлинним засобом.
Його терапевтична ефективність була продемонстрована в багатьох випадках
лікування злоякісних новоутворень. Імуносупресія є передбачуваним механізмом
дії при розсіяному склерозі (РС).

Клінічна ефективність та безпека

Лікування різних видів раку мітоксантроном у
дозуванні від 12 до 14 мг/м² було ефективним. Цю дозу застосовують
протягом 21-денних циклів для індукційної терапії при гострому мієлоїдному
лейкозі (ГМЛ) впродовж трьох діб поспіль, для консолідаційної терапії –
впродовж двох діб. Мітоксантрон активний при застосуванні як монотерапія або у
комбінації з іншими протипухлинними засобами чи кортикостероїдами.

Мітоксантрон у комбінації з іншими цитостатиками
є ефективним у лікуванні метастатичного раку молочної залози, а також у
пацієнтів, які не дали відповідь на ад’ювантну терапію із застосуванням схеми,
що включала антрацикліни.

Мітоксантрон у комбінації з кортикостероїдами
покращує контроль болю та якість життя пацієнтів із поширеним
кастраційно-резистентним раком передміхурової залози на тлі відсутності
будь-якого впливу на загальну виживаність. Як первинне індукційне лікування
мітоксантрон у комбінації з цитарабіном є щонайменше таким же ефективним в
індукуванні ремісії, як і в комбінації з даунорубіцином у дорослих пацієнтів із
попередньо нелікованим ГМЛ. Мітоксантрон як монотерапія або в комбінації з
іншими цитостатиками дозволяє досягти об’єктивної відповіді у пацієнтів з
декількома типами неходжкінської лімфоми (НХЛ). Довгострокова користь
мітоксантрону обмежена за рахунок появи резистентності раку, що в кінцевому
рахунку може призвести до летальних наслідків при застосуванні як терапії
останньої лінії.

Відповідно до результатів клінічного дослідження
з високоактивним запальним РС, застосування мітоксантрону в дозі 12 мг/м²
кожні 3 місяці було більш ефективним порівняно із застосуванням мітоксантрону в
дозі 5 мг/м2 та плацебо. Було відзначено зменшення неврологічного
погіршення та частоти клінічних рецидивів. У деяких дослідженнях при розсіяному
склерозі діапазон ефективних кумулятивних доз коливався від 36 до
120 мг/м2. Разові дози знаходилися у діапазоні від 5 до 12 мг/м2,
а інтервали між застосуваннями – від одного разу на місяць до одного разу на 3
місяці. Крім того, період часу, протягом якого вводили кумулятивну дозу,
варіюється від 3 до 24 місяців. Однак ризик розвитку кардіотоксичності зростає
зі збільшенням кумулятивної дози. Кумулятивна доза, що дорівнює 72 мг/м2,
до сих пір є ефективною та асоціюється із менш вираженою кардіотоксичністю, ніж
вищі кумулятивні дози. Таким чином, протягом життя пацієнти із РС не повинні
отримувати кумулятивну дозу, більшу за 72 мг/м2.

Педіатрична популяція

Безпеку та ефективність у дітей не встановлено.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Фармакокінетику мітоксантрону у пацієнтів після
внутрішньовенного введення разової дози можна охарактеризувати за допомогою
трикамерної моделі. У пацієнтів, які отримують 15-90 мг/м2,
спостерігається лінійна залежність між дозою та площею під кривою концентрації
(AUC). Коли мітоксантрон вводили щоденно протягом 5 днів або у вигляді разової
дози кожні 3 тижні, накопичення діючої речовини в плазмі не відмічалося.

Розподіл

Мітоксантрон широко
розподіляється у тканинах: об’єм розподілу в рівноважному стані перевищує 1,000
л/м2. Концентрації в плазмі швидко знижуються протягом перших двох
годин, після чого цей процес стає повільним. Мітоксантрон на 78 %
зв’язується з білками плазми крові. Зв’язана фракція не залежить від
концентрації та від впливу фенітоїну, доксорубіцину, метотрексату, преднізону,
преднізолону, гепарину або ацетилсаліцилової кислоти. Мітоксантрон не перетинає
гематоенцефалічний бар’єр. Розподіл у яєчках відносно низький.

Біотрансформація та
виведення

Шляхи метаболізму
мітоксантрону не з’ясовані. Мітоксантрон повільно виводиться із сечею та калом
як у вигляді незміненої активної речовини, так і у вигляді неактивних
метаболітів. У дослідженнях на людях тільки 10 % і 18 % дози було
виявлено в сечі та калі відповідно як у вигляді активної речовини, так і у
вигляді метаболіту протягом 5-денного періоду після введення лікарського
засобу. З матеріалу, виведеного із сечею, 65 % було у вигляді незміненої
активної речовини. Решта 35 % складалося з похідних моно- і дикарбонової
кислоти та її глюкуронідних кон’югатів.

Більшість із зареєстрованих значень періоду напіввиведення на етапі
виведення знаходиться у діапазоні від 10 до 40 годин, але деякі інші автори
повідомляли про набагато довші значення, що дорівнювали 7-12 діб. Відмінності в
оцінках можуть бути обумовлені наявністю даних, отриманих набагато пізніше
після введення дози, та зважуванням чутливості даних і аналізу.

Особливі популяції

У пацієнтів із порушеннями
функції печінки кліренс мітоксантрону може бути зменшений. Значні відмінності у
фармакокінетиці мітоксантрону між пацієнтами літнього віку та молодшими
пацієнтами відсутні. Вплив статі, раси та порушення функції нирок на
фармакокінетику мітоксантрону невідомий.

Фармакокінетика
мітоксантрону в педіатричній популяції невідома.

Клінічні характеристики.

Показання.

·
Метастатичний рак молочної залози;

·
неходжкінська лімфома;

·
гострий мієлоїдний лейкоз у дорослих;

·
у комбінованій терапії індукції ремісії
при бластному кризі при лікуванні
хронічної мієлоїдної лейкемії;

·
у комбінації
з кортикостероїдами для паліативного (наприклад, полегшення болю) лікування прогресуючого
гормон-резистентного раку передміхурової залози;

·
для лікування пацієнтів із високою
активністю рецидивуючого розсіяного склерозу, що супроводжується швидкою
втратою дієздатності, при неможливості застосування альтернативних
терапевтичних засобів.

Протипоказання.

·
Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу, у т.
ч. до сульфітів, що можуть продукуватися в процесі виробництва мітоксантрону.

·
Застосування мітоксантрону
протипоказане у жінок, які годують груддю (див. розділи «Особливості
застосування», «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Мітоксантрон не
можна використовувати у лікуванні РС у вагітних жінок (див. розділи
«Особливості застосування», «Застосування у період вагітності або годування
груддю»).

Особливі заходи
безпеки.

Препарат слід
застосовувати у спеціалізованому стаціонарі.

При роботі з
препаратом необхідно дотримуватися загальних правил безпеки при поводженні з
цитотоксичними речовинами.

Необхідно
користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами,
халатами та шапочками або комбінезонами).

Необхідно
вживати заходи для запобігання потраплянню розчинів мітоксантрону на шкіру,
слизові оболонки або в очі. Якщо це все ж сталося, уражене місце негайно
промивати великою кількістю води.

При відборі
препарату з флакона його слід тримати пробкою догори, оскільки при контакті
розчину мітоксантрону з пробкою потенційно можливе його розпилення.

Вагітному
медичному персоналу не можна працювати з препаратом.

Рекомендується
така процедура очищення поверхонь у разі потрапляння на них розчинів
мітоксантрону. Готують 50 % водний розчин свіжого концентрованого хлорного
вапна (з вмістом активного хлору приблизно 10-13 %). Можна використовувати
комерційні засоби будь-яких відомих виробників, що містять гіпохлорит натрію
або кальцію. Одержаним розчином хлорного вапна змочувати шматок тканини і
накладати його на забруднену ділянку. Розлитий розчин мітоксантрону можна
вважати дезактивованим після повного зникнення блакитного забарвлення. Потім
ділянку слід промити водою і протерти сухою тканиною. Усі ці маніпуляції
необхідно виконувати у захисному одязі.

Невикористані
залишки препарату, а також усі інструменти та матеріали, що контактували з
мітоксантроном при приготуванні та введенні розчинів для інфузій і прибиранні,
необхідно знищувати згідно із затвердженою процедурою утилізації відходів
цитотоксичних речовин, бажано шляхом високотемпературного спалення.

Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При
застосуванні мітоксантрону у поєднанні з іншими лікарськими засобами, що
пригнічують функцію кісткового мозку, мієлотоксичність мітоксантрону та/або
інших препаратів може посилюватися.

При
комбінованому застосуванні мітоксантрону та інших потенційно кардіотоксичних
лікарських засобів (наприклад, інших антрациклінів) ризик кардіотоксичних
ефектів зростає.

Терапія
інгібіторами топоізомерази II, зокрема мітоксантроном, у поєднанні з іншими
протипухлинними препаратами та/або променевою терапією асоціюється зі
зростанням ризику розвитку ГМЛ або мієлодиспластичного синдрому (МДС).

Імунізація у
період лікування мітоксантроном може бути неефективною.

Особливості
застосування.

Лікування
мітоксантроном слід проводити під контролем лікаря-онколога при наявності
засобів для клінічного і лабораторного моніторингу стану пацієнта під час і
після лікування. При маніпуляціях із препаратом необхідно додержуватися правил
роботи з цитотоксичними речовинами.

Заходи безпеки, яких слід вжити до початку
роботи з лікарським засобом або його застосування.

Мітоксантрон
«ЕБЕВЕ» слід вводити повільно шляхом внутрішньовенної інфузії. Мітоксантрон
«Ебеве» не призначений для підшкірних, внутрішньом’язових та артеріальних
ін’єкцій. Після введення препарату в артерію повідомлялося про випадки
місцевої/регіональної невропатії, іноді незворотного характеру. У разі появи екстравазації під час введення може статися серйозне
місцеве пошкодження тканин. На сьогоднішній день були зареєстровані лише
поодинокі випадки тяжких місцевих реакцій (некрозів), обумовлених
екстравазацією.

Мітоксантрон
«Ебеве» не слід застосовувати інтратекально. В
результаті інтратекального введення можливе виникнення серйозного ушкодження з довгостроковими
наслідками. Повідомлялося про розвиток після інтратекальних
ін’єкцій невропатії та нейротоксичності з боку центральної та периферичної
нервової системи. Згадані повідомлення включали випадки епілептичних нападів,
що призводили до коми та тяжких неврологічних наслідків і паралічу, який супроводжувався
дисфункцією кишечнику та сечового міхура.

Серцева функція

Міокардіальна
токсичність, яка проявляється в своїй найбільш тяжкій формі – потенційно
незворотній і летальній застійній серцевій недостатності (ЗСН), може виникнути
у процесі терапії із застосуванням мітоксантрону або через декілька місяців чи
років після припинення лікування. Цей ризик зростає зі збільшенням сукупної
дози. Для пацієнтів із раком, які отримували сукупні дози 140 мг/м2 площі
тіла у вигляді монотерапії або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними
засобами, сукупний показник ймовірності розвитку клінічної ЗСН становив 2,6 %.
У порівняльних онкологічних дослідженнях загальний сукупний показник
ймовірності помірного або серйозного зменшення фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ)
в цій дозі становив 13 %.

Активне або
латентне серцево-судинне захворювання, попереднє або супутнє застосування
променевої терапії у ділянці середостіння/перикарда, попереднє лікування іншими
антрациклінами або антрацендіонами або застосування інших кардіотоксичних
лікарських засобів може збільшити ризик розвитку токсичних ефектів для серця.
Перед введенням початкової дози мітоксантрону пацієнтам із раком рекомендується
оцінка ФВЛШ за допомогою ехокардіографії або радіоізотопної вентрикулографії
(MUGA). Під час лікування пацієнтів із раком слід ретельно контролювати серцеву
функцію. Рекомендується проводити оцінку ФВЛШ через регулярні проміжки часу
та/або у разі появи ознак або симптомів ЗСН. Кардіотоксичність може виникнути в
будь-який час лікування мітоксантроном, при цьому ризик зростає зі збільшенням
сукупної дози. Токсичні ефекти для серця при застосуванні мітоксантрону можуть
виникнути в більш низькій сукупній дозі, незалежно від наявності факторів ризику
для серця.

Через можливу
небезпеку розвитку серцевих ефектів у пацієнтів, які раніше отримували
даунорубіцин або доксорубіцин, співвідношення користь-ризик слід визначити до
початку терапії із застосуванням мітоксантрону.

У поодиноких
випадках у пацієнтів, які проходять курс лікування мітоксантроном у зв’язку з
ГМЛ, може розвинутися гостра ЗСН.

Подібні
повідомлення також були отримані щодо пацієнтів із розсіяним склерозом, які
отримували мітоксантрон. Крім того у пацієнтів із розсіяним склерозом, які проходять
курс лікування мітоксантроном, можуть виникнути функціональні серцеві зміни.
Отже, у таких пацієнтів рекомендується оцінка ФВЛШ за допомогою ехокардіографії
або радіоізотопної вентрикулографії (MUGA) перед введенням початкової дози
мітоксантрону, до введення кожної дози, а також протягом щонайменше 5 років
після завершення терапії. Кардіотоксичність може виникнути в будь-який час
лікування мітоксантроном, при цьому ризик зростає зі збільшенням сукупної дози.
Токсичні ефекти для серця при застосуванні мітоксантрону можуть виникнути в
більш низькій сукупній дозі, незалежно від наявності факторів ризику для серця.
Зазвичай протягом життя пацієнти із РС не мають отримати сукупну дозу, більшу
за 72 мг/м2 площі поверхні тіла. Зазвичай, мітоксантрон не можна
призначати пацієнтам із РС з ФВЛШ < 50 % або клінічно значущим зменшенням
ФВЛШ.

Пригнічення функції кісткового мозку

Лікування із
застосуванням мітоксантрону має проводитися в умовах ретельного частого
моніторингу гематологічних та хімічних лабораторних показників, а також
безперервного спостереження за пацієнтами. Необхідно провести клінічний аналіз
крові, включаючи тромбоцити, до введення початкової дози мітоксантрону, за 10
днів до введення, після введення і перед кожною наступною інфузією, а також у випадку
появи ознак та симптомів інфекції. Слід проінформувати пацієнтів про ризики,
симптоми і ознаки гострого лейкозу і нагадати про необхідність звернення до
лікаря, якщо виникнуть будь-які подібні симптоми.

У пацієнтів із
поганим загальним станом або тих, хто раніше отримав курс хіміотерапії та/або
променевої терапії, мієлосупресія може мати більш тяжкий і тривалий перебіг.

За винятком
випадків лікування ГМЛ зазвичай не слід призначати мітоксантрон пацієнтам із
базовою кількістю нейтрофілів менше 1500 клітин/мм3. З метою
моніторингу пригнічення функції кісткового мозку, насамперед нейтропенії, яка
може мати тяжкий перебіг та призвести до інфекції, рекомендується часто
виконувати аналіз клітин периферичної крові в усіх пацієнтів, які отримують
мітоксантрон.

Якщо
мітоксантрон застосовують у високих дозах (> 14 мг/м2/д протягом
3 діб), наприклад у лікуванні лейкозу, може виникнути мієлосупресія тяжкого
ступеня.

Особливу увагу
слід приділити забезпеченню повного відновлення гематологічної картини перед
впровадженням консолідаційної терапії (якщо використовується таке лікування) та
застосуванню ретельного моніторингу до пацієнтів протягом цього етапу
лікування. В будь-якій дозі мітоксантрон може викликати мієлосупресію.

Вторинний ГМЛ
та МДС

Застосування
інгібіторів топоізомерази ІІ, включаючи мітоксантрону гідрохлорид, у вигляді
монотерапії або у поєднанні з іншими протипухлинними засобами та/або променевою
терапією асоціюється із виникненням ГМЛ або МДС. Через ризик розвитку вторинних
злоякісних новоутворень співвідношення користь-ризик слід визначити до початку
терапії із застосуванням мітоксантрону.

Застосування після
лікування РС іншими препаратами

Безпека та
ефективність мітоксантрону після терапії із застосуванням наталізумабу,
фінголімоду, алемтузумабу, диметилфумарату або теріфлуноміду не вивчалися.

Неметастатичний
рак молочної залози

За відсутності
належних даних про ефективність застосування мітоксантрону як складової частини
ад’ювантної терапії раку молочної залози та враховуючи підвищений ризик розвитку
лейкозу, мітоксантрон слід застосовувати тільки для лікування метастатичного
раку молочної залози.

Інфекції

Пацієнти, які
отримують такі імунодепресанти, як мітоксантрон, мають знижену імунологічну
реакцію на інфекції. Системні інфекції слід лікувати одночасно з початком
терапії із застосуванням мітоксантрону або безпосередньо перед нею.

Вакцинація

Імунізація
живими вірусними вакцинами (наприклад, вакцинація проти жовтої лихоманки)
підвищує ризик розвитку інфекції та інших небажаних реакцій, таких як гангренозна
вакцинія і генералізована вакцинія, у пацієнтів з імунодефіцитом, що
спостерігається під час застосування мітоксантрону. Отже, не слід вводити живі
вірусні вакцини в процесі лікування. Рекомендується з обережністю
використовувати живі вірусні вакцини після завершення хіміотерапії та проводити
вакцинацію не раніше, ніж через 3 місяці після останньої дози хіміотерапії.

Контрацепція у
чоловіків та жінок

Мітоксантрон є
генотоксичним і вважається потенційним тератогеном для людини. Тому в процесі лікування
чоловікам необхідно порадити не планувати народження дитини і використовувати
засоби контрацепції під час терапії та принаймні через 6 місяців після її
завершення. Жінки дітородного віку повинні отримати негативний результат тесту
на вагітність до введення кожної дози, а також використовувати ефективні засоби
контрацепції під час терапії та принаймні через 4 місяці після її завершення.

Період годування
груддю

Мітоксантрон
виявляється в материнському молоці протягом одного місяця після введення
останньої дози. Через можливість виникнення серйозних небажаних реакцій у
немовлят годування груддю при застосуванні мітоксантрону протипоказане і має
бути припинене до початку лікування.

Фертильність

Жінки
дітородного віку мають бути проінформовані про підвищений ризик тимчасової або
постійної аменореї.

Мутагенність і
канцерогенність

Було
встановлено, що мітоксантрон є мутагенним у тест-системах бактерій та ссавців,
а також у щурів in vivo. Активна
речовина була канцерогеном на експериментальних моделях тварин у дозах, нижчих
за запропоновану клінічну дозу. Отже, мітоксантрон має канцерогенний потенціал
в організмі людини.

Синдром лізису
клітин пухлини

При лікуванні
мітоксантроном були зареєстровані випадки синдрому лізису клітин пухлини. Слід
регулярно контролювати рівні сечової кислоти, електролітів та сечовини.

Зміна кольору
сечі та інших тканин

Мітоксантрон
може змінити колір сечі на синьо-зелений на термін до 24 годин після введення,
тому слід попередити пацієнтів про таку можливість. Крім того, може спостерігатися
блакитне забарвлення склери очного яблука, шкіри і нігтів.

Вміст натрію на
флакон:

10 мг/5 мл:
0,739 ммоль (17,10 мг) натрію.

20 мг/10 мл:
1,478 ммоль (34,14 мг) натрію.

Слід взяти цей
факт до уваги при застосуванні у пацієнтів, як дотримуються харчування зі
зменшеним вмістом натрію.

Препарат
Мітоксантрон «Ебеве» є фізично і хімічно стабільним протягом 28 діб після
першого відкриття упаковки у разі зберігання в морозильнику, холодильнику або
при кімнатній температурі у захищеному або не захищеному від світла місці.

Розчини для
інфузій із концентрацією мітоксантрону 0,3 мг/мл і 0,5 мг/мл, приготовані
шляхом розведення препарату 0,9 % розчином натрію хлориду, є фізично і хімічно
стабільними протягом 28 діб у разі зберігання при температурі 2-8 °C
у захищеному від світла місці або при кімнатній температурі (20-25 °C) у
захищеному або не захищеному від світла місці.

Розчини для
інфузій із концентрацією мітоксантрону 0,3 мг/мл і 0,5 мг/мл, приготовані
шляхом розведення препарату 5 % розчином глюкози, є фізично і хімічно
стабільними протягом 28 діб у разі зберігання при температурі 2-8 °C
у захищеному від світла місці та протягом 7 діб у разі зберігання при кімнатній
температурі (20-25 °C) у захищеному або не захищеному від світла місці.

З
мікробіологічної точки зору препарат слід застосовувати одразу ж після
відкриття упаковки, а розчин для інфузій – одразу ж після приготування. Якщо
препарат або розчин для інфузій не використали негайно, за тривалістю і умовами
їх зберігання має стежити медичний персонал. Зазвичай час зберігання не повинен
перевищувати 24 години при кімнатній температурі (20-25 °C), якщо тільки
всі маніпуляції не виконували у контрольованих і атестованих асептичних умовах.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція у чоловіків та жінок

Мітоксантрон є
генотоксичним і вважається потенційним тератогеном для людини. Тому в процесі лікування
чоловікам необхідно порадити не планувати зачинати дитину і використовувати
засоби контрацепції під час терапії та принаймні протягом 6 місяців після її
завершення. Жінкам дітородного віку необхідно порадити уникати вагітності, до
того ж вони повинні отримати негативний результат тесту на вагітність до
введення кожної дози, а також використовувати ефективні засоби контрацепції під
час терапії та принаймні через 4 місяці після її завершення.

Вагітність

Дані щодо застосування
мітоксантрону у вагітних жінок дуже обмежені. В дослідженнях на тваринах в
дозах нижче експозиції у людини мітоксантрон не продемонстрував тератогенність,
але викликав репродуктивні токсичні ефекти. Мітоксантрон вважається потенційним
тератогеном для людини через свій механізм дії та вплив на внутрішньоутробний
розвиток, продемонстрований спорідненими засобами. З цієї причини застосування мітоксантрону
протипоказане для лікування розсіяного склерозу у вагітних жінок. При
застосуванні для лікування за іншими показаннями мітоксантрон не слід призначати
в період вагітності, зокрема протягом першого триместру. В кожному окремому
випадку слід зважити користь від терапії у порівнянні з можливим ризиком для
плода. Якщо цей лікарський засіб застосовується в період вагітності або якщо
пацієнтка завагітніла під час лікування мітоксантроном, необхідно поінформувати
пацієнтку про потенційний ризик для плода і забезпечити надання генетичної
консультації.

Період годування
груддю

Мітоксантрон
екскретується в материнське молоко і виявляється в ньому протягом одного місяця
після введення останньої дози. Через можливість виникнення серйозних небажаних
реакцій у немовлят годування груддю при застосуванні мітоксантрону
протипоказане і має бути припинене до початку лікування.

Фертильність

Жінки, які
отримують лікування із застосуванням мітоксантрону, знаходяться в групі
підвищеного ризику тимчасової або постійної аменореї, тому до початку терапії
слід розглянути можливість консервування статевих клітин. Даних щодо впливу на
фертильність чоловіків немає, однак у тварин спостерігалися трубчаста атрофія
яєчок і зменшення кількості сперматозоїдів.

Здатність
впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими
механізмами.

Мітоксантрон
має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або
іншими механізмами. Після введення мітоксантрону можуть виникнути сплутаність
свідомості та втома.

Спосіб застосування
та дози.

Лікування із
застосуванням мітоксантрону повинно проходити під наглядом лікаря, який має
досвід у застосуванні цитотоксичних хіміотерапевтичних засобів.

Метастатичний рак молочної залози, неходжкінська лімфома
(НХЛ):

Монотерапія

Рекомендована
первинна доза мітоксантрону у вигляді монотерапії становить 14 мг/м2
площі поверхні тіла шляхом разової внутрішньовенної інфузії, яку можна
повторювати кожну 21 добу. При лікуванні пацієнтів зі зниженими резервами
кісткового мозку (наприклад, внаслідок попередньої хіміотерапії або поганого
загального стану) початкову дозу рекомендується зменшити до 12 мг/м2
або нижче.

Наступні дози і
час їх введення визначають залежно від ступеня і тривалості мієлосупресії. При
проведенні наступних курсів терапії зазвичай можна повторити введення
попередньої дози, якщо через 21 добу кількість лейкоцитів і тромбоцитів
повернулася до нормальних рівнів. У таблиці нижче наведені рекомендації з
коригування доз при лікуванні поширеного раку молочної залози і неходжкінської лімфоми,
виходячи з найнижчої кількості лейкоцитів і тромбоцитів (яка зазвичай
спостерігається приблизно через 10 діб після застосування препарату).

Найнижча
кількість лейкоцитів і тромбоцитів

Час до
нормалізації показників

Наступне застосування

Якщо найнижча
кількість лейкоцитів > 1,500 мкл, а найнижча кількість тромбоцитів > 50,000 мкл

Нормалізація
показників < 21 доби

Повторити
введення попередньої дози

Якщо найнижча
кількість лейкоцитів > 1,500 мкл, а найнижча кількість тромбоцитів
> 50,000 мкл

Нормалізація
показників > 21 доби

Відкласти
застосування до нормалізації показників, після чого повторити введення
попередньої дози.

Якщо найнижча
кількість лейкоцитів < 1,500 мкл або найнижча кількість тромбоцитів
< 50,000 мкл

Будь-який час

Після нормалізації показників зменшити дозу на 2 мг/м2.

Якщо найнижча
кількість лейкоцитів < 1,000 мкл або найнижча кількість тромбоцитів
< 25,000 мкл

Будь-який час

Після нормалізації показників зменшити дозу на 4 мг/м2.

Комбінована терапія

Мітоксантрон
застосовується в рамках комбінованої терапії. При метастатичному раку молочної
залози свою ефективність підтвердили комбінації мітоксантрону з іншими
цитотоксиками, включаючи циклофосфамід та 5-фторурацил або метотрексат та
мітоміцин C.

Крім того,
мітоксантрон застосовується у різних комбінаціях для лікування НХЛ, проте, дотепер
ці дані обмежені, тому, конкретні схеми порекомендувати неможливо.

Застосування
мітоксантрону як складової частини комбінованої терапії в початковій дозі від
7-8 до 10-12 мг/м2 залежно від комбінації та частоти застосування підтвердило
свою ефективність.

При
застосуванні мітоксантрону в комбінації з іншими мієлосупресивними засобами
слід зменшити його початкову дозу на 2-4 мг/м2 поверхні тіла
порівняно з рекомендованою дозою при монотерапії. Як вказано в таблиці вище,
наступні дози залежать від ступеня і тривалості мієлосупресії.

Гострий
мієлоїдний лейкоз (ГМЛ):

Монотерапія при рецидиві

Рекомендована
доза для індукування ремісії становить 12 мг/м2 площі поверхні тіла
шляхом разової внутрішньовенної дози щоденно впродовж 5 діб поспіль (всього 60
мг/м2). У клінічних дослідженнях, у яких застосовувалися дози
12 мг/м2 щоденно протягом 5 діб, пацієнти досягли повної ремісії
після першого курсу індукування.

Комбінована терапія

Рекомендована
доза для індукування становить 12 мг/м2 мітоксантрону щоденно в дні
1-3 шляхом внутрішньовенної інфузії та 100 мг/м2 цитарабіну протягом
7 діб шляхом безперервної 24-годинної інфузії в дні 1-7.

Більшість
випадків повної ремісії було зареєстровано після початкового курсу індукційної
терапії. У разі неповної протилейкозної відповіді можна розпочати другий курс
індукування із застосуванням мітоксантрону впродовж 2 діб та цитарабіну
впродовж 5 діб, використовуючи ті ж щоденні рівні дозування. Якщо під час
першого курсу індукування спостерігається тяжка або небезпечна для життя
негематологічна токсичність, слід відкласти другий курс індукування до
зникнення токсичних ефектів.

Консолідаційна терапія,
яка використовувалася у двох великих рандомізованих багатоцентрових дослідженнях,
включала мітоксантрон у дозі 12 мг/м2 шляхом внутрішньовенної
інфузії щоденно в дні 1 і 2 та цитарабін у дозі 100 мг/м2 протягом 5
діб шляхом безперервної 24-годинної інфузії в дні 1-5. Перший курс тривав
приблизно 6 тижнів після останнього курсу індукування, другий – зазвичай 4
тижні після першого.

Разовий курс
мітоксантрону в дозі 6 мг/м2 шляхом внутрішньовенної струменевої
інфузії, етопозиду в дозі 80 мг/м2 внутрішньовенно протягом 1 години
та цитарабіну (Ara-C) в дозі 1 г/м2 внутрішньовенно протягом 6 годин
щоденно впродовж 6 діб (MEC) продемонстрував протилейкозну активність як рятівного
лікування з приводу рефрактерного ГМЛ.

Лікування
бластної кризи при (хронічному) мієлоїдному лейкозі:

Застосування разової дози при рецидиві

Рекомендована
доза при рецидиві становить від 10 до 12 мг/м2 площі поверхні тіла
шляхом разової внутрішньовенної дози щоденно впродовж 5 діб поспіль (всього
50-60 мг/м2).

Поширений
кастраційно-резистентний рак передміхурової залози:

За даними двох
випробувань застосування схеми мітоксантрон плюс кортикостероїди порівняно із
застосуванням кортикостероїдів як монотерапії рекомендована доза мітоксантрону
становить від 12 до 14 мг/м2 шляхом короткої внутрішньовенної
інфузії кожну 21 добу в комбінації з низькими пероральними дозами кортикостероїдів.

Для пацієнтів із
раком, які отримують сукупні дози 140 мг/м2 як у вигляді
монотерапії, так і в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами, сукупний
показник ймовірності розвитку клінічної ЗСН становить 2,6 %. З цієї
причини пацієнти мають знаходитися під постійним наглядом щодо появи ознак
токсичних ефектів для серця і проходити опитування стосовно симптомів серцевої
недостатності до початку і в процесі лікування.

Розсіяний
склероз (РС):

Лікування із
застосуванням мітоксантрону необхідно проводити під наглядом лікаря, який має
досвід у застосуванні цитотоксичних хіміотерапевтичних засобів для лікування РС.

Таке лікування
слід призначати після оцінювання співвідношення користь-ризик, особливо в
контексті гематологічних та серцевих ризиків.

Не слід
починати лікування у пацієнтів, які раніше отримували мітоксантрон.

Рекомендована
доза мітоксантрону зазвичай становить 12 мг/м2 площі поверхні тіла у
вигляді короткої (приблизно 5-15 хвилин) внутрішньовенної інфузії, яку можна
повторювати кожні 1-3 місяці. Максимальна сукупна доза, отримана протягом
життя, не має перевищувати 72 мг/м2.

Якщо
мітоксантрон застосовують повторно, коригування дози має ґрунтуватися на
ступені та тривалості пригнічення функції кісткового мозку.

Лейкоцитарна формула протягом 21 доби
після інфузії мітоксантрону

Ознаки та
симптоми інфекції та лейкоцитарна формула 3-го ступеня за класифікацією ВООЗ:
наступна доза має становити 10 мг/м².

Ознаки та
симптоми інфекції та лейкоцитарна формула 4-го ступеня за ВООЗ: наступна доза
має становити 8 мг/м².

Лейкоцитарна формула за 7 діб до інфузії мітоксантрону

Ознаки та
симптоми інфекції та лейкоцитарна формула 1-го ступеня за ВООЗ: наступна доза
має становити 9 мг/м².

Ознаки та
симптоми інфекції та лейкоцитарна формула 2-го ступеня за ВООЗ: наступна доза
має становити 6 мг/м².

Ознаки та
симптоми інфекції та лейкоцитарна формула 3-4-го ступеня за ВООЗ: припинення
лікування.

У разі
виникнення негематологічних токсичних ефектів 2-3 ступеня за класифікацією ВООЗ
наступна доза має становити 10 мг/м², у разі виникнення негематологічних
токсичних ефектів 4-го ступеня лікування слід припинити.

Особливі
популяції:

Люди літнього віку

Враховуючи
підвищену частоту погіршення функції печінки чи нирок або серцевої функції та
супутніх захворювань або одночасного лікування іншими лікарськими засобами, в
більшості випадків застосування засобу у пацієнтів літнього віку слід
розпочинати з нижнього краю діапазону дозування.

Порушення
функції нирок

Безпеку
мітоксантрону у пацієнтів із порушеннями функції нирок не встановлено.
Мітоксантрон слід застосовувати з обережністю.

Порушення
функції печінки

Безпеку
мітоксантрону у пацієнтів із печінковою недостатністю не встановлено. Пацієнти із
порушеннями функції печінки можуть потребувати коригування дози, оскільки
кліренс мітоксантрону зменшується внаслідок порушення функції печінки. Дотепер немає
належних даних, щоб надати рекомендації щодо коригування доз. Результати
лабораторних вимірювань не можуть бути предикторами кліренсу активної речовини
і коригування дози.

Педіатрична
популяція

Безпеку та
ефективність у дітей не встановлено. Відповідний досвід застосування
мітоксантрону в педіатричній популяції відсутній.

Спосіб
застосування

Тільки для
внутрішньовенного введення. Мітоксантрон «ЕБЕВЕ» слід повільно вводити шляхом
внутрішньовенної інфузії ізотонічного фізіологічного розчину або 5 %-го
розчину глюкози через проміжки у щонайменше 3-5 хвилин. Бажано ввести трубку у
велику вену. За можливості необхідно уникати вен над суглобами або в кінцівках із
порушеним відтоком венозної крові чи лімфи.

Крім того, Мітоксантрон
«ЕБЕВЕ» слід вводити у вигляді короткої інфузії (від 15 до 30 хвилин) після
розведення в 50-100 мл ізотонічного фізіологічного розчину або 5 %-го
розчину глюкози.

Не можна
вводити Мітоксантрон «ЕБЕВЕ» підшкірно, внутрішньом’язово або внутрішньоартеріально.
У разі появи екстравазації під час введення може статися серйозне місцеве
пошкодження тканин. Крім того, не можна вводити лікарський засіб шляхом
інтратекальної ін’єкції.

У разі появи
будь-яких ознак або симптомів екстравазації, включаючи печіння, біль, свербіж,
еритему, набряк, синє забарвлення або виразку, слід негайно припинити введення
препарату.

Діти.

Лікування дітей
із застосуванням мітоксантрону не рекомендується. Безпеку та ефективність не встановлено.

Передозування.

Не існує
специфічного антидоту для мітоксантрону. Були зареєстровані ситуації
випадкового передозування. Чотири пацієнти, які отримували дози від 140 до 180
мг/м2 шляхом разової струменевої ін’єкції, померли в результаті
тяжкої лейкопенії з інфекцією. Протягом тривалих періодів тяжкої мієлосупресії
можуть знадобитися гематологічна підтримка та антимікробна терапія.

Хоча
застосування засобу у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю не
досліджувалося, мітоксантрон значною мірою зв’язується з тканинами, отже
малоймовірно, що терапевтичний ефект або токсичність будуть зменшені
застосуванням перитонеального діалізу чи гемодіалізу.

Залежно від
дози та фізичного стану пацієнта можуть спостерігатися гематологічні,
шлунково-кишкові, печінкові та ниркові токсичні ефекти. У випадках
передозування необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів. Лікування має
бути симптоматичним та підтримуючим.

Побічні
реакції.

Найбільш
серйозними побічними ефектами лікування мітоксантроном є міокардіальна
токсичність і мієлосупресія. Найпоширеніші побічні ефекти лікування
мітоксантроном (що спостерігаються більш ніж в 1 пацієнта із 10) включають
анемію, лейкопенію, нейтропенію, інфекції, аменорею, алопецію, нудоту і
блювання.

Перелік
небажаних реакцій (у вигляді таблиці)

Таблиця,
наведена нижче, заснована на даних з безпеки, отриманих з клінічних випробувань
та спонтанних повідомлень при застосуванні для лікування раку, та з клінічних
випробувань, досліджень післяреєстраційної безпеки та спонтанних повідомлень щодо
пацієнтів, які отримують лікування з приводу РС. Небажані реакції згруповані за
частотою згідно з такими умовними позначеннями: дуже поширені (≥ 1/10),
поширені (≥ 1/100 - < 1/10), непоширені
(≥ 1/1,000 - < 1/100), рідко поширені (≥ 1/10,000
- < 1/1,000), поодинокі (< 1/10,000) та частота невідома
(частоту не можна встановити за наявними даними).

Частота

Рак

Розсіяний склероз

Інфекції та інвазії

Дуже поширені

Інфекція
(включаючи летальні наслідки)

Інфекція
(включаючи летальні наслідки)

Інфекція
сечовивідних шляхів

Інфекція
верхніх дихальних шляхів

Непоширені

Інфекція
сечовивідних шляхів

Інфекція
верхніх дихальних шляхів

Сепсис

Опортуністичні
інфекції

Пневмонія

Сепсис

Опортуністичні
інфекції

Рідко
поширені

Пневмонія

Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

Непоширені

ГМЛ, МДС,
гострий лейкоз

ГМЛ, МДС,  гострий лейкоз

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже поширені

Анемія

Нейтропенія

Лейкопенія

Поширені

Тромбоцитопенія

Гранулоцитопенія

Анемія

Лейкопенія

Гранулоцитопенія

Патологічна
кількість лейкоцитів

Непоширені

Мієлосупресія

Недостатність
кісткового мозку

Патологічна
кількість лейкоцитів

Недостатність
кісткового мозку

Мієлосупресія

Тромбоцитопенія

Нейтропенія

З боку імунної системи

Непоширені

Анафілаксія/анафілактоїдні

реакції
(включаючи шок)

Анафілаксія/анафілактоїдні

реакції
(включаючи шок)

З боку обміну речовин і харчування

Поширені

Анорексія

Непоширені

Коливання
маси тіла

Синдром
лізису клітин пухлини*

Анорексія

Коливання
маси тіла

* Гострий T-
та B-клітинний лімфобластний лейкоз та НХЛ найчастіше асоціюються з СЛП

З боку нервової системи

Поширені

Сонливість,
неврит, судоми

Головний біль,
неврит, судоми

Непоширені

Тривожність

Сплутаність
свідомості

Головний біль

Парестезія

Тривожність

Сплутаність свідомості

Сонливість

З боку органів зору

Непоширені

Зміна кольору
склери

Зміна кольору
склери

Частота
невідома:

Кон’юнктивіт

Кон’юнктивіт

З боку серця

Поширені

Застійна
серцева недостатність

Інфаркт
міокарда (включаючи летальні випадки)

Аритмія

Відхилення у
результатах електрокардіографії

Зменшення
фракції викиду лівого шлуночка

Непоширені

Аритмія

Синусова
брадикардія

Відхилення у
результатах електрокардіографії

Зменшення ФВЛШ

Застійна
серцева недостатність

Кардіоміопатія

Синусова
брадикардія

Інфаркт
міокарда (включаючи летальні випадки)

Рідко
поширені

Кардіоміопатія

З боку судин

Непоширені

Синці

Крововилив

Гіпотензія

Синці

Крововилив

Гіпотензія

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Поширені

Задишка, риніт

Риніт

Непоширені

Задишка

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже поширені

Нудота, блювання,
зміни
смакових відчуттів

Нудота, зміни
смакових відчуттів

Поширені

Запор

Діарея

Стоматит

Запор

Діарея

Стоматит

Блювання

Непоширені

Біль у шлунку

Шлунково-кишковий
крововилив

Запалення
слизових оболонок

Панкреатит

Біль у шлунку

Шлунково-кишковий
крововилив

Запалення
слизових оболонок

Панкреатит

З боку гепатобіліарної системи

Поширені

Підвищення рівнів аспартатамінотрансферази

Непоширені

Гепатотоксичність

Підвищення
рівнів аспартатамінотрансферази

Гепатотоксичність

З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже поширені

Алопеція

Алопеція

Непоширені

Еритема

Ураження
нігтів

Висипання

Зміна кольору
шкіри

Некроз шкіри
(після екстравазації)

Ураження
нігтів

Висипання

Зміна кольору
шкіри

Некроз шкіри
(після екстравазації)

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Непоширені

Підвищення
рівня креатиніну в сироватці

Підвищення
рівнів азоту сечовини в крові

Токсична
нефропатія

Зміна кольору
сечі

Підвищення
рівня креатиніну в сироватці

Підвищення
рівнів азоту сечовини в крові

Токсична
нефропатія

Зміна кольору
сечі

З боку репродуктивної системи та молочної залози

Дуже поширені

Аменорея*

Непоширені

Аменорея

Частота
невідома

порушення
сперматогенезу

порушення
сперматогенезу

* Аменорея
може бути тривалою та співпасти з настанням передчасної менопаузи

Загальні розлади та реакції в місці введення

Поширені

Астенія

Втома

Пірексія

Непоширені

Набряк

Екстравазація*

Дисгевзія

Астенія

Втома

Набряк

Пірексія

Екстравазація*

Раптовий
летальний наслідок**

* Були отримані повідомлення про
екстравазацію в місці інфузії, яка могла призвести до появи еритеми, набряку,
болю, печіння та/або зміни кольору шкіри на синій. Екстравазація може
викликати некроз шкіри з виникненням відповідної потреби в санації та трансплантації
шкіри. Крім того, в місці інфузії був відзначений флебіт.

** Причинний зв’язок із застосуванням
мітоксантрону невідомий.

Ефекти
загального характеру та місцеві реакції.

Поширені. Втомлюваність, набряки.

Непоширені. Алергічні реакції (зокрема екзантема, задишка, артеріальна гіпотензія,
анафілактичні/анафілактоїдні реакції),
слабкість, пропасниця.

Рідко поширені. Місцеві реакції
у місці екстравазації (еритема, набряк, біль, відчуття печіння, забарвлення
шкіри у блакитний колір, некроз); флебіт, зміна маси тіла, слабкість.

Поодинокі. Анафілактичний
шок.

Інфекції та інвазії.

Частота невідома. Опортуністичні
інфекції, життєвонебезпечні інфекії, інфекції шкіри, імуносупресія.

Травми, отруєння та ускладнення процедур.

Частота невідома. Плями блакитного
кольору.

Опис обраних
небажаних реакцій

Міокардіальна
токсичність, яка проявляється в своїй найбільш тяжкій формі – потенційно
незворотній і летальній ЗСН, може виникнути в ході терапії із застосуванням
мітоксантрону або через декілька місяців чи років після припинення лікування.
Цей ризик зростає зі збільшенням сукупної дози. В клінічних випробуваннях для
пацієнтів з раком, які отримували сукупні дози 140 мг/м2 у вигляді
монотерапії або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами, сукупний
показник ймовірності розвитку клінічної застійної серцевої недостатності
становив 2,6 %.

Мієлосупресія є
дозолімітуючим небажаним ефектом мітоксантрону. Найбільш виражена і тривала
мієлосупресія спостерігається у пацієнтів, які раніше отримували хіміотерапію або
променеву терапію. В клінічному випробуванні на пацієнтах із гострим лейкозом
значна мієлосупресія спостерігалася в усіх пацієнтів, які отримували
мітоксантрон. Серед 80 зареєстрованих пацієнтів медіанні значення найнижчої
кількості лейкоцитів в крові та кількості тромбоцитів становили 400/мкл (4
ступеня за ВООЗ) і 9500/мкл (4 ступеня за ВООЗ) відповідно. При гострому
лейкозі важко оцінити гематологічну токсичність, оскільки значення звичайних
показників пригнічення функції кісткового мозку, такі як кількість лейкоцитів і
тромбоцитів, були спотворені через заміну кісткового мозку з лейкозних клітин.

Пацієнти із РС

Гематологічна
токсичність

Нейтропенія
може виникнути після будь-якого введення засобу. Зазвичай така нейтропенія має
тимчасовий характер, при цьому найнижча кількість лейкоцитів спостерігається на
10-й день після інфузії, а нормалізація цього показника відбувається до дня 20.
Крім того, може розвинутися зворотна тромбоцитопенія. Необхідно регулярно
перевіряти гематологічні показники.

Були отримані
повідомлення про летальні випадки ГМЛ.

Кардіотоксичність

Були
зареєстровані випадки відхилення у результатах ЕКГ. Також були відзначені
випадки ЗСН зі значенням ФВЛШ < 50 %.

Термін
придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Не потребує
спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Не допускається
змішування мітоксантрону з гепарином в одному інфузійному флаконі, оскільки при
цьому може утворюватися осад.

Мітоксантрон
«Ебеве» не слід змішувати з іншими лікарськими засобами в одному інфузійному
флаконі.

Упаковка.

По 5 мл (10 мг)
або 10 мл (20 мг) у флаконі; по 1 флакону разом з інструкцією для медичного
застосування в коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

ФАРЕВА Унтерах ГмбХ

або

ЕБЕВЕ Фарма
Гес.м.б.Х. Нфг. КГ

Місцезнаходження
виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрія

Мондзеєштрассе
11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрія