ЗАТВЕРДЖЕНО

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосу= вання|вживанню| лікарського засобу

ФЛУКОНАЗОЛ-ЗДОРОВ’Я<= /span>

(FLUCONAZOL= E-ZDOROVYE)

Склад:

діюча речовина: флуконазол;

1 капсула містить флуконазолу 50 мг або 100 мг, або 150 мг;=

допоміжні речовини: л<= /span>актоза, моногідрат; крохмаль картопляний; повідон; кальц= ію стеарат; оболонка капсули містить чорнила чорні (у разі нанесення торгового знаку підприємств= а – ЗТ; містять шелак Glaze 45 % розчин в етанолі, заліза оксид чорний (Е 172), пропіленгліколь, аміаку розчин концентрований) (всі дозування), титану діок= сид (Е 171), желатин (дозування 50 мг) або <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:"Times New Roma= n"'>титану діоксид (Е 171), еритрозин (Е 127), хіноліновий жовтий (Е 104), желатин (дозування 100 мг) або ді= амантовий синій (E 133), хіноліновий жовтий (E 104), жовтий захід FCF (Е 110), титану діоксид (<= /span>Е 171), желатин (дозування 150 мг).

<= /o:p>

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желат= инові капсули з непрозорими корпусом і кришкою білого кольору (дозування 50 мг) а= бо жовтого кольору (дозування 100 мг), або зеленого кольору (дозування 150 мг)= . На капсулі допускається наносити товарний знак підприємства – ЗT. Вміст капсул= – порошок білого з жовтуватим відтінком кольору. Допускається наявність агломератів часток порошку.=

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТХ J02А С01.

Механізм дії. Флуконазол є протигрибковим засобом класу триазолів. Первинним механізмом й= ого дії є пригнічення грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450 (CYP), що є невід’ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумуляція 14-альфа-метил-стеролів корелює з подаль= шою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповідати за протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Застосування флуконазолу у дозі 50 мг на добу протя= гом 28 днів не впливає на рівень тестостерону у плазмі крові у чоловіків т= а на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозі 200‒400 мг на добу не проявляє клінічно значущого впливу на ріве= нь ендогенних стероїдів або у відповідь на стимуляцію адренокортикотропного гормону (АКТГ) у здорових добровольців чоловічої статі. <= /p>
Дослідження взаємодії з антипірином продемонструвало, що застосування 50 мг флуконазолу разово або багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливість in vi= tro. Флуконазол in v= itro демонструє протигрибкову активність стосовно видів Candida, що зустрічаються найчастіше (включаючи C. albicans, C. parapsilosis, C. tropi= calis). C. glabrata демонструє знижену чутливість до флуконазолу, тоді як = C. krusei та С. auris є до нього резистентними.
Також флуконазол in vitro демонструє активність як проти Cryptococcus neoformans та Cryptococcus = gattii, так і проти ендемічних плі= снявих грибів Blastomices dermatitidis= , Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis.

Взаємозв’язок фармакокінетичних і фармакодинамічних властивостей. Відповідно до результатів до= сліджень на тваринах, існує кореляція між мінімальною інгібуючою концентрацією та ефективністю проти експериментальних моделей мікозів, спричинених видами Candida. Відповідно до результатів клінічних досліджень, існує лінійна залежність між AUC та дозою флуконазолу (приблизно 1:1). Також існує прямий, але недостатн= ій зв’язок між AUC або дозою та позитивною клінічною відповіддю на лікування орального кандидозу та меншою мірою – кандидемії. Аналогічно лікування інфекцій, спричинених штамами, до яких флуконазол демонструє високу мінімал= ьну інгібуючу концентрацію, є менш задовільним.

Механізм резистентності. Мікроорганізми роду Candida мають численні механізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє високу мінімальну інгібуючу концентрацію проти штамів= грибів, що мають один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на ефективність in vivo та у кліні= чній практиці. Повідомляли про випадки розвитку суперінфекції Candida spp., іншими, ніж C. аlbicans, видами, що часто мають знижену чутливість (C. glabrata) або є резистентними до флуконазолу (наприклад, C. krusei, C. auris). Для лікування таких інфекцій слід застосовувати альтернативні протигрибкові засоби.=

Контрольні т= очки (відповідно до рекомендацій Європейського комітету з досліджень чутливості = до антимікробних засобів).

Базуючись на дослідженні фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації, чутливості in vitro та клінічної відповіді, б= уло визначено контрольні точки для флуконазолу для мікроорганізмів роду Candida. Вони були розподілені на контрольні точки, що не пов’язані із певним видом, які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації і не залежать від розподілу на певні види за мінімальною інгібуючою концентраціє= ю, та на контрольні точки, пов’язані з певним видом, що найчастіше асоціюються= з інфекціями у людини. Ці контрольні точки наведені нижче.

Протигрибковий засіб

Контрольні точки, пов’язані з певним видом

S ≤ / R >

Контрольні точки, не пов’язані з певним видомa

S ≤ / R >

<= /p>

Candida albicans

Candida glabrata

Candida krusei

Candida parapsilosis

Candida tropicalis

<= /p>

Флуконазол

2/4

IE

--

2/4

2/4

2/4

S =3D чутливий;=

R =3D резистент= ний;

а – контрольні = точки, що не пов’язані з певним видом, які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації і не залежать від розподілу = на певні види за мінімальною інгібуючою концентрацією. Їх досліджували лише у мікроорганізмів, у яких не існує специфічної контрольної точки;

-- дослідження чутливості не рекомендовані, оскільки даний вид не є метою лікарської терап= ії;

IE – доказів щодо того, чи є даний вид = метою лікарської терапії, недостатньо.

Фармакокінетика. <= /span>

Фармакокінетичні властивості флуконазолу є подібними при внутрішньовенному і пероральному застосуванні.

Абсорбція. Флуконазол добре всмоктується при пероральному застосуванні, а рівень препарату у плазмі крові і системна біодоступність перевищують 90 % рівня флуконазолу у плазмі крові, що досягається при внутрішньовенному введенні препарату. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату при його пероральному застосуванні. Пікова концентра= ція у плазмі крові досягається через 0,5‒1,5 години після прийому препарату натщесерце. Концентрація препарату у плазмі крові пропорційна до дози. Рівноважна 90 % концентрація досягається на 4‒5 добу лікування препаратом при багаторазовому застосуванні 1 раз на добу. Рівноважна концентрація на рівні 90 % досягається на другий день лікування при застосуванні у перший день навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звича= йну добову дозу.

Розподіл. Об’єм розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рі= дини в організмі. Зв’язування з білками плазми крові низьке (11‒12 %)= .

Флуконазол добре проникає в усі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у сл= ині та мокротинні є подібним до концентрації препарату у плазмі крові. У пацієн= тів, хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80 % концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу у шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються у роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у рогово= му шарі.

Біотрансформація. Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише 11 % флуконазолу екскретується з сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є помірним інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4, а також потужним інгібітором ізоферменту CYP2С19.

Екскреція. Т_½ флуконазолу із плазми крові станов= ить близько 30 годин. Більша частина препарату виводиться нирками, причому 80 % застосованої дози виявляється у сечі у незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий Т_½ препарату з плазми крові дає можливість разового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 раз на тиждень при інших показаннях.

Ниркова недостатність. У паціє= нтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації < 20 мл/хв) Т_½ збільшується з 30 годин до 98 годин. Тому цій категорії пацієнтів необхідно зменшити дозу флуконазолу. Флуконазол видаляється шляхом гемодіалізу, меншою мірою – шлях= ом інтраперитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години зн= ижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50 %.

Лактація. Флуконазол проникає в грудне молоко.<= u>

Діти. Після введення 2–8 мг/кг флуконазолу = дітям віком від 9 місяців до 15 років AUC становила близько 38 мкггод/мл на 1 мг= /кг дози. Після багаторазового застосування середній період напіввиведення флуконазолу із плазми крові варіювався між 15 та 18 годинами; об’єм розподілу ста= новив 880 мл/кг. Більш тривалий період напіввиведення з плазми крові, що становив приблизно 24 години, був після разового застосування флуконазолу. <= /o:p>

Пацієнти літнього віку. Зміни фармакокінетики у пацієн= тів літнього віку залежать від параметрів функцій нирок.

Клінічні характеристики.

По= казання.*

Лікування таких грибкових інфекцій у дорослих як (див. розділ «Фармакодинаміка»):

– криптококовий менінгіт (див. розділ «Особливості застосування»);=

– кокцидіоїдомікоз (див. розділ «Особливості застосування»);

– інвази= вні кандидози;

– кандид= ози слизових оболонок, включаючи кан= дидоз ротоглотки та кандидоз стравоходу; кандидурія, хронічний кандидоз шкіри і слизових оболонок;

– хронічний атрофічний кандидоз (кандидо= з, спричинений використанням зубних протезів) при неефективності гігієни ротов= ої порожнини або місцевої терапії;

– вагінальний кандидоз, гострий або рецидивуючий, коли місцева терапія є недоречною;

– кандидозний баланіт, коли місцева терапія є недоречною;
– дермат= омікози, включаючи мікоз стоп, мік= оз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз; різнобарвний лишай та кандид= озні інфекції шкіри, коли системна терапія є доречною;

– дерматофітний оніхомікоз, коли застосування інших лікарських засобів є недоречним.

Профілактика таких захворювань у дорослих:

– рецидив криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку;<= /o:p>

– рецидив кандидозу ротоглотки або стравоходу у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з високим ризиком його розвитку;

– знижен= ня частоти рецидивів вагінального кандидозу (4 або більше випадки на рік);

– профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією (наприклад, пацієнти зі злоякісними захворюваннями крові, які отримують хіміотерапію, або пацієнти при трансплантації гемопоетичних стовбурових клі= тин) (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).<= /u>

Діти. Застосовувати лікарський засіб у формі капсул даній категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтнути капсу= лу, що зазвичай є можливим у віці від 5 років.

Препарат= застосовувати дітям для лікування кандидозів слизових оболонок (канди= доз ротоглотки, кандидоз стравоходу), інвазивних кандидозів, криптококового менінгіту та для профілактики кандидозних інфекцій у пацієнтів зі зниженим імунітетом. Препарат можна застосовувати як підтримуючу терапію для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком й= ого розвитку.

Терапію препаратом можна розпочинати до отримання результатів культуральних та інших лабораторних досліджень. Після отримання результатів антибактеріальну терап= ію слід скоригувати відповідним чином.

Протипоказання. <= /span>

Гіперчут= ливість до будь-яких компонентів препарату/інших азольних сполук. Одночасне застосування флуконазолу та терфенадину пацієнта= м, які застосовують флуконазол багаторазово у дозах 400 мг/добу та вище. Одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, що подовжую= ть інтервал QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 (наприклад цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину).

Вз= аємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказане сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Цизаприд: повідомляли про розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует» у пацієнтів, які одночас= но застосовували флуконазол та цизаприд. Одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 раз на добу та 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду у плазмі крові та до подо= вження інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу та цизаприду протипоказане= .

Терфенадин: через випадки розвитку тяжких серцевих аритмій, спричинених подовженням інтервалу QTc, у пацієнтів, які застосовують азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих препаратів. При застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу не було виявлено подовження інтервалу QTc. Застосування флуконазолу у дозах 400&nbs= p;мг на добу або вище значно підвищує рівень терфенадину у плазмі крові при одночасному застосуванні цих препаратів. Сумісне застосування флуконазолу у дозах 400 мг або вище з терфенадином протипоказане. При застосуванні флуконазолу у дозах нижче 400 мг на добу одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Астемізол: сумісне застосування флуконазолу та астемізолу може зменшити кліренс астемізолу. Спричинене цим підвищення концентрації астемізолу у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках – до паро= ксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане.

Пімозид та хінідин: сумісне застосування флуконазолу та пімозиду або хініди= ну може призводити до пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину у плазмі крові може спричиняти подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину протипоказане.

Еритроміцин: одночасне застосування еритроміцину та флуконазолу підвищує ризик розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует»), як наслідок можлива раптова серцева смерть. Застосування комбінації цих лікарс= ьких засобів протипоказане.

Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Галофантрин: флуконазол може спричинити підвищення концентрації галофантрину у плазмі крові за рахунок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів підвищує ризик розвитку кардіотоксичнос= ті (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует= »), як наслідок можлива раптова серцева смерть. Слід уникати застосування комбінації цих лікарських засобів.

Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності.

Аміодарон: одночасне застосування флуконазолу з аміодароном може призвести до подовження інтервалу QT. Флуконазол слід з обережністю застосовувати разом з аміодароном, особливо у разі призначення високої дози флуконазолу (800 мг).

Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності та коригування дози.=

Вплив інших лікарських засобів на флуконазол.= Клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу при = його пероральному застосуванні не мають одночасний прийом їжі, циметидин, антаци= ди, а також променева терапія усієї ділянки тіла (при пересадці кісткового мозк= у).

Рифампіцин: одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AU= C на 25 % та скорочувало Т_½ флуконазолу на 20 %. Тому для пацієнтів, які застосовують рифампіцин, слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.=

Гідрохлоротіази= д: одночасне багатократне засто= сування гідрохлоротіазиду здоровим добровольцям, які отримували флуконазол, підвищу= вало концентрацію флуконазолу у плазмі крові на 40 %. Такі параметри взаємодії не вимагають змін у режимі дозування флуконазолу для пацієнтів, які одночасно отримують сечогінні засоби.=

Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби. Флуконазол є помірним інгібітором CYP2C9 та CYP3A4. Так= ож флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту CYP2С19. Окрім зафіксованих та описаних взаємодій, які наведені нижче, існує ризик підвищення у плазмі кро= ві концентрацій інших сполук, що метаболізуються CYP2C9, CYP2С19 та CYP3A4, при одночасному застосуванні їх із флуконазолом. Тому застосовувати такі комбін= ації препаратів слід з обережністю; при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. У зв’язку з тривалим Т_½ флуконазолу його пригнічувальна дія на ферменти зберігається протягом 4‒5 діб.

Альфентаніл: одночасне застосування флуконазолу у дозі 400 мг та альфентанілу у дозі 20 мкг/кг супроводжується двократним збільшенням показника AUC_{10<=
/sub>
(можливо, через інгібування CYP3A4). Це зумовлює необхідність у коригуванні
дози альфентанілу.}

Амітриптилін, нортриптилін: флуконаз= ол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиждень після її початку. У разі необхідності слід відкоригувати дозу амітриптиліну чи нортриптиліну.=

Амфотерицин В: одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину В інфікованим мишам із нормальним імунітетом та інфікованим миша= м зі зниженим імунітетом дало такі результати: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C. alb= icans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції Cryptococcus neoformans та антагонізм двох препаратів при системній інфекції A. fumigatus. Клінічне значення цих результатів невідоме.

Антикоагулянти: як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомляли про випадки розвитку кров= отеч (гематома, носова кровотеча, шлунково-кишкова кровотеча, гематурія та мелен= а) на тлі подовження протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося двократне підвищення протромбінового часу, імовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9. С= лід ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одночасно застосовують кумаринові антикоагулянти або інданедіон. Може бути необхідною корекція дози антикоагулянту.<= /o:p>

Бензодіазепіни короткої дії, наприклад мідазолам, триазо= лам: призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та до посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7,5 мг перорально призводило до підвищення AUC та Т_½ у 3,7 та 2,2 раза відповідно. Застосування флуконазолу у дозі 200 мг/добу та 0,25 мг триазоламу перорально призводило до підвищення AUC та= Т_½ у 4,4 та 2,3 раза відповідно. При одночасному застосуванні флуконазол= у та триазоламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефектів триазоламу.<= o:p>

Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, слід одночасно призна= чити терапію бензодіазепінами, дозу останніх слід зменшити та встановити належний нагляд за станом пацієнта.

Карбамазепін: флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну та спричиняє підвищення рівня карбамазепіну у сироватці крові на 30 %. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може бути необхідним коригування дози кар= бамазепіну залежно від рівня його концентрації та дії препарату.

Блокатори кальцієвих каналів: деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін та фелодип= ін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний монітори= нг щодо розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб: при одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг на добу) і целекоксибу (200 мг) C_maxта AUC целекоксибу підвищувалися на 68 % та 134 % відповідно. При одночасному застосуванні целекоксиб= у та флуконазолу може бути необхідним зменшення дози целекоксибу вдвічі.

Циклофосфамід: одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищен= ня рівня білірубіну та креатиніну у сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, але слід враховувати ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну у сироватці крові.

Фентаніл: повідомляли про один летальний випадок внаслідок інтоксикації фентанілом че= рез можливу взаємодію між фентанілом та флуконазолом. Флуконазол значно уповіль= нює елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призводити до пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може бу= ти необхідною корекція дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази:= сумісне застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГR= 09;КoA‑редуктази, що метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосув= ання цих препаратів слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкіна= зи. У разі значного підвищення рівня креатинкінази, а також при підозрі або виявленні міопатії/рабдоміолізу застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази = слід припинити.

Олапариб: помірні інгібітори CYP3A4, та= кі як флуконазол, збільшують плазмові концентрації олапарибу; їх одночасне застосування не рекомендується. Якщо такої комбінації не можна уникнути, пр= ийом олапарибу слід обмежувати дозами 200 мг двічі на добу.

Імуносупресори (наприклад, циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус).

Циклоспорин: флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг/добу та циклоспорину у дозі 2,7 мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину в 1,8 р= аза. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспо= рину залежно від його концентрації.=

Еверолімус: флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу у сироватці крові через пригнічення CYP3А4.

Сиролімус: флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу у плазмі кр= ові, імовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-г= лікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролі= мусу залежно від рівня концентрації та ефектів від прийому препарату.

Такролімус: флуконазол може підвищувати концентрації такролімусу у сироватці крові до 5 разів= при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролімус= у не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються із нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосув= ання слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.

Лозартан: флуконазол пригнічує перетворення лозартану до його активного метаболіту
(E-31 74). Рекомендовано здійснювати постійний моніторинг артеріального тис= ку у пацієнтів.

Метадон: флуконазол може підвищувати концентрацію метадону у сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідним коригування дози метадону.

Нестероїдні протизапальні препарати: при одночасному застосуванні з флуконазолом C_{max
та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23 % та 81 % відповідно
порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену.
Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном
(400 мг) C_max та AUC фармакологічно активного ізомеру
S–(+)-ібупрофену підвищувалися на 15 % та 82 % відповідно порівня=
но з
відповідними показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.}

Флуконаз= ол потенційно здатний підвищувати системну експозицію інших нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), що метаболізуються CYP2C9 (наприклад напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано періодич= но здійснювати моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов’язаних із НПЗП. Може потребуватися коригування дози НПЗП.

Фенітоїн: флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну у печінці. Одночасне багаторазове застосування 200 мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну внутрішньовен= но призводить до підвищення AUC₂₄ фенітоїну на 75 % та С_m=
inна 128 %. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід провод= ити моніторинг концентрації фенітоїну у сироватці крові для уникнення розвитку токсичної дії фенітоїну.=

Преднізон: повідомляли про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори <= /i>надниркових залоз, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, імовірно, спричинило посилення активно= сті CYP3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно стежити за пацієнтами, які протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазол та преднізон, з метою попередження розвитку недостатності кори <= /i>надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.

Рифабутин: флуконазол підвищує концентрацію рифабутину у сироватці крові, що призводит= ь до збільшення AUС рифабутину до 80 %. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомлялося про випадки увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної = дії рифабутину.
Саквінавір: флуконазол підвищує AUC та C_maxсаквінавіру приблизно на 50 = ;% та 55 % відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру у печінці ферментом CYP3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджувалися, тому вони можуть бути більш вираженими. Може бути необхідним коригування дози саквінавіру.

Похідні сульфонілсечовини: одночасне застосування флуконазолу з пероральними похід= ними сульфонілсечовини (хлорпропамід, глібенкламід, гліпізид та толбутамід) призводило до пролонгування їх Т_½. Рекомендується проводи= ти частий контроль цукру у крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні з флуконазолом.

Теофілін: застосування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну у плазмі крові на 18 %. За пацієнтами, які застосовують теофілін у високих дозах або які мають підвище= ний ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід встановити нагляд щодо виявлення ознак токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити п= ри появі ознак токсичності.

Тофацитиніб: вплив тофацитинібу зростає при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, які призводять до помірного інгібування CYP3A4 та потужного інгібування CYP2C19 (наприклад флуконазол). Тому рекомендовано зменшити дозу тофацитинібу до 5 мг 1 раз на добу в комбінація= х з цими препаратами. =

Алкалоїди барвінку: флуконазол, імовірно через інгібування CYP3A4, може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінку у плазмі крові (наприклад вінкристину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.<= /i>

Вітамін А: повідомляли, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кисл= оту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні реакції з боку центральної нервової системи (ЦНС) у формі псевдотумору головного мозк= у, що зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам’ятати про ризик виникнення побічних реакцій з боку = ЦНС.

Вориконазол (інгібітор CYP2С9, CYP2С19 та CYP3А4): одночасне застосування вориконазолу перорально (по 400 мг кожні 12 годин протягом 1 дня, потім по 200 мг кожні 12 годин протягом 2,5 дня) та флукона= золу перорально (400 мг у перший день, потім по 200 мг кожні 24 години протягом 4 днів) призвело до підвищення С_{max та
AUC_τ вориконазолу у середньому до 57 % (90 % ДІ:
20 %, 107 %) та 79 % (90 % ДІ: 40 %, 128 %)
відповідно. Невідомо, чи зниження дози та/або частоти застосування ворикона=
золу
або флуконазолу усуває такий ефект. При застосуванні вориконазолу після
флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів,
асоційованих із вориконазолом.=}

Зидовудин: флуконазол підвищує С_max та AUC зидовудину на 84 % та 74&nb= sp;% відповідно, що зумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45 = ;% при його пероральному застосуванні. Т_½ зидовудину був так= ож подовжений приблизно на 128 % після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. За пацієнтами, які застосовують таку комбінацію лікарських засобів, слід спостерігати щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність знижен= ня дози зидовудину.

Азитроміцин: при одночасному пероральному разовому застосуванні азитроміцину та флуконаз= олу у дозах 1200 мг та 800 мг відповідно жодних значущих фармакокінетичних взаємодій виявлено не було.

Пероральні контрацептиви: при застосуванні флуконазолу у дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не було, тоді як при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу спостерігалося збільшення АUС етинілестрадіолу на 40&nb= sp;% та левоноргестрелу – на 24 %. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептива.

Івакафтор: супутнє застосування з івакафтором, підсилювачем муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності, підв= ищує експозицію івакафтору в 3 рази, а гідроксиметилівакафтору (M1) – у 1,9 раза. Для пацієнтів, які одночасно застосовують помірні інгібітори CYP3A, такі як флуконазол і еритроміцин, рекомендується зниження дози івакафтору до 150 мг один раз на добу.

Ос= обливості застосування.

Дерматофітія. Відомо, що при застосуванні флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей останній= не перевищує гризеофульвін за ефективністю, і загальний показник ефективності становить менше 20 %. Тому флуконазолне слід застосовувати= для лікування дерматофітії.<= /i>

Криптококоз. Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококозу інших локалізацій (наприклад легеневого криптококозу та криптококозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Глибокі ендемічні мікози. Доказів ефективності флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидiоїдомiкоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Кандидоз. Дослідження показали збільшення поширеності інфекцій ін= шими видами Candida, крім C. albicans. Вони часто стійкі за своєю природою (наприклад, C. krusei та C. auris) або виявляють зни= жену сприйнятливість до флуконазолу (C. glabrata). Такі інфекції можуть вимагати альтернативної протигрибкової терапії додатково пі= сля неефективності попередньої терапії. Тому лікарям, які пр= изначають лікування, рекомендується брати до уваги поширеність резистентності до різних видів Candida до флуконазолу.<= /p>
Ниркова система. Пацієнтам із порушенням функцій нирок препарат слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Недостатність надниркових залоз. Кетоконазол, як відомо, спричиняє недостатність надниркових залоз, і це так= ож може стосуватися флуконазолу, хоча спостерігається рідко. Недостатність над= -ниркових залоз, повʼязана з одночасним лікуванням преднізоном, описана в розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби».

Гепатобіліарна система. Пацієнтам із порушенням функцій печінки препарат слід застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні наслідки, головним чином у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу, не було відзначено її явної залежності від загал= ьної добової дози препарату, тривалості терапії, статі або віку пацієнта. Зазвич= ай гепатотоксичність, спричинена флуконазолом, оборотна, а її прояви зникають після припинення терапії.

За пацієнтами, у яких при застосуванні флуконазолу спостерігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встановити ретельний нагляд щ= одо розвитку більш тяжкого ураження печінки.

Пацієнтів слід проінформувати про симптоми, що можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниц= я). У такому випадку застосування флуконазолу слід негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.<= /o:p>

Серцево-судинна система. Деякі азоли, у тому числі і флуконазол, асоціюються з подовженням інтервалу QТ на електрокардіограмі. Флуконазол подовжує інтерва= л QТ шляхом пригнічення випрямляючого калієвого каналу (Ikr). Подовження інтерва= лу QТ внаслідок дії інших лікарських засобів (наприклад аміодарону) може посилюватися у результаті пригнічення ферменту CYP3А4 цитохрому Р450. Повідомляли про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QТ та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» при застосуванні флуко= назолу. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів із тяжкими захворюваннями при поєдн= анні багатьох факторів ризику, таких як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QТ.

Флуконаз= олслід з обережністю застосовувати пацієнтам із ризиком розвитку аритмі= й. Одночасне застосування разом із лікарськими засобами, що пролонгують інтерв= ал QTс та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4, протипоказане.

Галофантрин. Галофантрин є субстратом ферменту CYP3А4 і пролонгує інтервал QTс при застосуванні у рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується.=

Дерматологічні реакції. Під час застосування флуконазолу рідко повідомляли про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій як синдром Стівенса–Джонсона = та синдром Лайєлла. Пацієнти, хворі на СНІД, більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієн= та з поверхневою грибковою інфекцією з’являються висипи, що можна пов’язати із застосуванням флуконазолу, подальше застосування препарату слід припинити. = Якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з’являються висипи на шкірі, за його станом потрібно ретельно спостерігати, а у випадку розвитку бульозних висипів або мультиформної еритеми застосування флуконазолу слід припинити.

Повідомл= ялося про медикаментозну реакцію з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром).

Гіперчутливість. У рідкісних випадках повідомляли про розвиток анафілактичних реакцій.

CYP. Флуконазол є помірним інгібітором ферменту CYP2C9 та CYP3А4. Також флуконазол є потужн= им інгібітором ферменту CYP2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують флуконазол та препарати з вузьким терапевтичним вікн= ом, що метаболізуються з участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4.

Терфенадин. Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу у дозі менше 400 мг на добу.

Препарат містить лактозу. Якщо у пацієнта встановлена непереносим= ість деяких цукрів, слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.<= /span>

=

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки з репродуктивним потенціалом.

Перед початком лікування пацієнтку слід проінформувати про потенційний ризик для плода.

Після застосування одноразов= ої дози слід витримати період виведення флуконазолу тривалістю приблизно 1 тиж= день (що відповідає 5–6 періодам напіввиведення) до настання вагітності (див. ро= зділ «Фармакокінетика»).

При більш тривалих курсах лікування жінкам з репродуктивним потенціалом слід розглянути можливість застосування контрацепції протягом усього періоду лікування та протягом 1 т= ижня після прийому останньої дози.

Вагітніст= ь.

Обсерваційні дослідження свідчать про підвищений ризик спонтанного аборту у жінок, які отримували флуконазол протягом І та/або ІІ триместру вагітності, порівняно із жінками,= які не приймали флуконазол або отримували місцеві азоли у той самий період.

Дані кількох тисяч жінок, які отримували сукупну дозу ≤ 150 мг флуконазолу у І триместрі вагітності, не свідчать про збільшення загального ризику ви= никнення вад розвитку у плода. В одному великому обсерваційному когортному дослідженні вплив перорального застосування флуконазолу у І триместрі вагітності асоціювався з невеликим підвищенням ризику розвитку порушень з боку опорно-рухового апарату, що відповідає приблизно 1 додатковому випадку на 1000 жінок, які отримували сукупн= у те= рапевтичну дозу ≤450 мг порівняно з жінками, які отримували місцеві азоли, і приблизно 4 додаткові випадки на 1000 жінок, які отримували кумулятивні дози понад 450 мг. Відносний ризик становив 1,29 (95 % ДІ від 1,05 до 1,58) = для перорального прийому флуконазолу в дозі 150 мг та 1,98 (95 % ДІ від 1,23 до 3,17) для доз понад 450 мг.<= /span>

Наявні епідеміологічні дослідження щодо розвитку вад сер= ця при застосуванні флуконазолу у період вагітності дають суперечливі результа= ти. Однак, мета-аналіз 5 обсерваційних досліджень, що включали кілька тисяч вагітних жінок, які отримували флуконазол протягом І триместру вагітності, виявив підвищення ризику розвитку вад серця у 1,8-2 рази порівняно з тим, к= оли флуконазол не застосовували та/або використовували місцеві азоли.

У звітах про випадки описано вроджені вади розвитку у немовлят, матері яких отримували високі дози (від 400 до 800 мг/добу) флуконазолу у період вагітності протягом 3 місяців або більше при лікуванні кокцидіоїдомікозу. Вроджені вади, які спостерігалися у цих дітей, включали брахіцефалію, дисплазію вушних раковин, надмірне збільшення переднього тім’ячка, викривлення стегна та променево-плечовий синостоз. Причинно-наслідковий зв’язок між застосуванням флуконазолу та вродженими ва= дами не встановлений.

Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу та короткотривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком крайньої необхідності. <= /o:p>

Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування інфекцій, що загрож= ують життю.

Годування груддю.

Флуконаз= ол проникає у грудне молоко та досягає концентрації, подібної до рівня у плазмі крові. Годування груддю можна продовжувати після разового застосування звичайної дози флуконазолу, що становить 200 мг або менше.<= /span>

Годувати груддю не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або при застосуванні високих доз флуконазолу. Слід оцінити користь годування груддю= для розвитку і здоров’я дитини, а також клінічну потребу матері у препараті і будь-які потенційні побічні ефекти препарату або основного захворювання мат= ері для дитини, яка отримує грудне вигодовування.<= /span>

Фертильність.

Флуконаз= ол не впливав на фертильність самців та самок щурів.<= /span>

Зд= атність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими меха= нізмами.

Дослідже= нь впливу флуконазолуна здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили.

Пацієнтів слід проінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом під час застосовування препарату. При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Препарат застосовувати перорально. Капсули= слід ковтати цілими. Прийом препарату не залежить від прийому їжі.

Добова доза флуконазолу залежить від виду та тяжкості грибкової інфекції. Для більшості випадків вагінального кандидозу достатньо разового застосування препарату. При необхідності багаторазового застосування препарату лікування інфекцій слід продовжувати до зникнення клінічних та лабораторних проявів активності грибкової інфекції. Недостатня тривалість лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу.

Доросл= им.

Криптококоз.

– Лікування криптококового менінгіту: навантажувальна доза становить 400 мг у перший день. Підтримувальна доза – 200‒400 мг 1 раз на добу. Тривалість лікув= ання зазвичай становить щонайменше 6‒8 тижнів. При інфекціях, що загрожують життю, добову дозу можна збільшити до 800 = ;мг.

– Підтримуваль= на терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку: рекомендована доза препарату становить 200 мг 1 раз на добу протягом необмеженого часу.

Кокцид= iоїдомікоз. Рекомендована доза становить 200‒400 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування становить = 11‒24 місяці або довше залежно від стану пацієнта. Для лікування деяких форм інфекції, а особливо для лікування менінгіту, може бути доцільним застосування дози 800 мг/добу.

Інвази= вні кандидози. Навантажувальна доза становить 800 мг у перший день. Підтримувальна до= за – 400 мг 1 раз на добу. Зазвичай рекомендована тривалість лікування кандидемії після отримання негативних результатів посіву крові та зникнення ознак і симптомів кандидемії становить 2 тижні.

Кандидоз слизових оболонок.

– Кандидоз ротоглотки: навантажувальна доза становить 200‒400 мг у перший день, підтримувальна доза – 100‒200 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування становить 7‑= ;21 день (до досягнення ремісії), але мо= же бути збільшена для пацієнтів із т= яжким імунодефіцитом.

– Кандидоз стравоходу: навантажувальна доза становить 200‒400 мг у перший день, підтримувальна доза – 100‒200 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування становить = 14‑30 днів (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

– Кандидурія: рекомендована доза становить 200‒400 мг 1 ра= з на добу протягом 7‑21 дня. = Для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом тривалість лікування може бути збільшена.

– Хронічний атрофічний кандидоз: рекомендована доза становить 50 = ;мг 1 раз на добу протягом 14 = днів.

– Хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок: рекомендована доза становить
50‒100 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування становить д= о 28 днів, але може бути збільшена залежно від тяжк= ості та виду інфекції або при зниженні імунітету.

Попередження рецидиву кандидоз= у слизових оболонок у пацієнтів з ВІЛ, які мають високий ризик його розвитку.

– Кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу: рекомендована доза станов= ить
100‒200 мг 1 раз на добу або 200 мг 3 рази на тиждень.= Тривалість лікування є необмеженою для пацієнтів із приг= ніченим імунітетом.

Профілактика кандидозних інфек= цій у пацієнтів із тривалою нейтропенією. Рекомендована доза становить 200‒400 мг 1 раз на добу. Лікування слід розпочинати за кілька днів до очікуваного розвитку нейтропенії та продовжувати протягом 7 днів після підвищення кількості нейтрофілів по= над 1000/мм³.

Генітальні кандидози.

– Гострий вагінальний кандидоз, кандидозний баланіт: рекомендована до= за становить 150 мг одноразово.

– Лікування та профілактика рецидивних вагінальних кандидозів (4 або більше рецидивів захворювання на рік): рекомендована доза становить 150&nbs= p;мг 1 раз у 3 дні. Усього слід застосувати 3 дози (1-й день, 4-й день= та 7-й день). Після цього слід застосовувати підтримувальну дозу 150 мг 1 раз на тиждень протягом 6 місяців.

Дерматомікози.

– Мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, кандидозні інфекції шкіри: рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на тиждень або 50 мг 1 раз на до= бу. Тривалість лікування становить 2‒4 тижні. Лікування мікозу стоп може тривати до 6 тижнів.

– Різнобарвний лишай: рекомендована= доза становить 300‒400 мг 1 раз на тиждень протягом 1‒3 тижнів або 50 мг на добу протягом 2‒4 тижнів.
– Дерматофітний оніхомікоз: рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на тиждень. Лікування слід продовжувати, поки на місці інфікованого нігтя не виросте здоровий. Для відростання здорових нігтів на руках та на великих пальцях ніг зазвичай необхідно 3‑6 місяців та 6‒12 місяців відповідно. Однак швидкість росту нігтів у пацієнтів може бути різною і залежить від віку. Після успішного лікування тривалих хронічних інфекцій фо= рма нігтя іноді залишається зміненою.

Діти. Застосовувати лікарський засіб у формі капсул дітям можна тоді, коли вони в= же здатні проковтнути капсулу, зазвичай у віці від 5 років.

Не слід перевищувати максимальну добову дозу 400 мг.

Як і при аналогічних інфекціях у дорослих, тривалість лікування залежить від клінічн= ої та мікологічної відповіді. Препарат застосовувати 1 раз на добу.<= /o:p>

Дозування препарату для дітей із порушенням функцій нирок наведено нижче. Фармакокіне= тика флуконазолу не досліджувалася у дітей із нирковою недостатністю.

Діти віком від 12 років. Враховуючи масу тіла дитини та пубертатний розвиток ліка= рю слід оцінити, яка доза препарату (для дорослих чи для дітей) є оптимальною = для пацієнта. Клінічні дані свідчать про те, що у дітей кліренс флуконазолу є в= ищим порівняно з дорослими. При застосуванні доз 100, 200 та 400 мг доросли= м та доз 3, 6 та 12 мг/кг дітям досягається порівнянна системна експозиція.=

Ефективн= ість та безпека застосування флуконазолу для лікування генітальних кандидозів у дітей не встановлені. Якщо існує нагальна потреба застосування препарату підліткам (віком від 12 до 17 років), слід застосовувати звичайні дози= для дорослих.

Діти віком від 5 до 11 років. Кандидози слизових оболонок: початкова доза становить 6 мг/кг/добу, підтримувальна доза – 3 мг/кг/добу. Початкову дозу можна застосовувати у перший день з метою швидшого досягнення рівноважної концентрації.

Інвазивні кандидози, криптококовий менінгіт: доза препарату становить 6‒12 мг/кг 1 раз на добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.

Підтриму= вальна терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із висок= им ризиком його розвитку: доза препарату становить 6 мг/кг 1 раз на добу залежно від ступеня= тяжкості захворювання.

Профілак= тика кандидозів у пацієнтів з імунодефіцитом: доза препарату становить
3‒12 мг/кг 1 раз на добу залежно від виражен= ості та тривалості індукованої нейтропенії (див. дози для дорослих).<= /o:p>

Пацієнти літнього віку. Дозу необхідно підбирати залежно від стану функцій нирок (див. нижче).=

Пацієнти з нирковою недостатністю. Флуконазол виводиться з організму переважно з сечею у незміненому вигляді. При разовому застосуванні коригувати дозу флуконазолу = не потрібно. Пацієнтам (включаючи дітей) із порушенням функцій нирок при необхідності багаторазового застосування препарату у перший день лікування = слід застосовувати початкову дозу 50&#= 8210;400 мг залежно від терапевтичних показань. Після цього добову дозу (залежно від показання) слід розраховувати відповідно до нижченаведеної таблиці:

Кліренс креатиніну (мл/хв)

Відсоток від рекомендованої до= зи

> 50

100 %

≤ 50 (без діалізу)

50 %

Регулярний діаліз

100 % після кожного діалізу

&nb= sp;

Пацієнти, які перебувають на регулярному гемодіалізі, повинні отримувати 100 % рекомендованої дози після кожного гемодіалізу. У день, коли діаліз не проводиться, пацієнт повинен отримувати дозу, відкориговану залежно від кліренсу креатиніну.=

Пацієнти з порушенням функцій печінки. Флуконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із порушеннями функцій печінки, оскільки інформації щодо застосування флуконаз= олу цій категорії пацієнтів недостатньо.

Діти.

Застосовувати лікарський засіб у формі капсул дітям можна тоді, коли вони вже здатні проковтнути капсулу, зазвичай у віці від 5 років.

Передозування.

Симпто= ми: галюцинації та параноїдальна поведінка.

Лікування: симптоматичне (у тому числі промивання шлунка і підтримувальна терапія). Флуконазол виводиться в основному з сечею, тому форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно= на 50 %.

Побічні реакції.

Найчастіше (>1/10) повідомляли про такі побічні реакції: головний біль, біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АС= Т), підвищення рівня лужної фосфатази крові, висипання.

З боку системи крові та лімфатичної системи: = анемія, агранулоцитоз, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: анафілаксія.

Метаболічні та аліментарні розлади: зниження апетиту, гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.<= o:p>

Психічні порушення: безсоння, сонливість.

З боку нервової системи: головний біль, судоми, запаморочення, парестезії, порушення смаку, тремор.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: вертиго.

З боку серця: пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует», подовження інтервалу QT= .

З боку шлунково-кишкового тракту: біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.

Гепатобіліарні розлади: підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), лужної фосфатази, холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну, печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некр= оз, гепатити, гепатоцелюлярне ураження.=

З боку шкіри та підшкірної тканини: висипан= ня, свербіж, медикаментозний дерматит (включаючи фіксований медикаментозний дерматит), кропив’янка, підвищене потовиділення, синдром Лайєлла, синдром С= тівенса–Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеція, медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS).

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія.

Загальні розлади: підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, гарячка.

Діти. Частота та характер побічних реакцій і відхилень= від норми результатів лабораторних аналізів порівнянні з такими у дорослих.

Термін придатності. 5 років.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вищ= е 25 ^оС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. Капсули по 50 мг або 100 мг № 7, № 10 у блістері у коробці або по 150 мг №&= nbsp;1´2, № 1&ac= ute;3, № 3, № 7 у блістері у коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ТОВАРИСТВО З ОБМЕЖЕНОЮ ВІДПОВІДАЛЬНІСТЮ «КОРПОРАЦІЯ «ЗДОРОВ’Я».

Товариство з обмеженою відповідальністю «= ФАРМЕКС ГРУП».

= Мі= сцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності. Україна, 61013, Харківська = обл., місто Харків, вулиця Шевченка, будинок 22.

(<= span style=3D'background:yellow'>ТОВАРИСТВО З ОБМЕЖЕНОЮ ВІДПОВІДАЛЬНІСТЮ «КОРПОР= АЦІЯ «ЗДОРОВ’Я»)

Україна, 08301, Київська обл., місто Бориспіль, ву= лиця Шевченка, будинок 100.

(Товариство з обмеженою відповідальністю «ФАРМЕКС ГРУП»)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосу= вання|вживанню| лікарського засобу

ФЛУКОНАЗОЛ-ЗДОРОВ’Я<= /span>

(FLUCONAZOL= E-ZDOROVYE)

Склад:

діюча речовина: флуконазол;

1 капсула містить флуконазолу 150 мг;

допоміжні речовини: л<= /span>актоза, моногідрат; крохмаль картопляний; повідон; кальц= ію стеарат; оболонка капсули містить діамантовий синій (E 133), хіноліновий жовтий (E 104), жовтий захід FCF (Е 110), титану діоксид (<= /span>Е 171), желатин, чорнила чорн= і (у разі нанесення торгового знаку підприємства – ЗТ; містять шелак Glaze 45 % розчин в етанолі, заліза оксид чорний (Е 172), пропіленгліколь, аміаку розч= ин концентрований).<= /span>

<= /o:p>

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желат= инові капсули з непрозорими корпусом і кришкою зеленого кольору. На капсулі допус= кається наносити товарний знак підприємства – ЗT. Вміст капсул – порошок білого з жовтуватим відтінком кольору. Допускається наявність агломератів часток порошку.

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТХ J02А С01.

Механізм дії. Флуконазол, протигрибковий засіб класу триазолів – потужний селективний інгібітор грибкових ферментів, необхідних для синтезу ергостеролу. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилюва= ння, опосередкованого цитохромом Р450 (CYP), що є невід’ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумуляція 14-альфа-метил-стеролів корелює з подаль= шою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповідати за протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Застосування флуконазолу у дозі 50 мг на добу протя= гом 28 днів не впливає на рівень тестостерону у плазмі крові у чоловіків т= а на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозі 200-400 мг на добу не проявляє клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів або на відповідь на стимуляцію адренокортикотропного гормону (АКТГ) у здорових добровольців чоловічої статі. <= /p>
Дослідження взаємодії з антипірином продемонструвало, що застосування 50 мг флуконазолу разово або багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливість in vi= tro. Флуконазол in v= itro демонструє протигрибкову активність стосовно видів Candida, що зустрічаються найчастіше (включаючи C. albicans, C. parapsilosis, C. tropi= calis). C. glabrata демонструє знижену чутливість до флуконазолу, тоді як = C. krusei та С. auris є до нього резистентними.
Також флуконазол in vitro демонструє активність як проти Cryptococcus neoformans та Cryptococcus = gattii, так і проти ендемічних плі= снявих грибів Blastomices dermatitidis= , Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis.=

Взаємозв’язок фармакокінетичних і фармакодинамічних властивостей. Відповідно до результатів досліджень на тваринах, існує кореляція між мінімальною інгібуючою концентрацією та ефективністю проти експериментальних моделей мікозів, спричинених видами Candida. Відповідно до результатів клінічних досліджень, існує лінійна залежність між AUC та дозою флуконазолу (приблизно 1:1). Також існує прямий, але недостатн= ій зв’язок між AUC або дозою та позитивною клінічною відповіддю на лікування орального кандидозу та меншою мірою – кандидемії. Аналогічно лікування інфекцій, спричинених штамами, до яких флуконазол демонструє високу мінімал= ьну інгібуючу концентрацію, є менш задовільним.

Механізм резистентності. Мікроорганізми роду Candida мають численні механізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє високу мінімальну інгібуючу концентрацію проти штамів грибів, що мають один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на ефективність in vivo= та у клінічній практиці. Повідомляли про випадки розвитку суперінфекції Candida spp., іншими, ніж C. аlbicans, видами, що часто мають знижену чутливість (C. glabrata) або є резистентними до флуконазолу (наприкл= ад, C. krusei, C. auris). Для лікування таких інфекцій слід застосовувати альтернативні протигрибкові засоби.

Контрольні т= очки (відповідно до рекомендацій Європейського комітету з досліджень чутливості = до антимікробних засобів).

Базуючись на дослідженні фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації, чутливості in vitro та клінічної відповіді, б= уло визначено контрольні точки для флуконазолу для мікроорганізмів роду Candida. Вони були розподілені на контрольні точки, що не пов’язані із певним видом, які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації і не залежать від розподілу на певні види за мінімальною інгібуючою концентраціє= ю, та на контрольні точки, пов’язані з певним видом, що найчастіше асоціюються= з інфекціями у людини. Ці контрольні точки наведені нижче.

Протигрибковий засіб

Контрольні точки, пов’язані з певним видом

S ≤ / R >

Контрольні точки, не пов’язані з певним видом<= /span>a

S ≤ / R >

<= /p>

Candida albicans

Candida glabrata

Candida krusei

Candida parapsilosis

Candida tropicalis

<= /p>

Флуконазол=

2/4=

IE<= /p>

--<= /p>

2/4=

2/4=

2/4=

S =3D чутливий;=

R =3D резистент= ний;

а – контрольні = точки, що не пов’язані з певним видом, які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації і не залежать від розподілу = на певні види за мінімальною інгібуючою концентрацією. Їх досліджували лише у мікроорганізмів, у яких не існує специфічної контрольної точки;

-- дослідження чутливості не рекомендовані, оскільки даний вид не є метою лікарської терап= ії;

IE – доказів щодо того, чи є даний вид = метою лікарської терапії, недостатньо.

Фармакокінетика. <= /span>

Фармакокінетичні властивості флуконазолу є подібними при внутрішньовенному і пероральному застосуванні.

Абсорбція. Флуконазол добре всмоктується при пероральному застосуванні, а рівень препарату у плазмі крові і системна біодоступність перевищують 90 % рівня флуконазолу у плазмі крові, що досягається при внутрішньовенному введенні препарату. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату при його пероральному застосуванні. Пікова концентра= ція у плазмі крові досягається через 0,5‒‒1,5 години після при= йому препарату натщесерце. Рівноважна 90 % концентрація досягається на 4‒‒5 добу лікування препаратом при багаторазовому застосуванні 1 раз на добу. Концентрація препарату у плазмі крові пропорційна до дози. Рівноважна концентрація на рівні 90 % досягається на другий день лікув= ання при застосуванні у перший день навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.

Розподіл. Об’єм розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рі= дини в організмі. Зв’язування з білками плазми крові низьке (11‒‒12 %).

Флуконазол добре проникає в усі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у сл= ині та мокротинні є подібним до концентрації препарату у плазмі крові. У пацієн= тів, хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80 % концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу у шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються у роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у рогово= му шарі.

Біотрансформація. Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише 11 % флуконазолу екскретується з сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є помірним інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4, а також потужним інгібітором ізоферменту CYP2С19.

Екскреція. Т_½ флуконазолу із плазми крові станов= ить близько 30 годин. Більша частина препарату виводиться нирками, причому 80 % застосованої дози виявляється у сечі у незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий Т_½ препарату з плазми крові дає можливість разового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 раз на тиждень при інших показаннях.

Ниркова недостатність. У паціє= нтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації < 20 мл/хв) Т_½ збільшується з 30 годин до 98 годин. Тому цій категорії пацієнтів необхідно зменшити дозу флуконазолу. Флуконазол видаляється шляхом гемодіалізу, меншою мірою – шлях= ом інтраперитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години зн= ижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50 %.

Лактація. Флуконазол проникає у грудне молоко.

Діти. Після введення 2–8 мг/кг флуконазолу д= ітям віком від 9 місяців до 15 років AUC становила близько 38 мкггод/мл на 1 мг= /кг дози. Після багаторазового застосування середній період напіввиведення флуконазолу із плазми крові варіювався між 15 та 18 годинами; об’єм розподілу ста= новив 880 мл/кг. Більш тривалий період напіввиведення з плазми крові, що становив приблизно 24 години, був після разового застосування флуконазолу. <= /o:p>

Пацієнти літнього віку. Зміни фармакокінетики у пацієн= тів літнього віку залежать від параметрів функцій нирок.

Клінічні характеристики.

По= казання.*

Лікування та= ких грибкових інфекцій у дорослих як (див. розділ «Фармакодинаміка»):

гострий вагінальний кандидоз, кандидозний баланіт (коли місцева терапія є недоцільною).

Терапію можна розпочинати до отримання результатів культуральних та інших лабораторних досліджень; однак після отримання резул= ьтатів протиінфекційну терапію слід відповідно скоригувати. Необхідно брати до ува= ги офіційні рекомендації щодо відповідного застосування протигрибкових засобів= .

Протипоказання. <= /span>

Гіперчут= ливість до будь-яких компонентів препарату/інших азольних сполук. Одночасне застосування флуконазолу та терфенадину пацієнта= м, які застосовують флуконазол багаторазово у дозах 400 мг/добу та вище. Одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, що подовжую= ть інтервал QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 (наприклад цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину).

Вз= аємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказане сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Цизаприд: повідомляли про розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует» у пацієнтів, які одночас= но застосовували флуконазол та цизаприд. Одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 раз на добу та 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду у плазмі крові та до подовження інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу та цизаприду протипоказане.

Терфенадин: через випадки розвитку тяжких серцевих аритмій, спричинених подовженням інт= ервалу QTc, у пацієнтів, які застосовують азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих препарат= ів. При застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу не було виявлено подовження інтервалу QTc. Застосування флуконазолу у дозах 400 мг на д= обу або вище значно підвищує рівень терфенадину у плазмі крові при одночасному застосуванні цих препаратів. Сумісне застосування флуконазолу у дозах 400 мг або вище з терфенадином протипоказане. При застосуванні флукона= золу у дозах нижче 400 мг на добу одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Астемізол: сумісне застосування флуконазолу та астемізолу може зменшити кліренс астемізолу. Спричинене цим підвищення концентрації астемізолу у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках – до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане.

Пімозид та хінідин: сумісне застосування флуконазолу та пімозиду або хініди= ну може призводити до пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину у плазмі крові може спричиняти подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках призводити до розвитку пароксизмальної= шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину протипоказане.<= /i>

Еритроміцин: одночасне застосування еритроміцину та флуконазолу підвищує ризик розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует»), як наслідок можлива раптова серцева смерть. Застосування комбінації цих лікарс= ьких засобів протипоказане.

Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Галофантрин: флуконазол може спричинити підвищення концентрації галофантрину у плазмі крові за рахунок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів підвищує ризик розвитку кардіотоксичнос= ті (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует= »), як наслідок можлива раптова серцева смерть. Слід уникати застосування комбінації цих лікарських засобів.

Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності.

Аміодарон: одночасне застосування флуконазолу з аміодароном може призвести до подовження інтервалу QT. Флуконазол слід з обережністю застосовувати разом з аміодароном, особливо у разі призначення високої дози флуконазолу (800 мг). =

Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності та коригування дози.

Вплив інших лікарських засобів на флуконазол.= Клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу при = його пероральному застосуванні не мають одночасний прийом їжі, циметидин, антаци= ди, а також променева терапія усієї ділянки тіла (при пересадці кісткового мозк= у).

Рифампіцин: одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AU= C на 25 % та скорочувало Т_½ флуконазолу на 20 %. Тому для пацієнтів, які застосовують рифампіцин, слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.=

Гідрохлоротіази= д: одночасне багатократне засто= сування гідрохлоротіазиду здоровим добровольцям, які отримували флуконазол, підвищу= вало концентрацію флуконазолу у плазмі крові на 40 %. Такі параметри взаємодії не вимагають змін у режимі дозування флуконазолу для пацієнтів, які одночасно отримують сечогінні засоби.=

Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби. Флуконазол є помірним інгібітором CYP2C9 та CYP3A4. Так= ож флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту CYP2С19. Окрім зафіксованих та описаних взаємодій, які наведені нижче, існує ризик підвищення у плазмі кро= ві концентрацій інших сполук, що метаболізуються CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4, при одночасному застосуванні їх із флуконазолом. Тому застосовувати такі комбін= ації препаратів слід з обережністю; при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. У зв’язку з тривалим Т_½ флуконазолу його пригнічувальна дія на ферменти зберігається протягом 4‒‒5 = діб.

Альфентаніл: одночасне застосування флуконазолу у дозі 400 мг та альфентанілу у дозі 20 мкг/кг супроводжується двократним збільшенням показника AUC_{10<=
/sub>
(можливо, через інгібування CYP3A4). Це зумовлює необхідність у коригуванні
дози альфентанілу.}

Амітриптилін, нортриптилін: флуконаз= ол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиждень після її початку. У разі необхідності слід відкоригувати дозу амітриптиліну чи нортриптиліну.=

Амфотерицин В: одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину В інфікованим мишам із нормальним імунітетом та інфікованим миша= м зі зниженим імунітетом дало такі результати: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C. alb= icans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції Cryptococcus neoformans та антагонізм двох препаратів при системній інфекції A. fumigatus. Клінічне значення цих результатів невідоме.

Антикоагулянти: як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомляли про випадки розвитку кров= отеч (гематома, носова кровотеча, шлунково-кишкова кровотеча, гематурія та мелен= а) на тлі подовження протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося двократне підвищення протромбінового часу, імовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9. С= лід ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одночасно застосовують кумаринові антикоагулянти або інданедіон. Може бути необхідною корекція дози антикоагулянту.<= /o:p>

Бензодіазепіни короткої дії, наприклад мідазолам, триазо= лам: призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та до посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7,5 мг перорально призводило до підвищення AUC та Т_½ у 3,7 та 2,2 раза відповідно. Застосування флуконазолу у дозі 200 мг/добу та 0,25 мг триазоламу перорально призводило до підвищення AUC та Т_½ у 4,4 та 2,3 раза відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефектів триазоламу.<= /span>

Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, слід одночасно призна= чити терапію бензодіазепінами, дозу останніх слід зменшити та встановити належний нагляд за станом пацієнта.

Карбамазепін: флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну та спричиняє підвищення рівня карбамазепіну у сироватці крові на 30 %. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може бути необхідним коригування дози карбамазепіну залежно від рівня його концентрації та дії препарату.

Блокатори кальцієвих каналів: деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін та фелодип= ін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний монітори= нг щодо розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб: при одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг на добу) і целекоксибу (200 мг) C_maxта AUC целекоксибу підвищувалися на 68 %= та 134 % відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконаз= олу може бути необхідним зменшення дози целекоксибу вдвічі.

Циклофосфамід: одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищен= ня рівня білірубіну та креатиніну у сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, але слід враховувати ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну у сироватці крові.

Фентаніл: повідомлялося про один летальний випадок внаслідок інтоксикації фентанілом через можливу взаємодію між фентанілом та флуконазолом. Флуконазол значно уповільнює елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призводити до пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може бути необхідною корекція дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази:= сумісне застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГR= 09;КoA‑редуктази, що метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосув= ання цих препаратів слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкіна= зи. У разі значного підвищення рівня креатинкінази, а також при підозрі або виявленні міопатії/рабдоміолізу застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази = слід припинити.

Олапариб: помірні інгібітори CYP3A4, та= кі як флуконазол, збільшують плазмові концентрації олапарибу; їх одночасне застосування не рекомендується. Якщо такої комбінації не можна уникнути, пр= ийом олапарибу слід обмежувати дозами 200 мг двічі на добу.

Імуносупресори (наприклад, циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус).

Циклоспорин: флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг/добу та циклоспорину у дозі 2,7 мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину в 1,8 р= аза. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспо= рину залежно від його концентрації.=

Еверолімус: флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу у сироватці крові через пригнічення CYP3А4.

Сиролімус: флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу у плазмі кр= ові, імовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та ефектів від прийому препарату.

Такролімус: флуконазол може підвищувати концентрації такролімусу у сироватці крові до 5 разів= при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролімус= у не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються із нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосув= ання слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.

Лозартан: флуконазол пригнічує перетворення лозартану до його активного метаболіту
(E-31 74). Рекомендовано здійснювати постійний моніторинг артеріального тис= ку у пацієнтів.

Метадон: флуконазол може підвищувати концентрацію метадону у сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідним коригування дози метадону.

Нестероїдні протизапальні препарати: при одночасному застосуванні з флуконазолом C_{max
та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23 % та 81 % відповідно
порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену.
Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном
(400 мг) C_max та AUC фармакологічно активного ізомеру
S–(+)-ібупрофену підвищувалися на 15 % та 82 % відповідно порівня=
но з
відповідними показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.}

Флуконаз= ол потенційно здатний підвищувати системну експозицію інших нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), що метаболізуються CYP2C9 (наприклад напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано періодич= но здійснювати моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов’язаних із НПЗП. Може потребуватися коригування дози НПЗП.

Фенітоїн: флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну у печінці. Одночасне багаторазове застосування 200 мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну внутрішньовен= но призводить до підвищення AUC₂₄ фенітоїну на 75 % та С_m=
inна 128 %. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід провод= ити моніторинг концентрації фенітоїну у сироватці крові для уникнення розвитку токсичної дії фенітоїну.=

Преднізон: повідомляли про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори <= /i>надниркових залоз, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, імовірно, спричинило посилення активно= сті CYP3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно стежити за пацієнтами, які протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазол та преднізон, з метою попередження розвитку недостатності кори <= /i>надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.

Рифабутин: флуконазол підвищує концентрацію рифабутину у сироватці крові, що призводит= ь до збільшення AUС рифабутину до 80 %. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомляли про випадки увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної = дії рифабутину.
Саквінавір: флуконазол підвищує AUC та C_maxсаквінавіру приблизно на 50 = ;% та 55 % відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру у печінці ферментом CYP3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджувалися, тому вони можуть бути більш вираженими. Може бути необхідним коригування дози саквінавіру.

Похідні сульфонілсечовини: одночасне застосування флуконазолу з пероральними похід= ними сульфонілсечовини (хлорпропамід, глібенкламід, гліпізид та толбутамід) призводило до пролонгування їх Т_½. Рекомендується проводи= ти частий контроль цукру у крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні із флуконазолом.

Теофілін: застосування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну у плазмі крові на 18 %. За пацієнтами, які застосовують теофілін у високих дозах або які мають підвище= ний ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід встановити нагляд щодо виявлення ознак токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити п= ри появі ознак токсичності.

Тофацитиніб: вплив тофацитинібу зростає при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, які призводять до помірного інгібування CYP3A4 та потужного інгібування CYP2C19 (наприклад флуконазол). Тому рекомендовано зменшити дозу тофацитинібу до 5 мг 1 раз на добу в комбінаціях з цими препаратами.

Алкалоїди барвінку: флуконазол, імовірно через інгібування CYP3A4, може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінку у плазмі крові (наприклад вінкристину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротокс= ичних ефектів.

Вітамін А: повідомляли, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кисл= оту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні реакції з боку центральної нервової системи (ЦНС) у формі псевдотумору головного мозк= у, що зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам’ятати про ризик виникнення побічних реакцій з боку = ЦНС.

Вориконазол (інгібітор CYP2С9, CYP2С19 та CYP3А4): одночасне застосування вориконазолу перорально (по 400&n= bsp;мг кожні 12 годин протягом 1 дня, потім по 200 мг кожні 12 годин протягом 2,5 дня) та флуконазолу перорально (400 мг= у перший день, потім по 200 мг кожні 24 години протягом 4 днів) призвело до підвищення С_maxта AUC_τ вориконазолу= у середньому до 57 % (90 % ДІ: 20 %, 107 %) та 79 % (90 % ДІ: 40 %, 128 %) відповідно. Невідомо, чи зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу усуває такий ефект. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів, асоційованих із вориконазолом.

Зидовудин: флуконазол підвищує С_max та AUC зидовудину на 84 % та 74&nb= sp;% відповідно, що зумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45 = ;% при його пероральному застосуванні. Т_½ зидовудину був так= ож подовжений приблизно на 128 % після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. За пацієнтами, які застосовують таку комбінацію лікарських засо= бів, слід спостерігати щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванн= ям зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.

Азитроміцин: при одночасному пероральному разовому застосуванні азитроміцину та флуконаз= олу у дозах 1200 мг та 800 мг відповідно жодних значущих фармакокінетичних взаємодій виявлено не було.

Пероральні контрацептиви: при застосуванні флуконазолу у дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не було, тоді як при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу спостерігалося збільшення АUС етинілестрадіолу на 40&nb= sp;% та левоноргестрелу – на 24 %. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептива.

Івакафтор: супутнє застосування з івакафтором, підсилювачем муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності, підв= ищує експозицію івакафтору в 3 рази, а гідроксиметилівакафтору (M1) – у 1,9 раза. Для пацієнтів, які одночасно застосовують помірні інгібітори CYP3A, такі як флуконазол і еритроміцин, рекомендується зниження дози івакафтору до 150 мг= 1 раз на добу.

Ос= обливості застосування.

Дерматофітія. Відомо, що при застосуванні флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей останній= не перевищує гризеофульвін за ефективністю, і загальний показник ефективності становить менше 20 %. Тому флуконазолне слід застосовувати= для лікування дерматофітії.<= /i>

Криптококоз. Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококозу інших локалізацій (наприклад легеневого криптококозу та криптококозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Глибокі ендемічні мікози. Доказів ефективності флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидiоїдомiкоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Кандидоз. Дослідження показали збіль= шення поширеності інфекцій іншими видами Candida, крім C. albicans. Вони часто стійкі за своєю природою (наприклад, C. krusei та C. a= uris) або виявляють знижену сприйнятливість до флуконазолу (C. glabrata). = Такі інфекції можуть вимагати альтернативної протигрибкової терапії, до= датково після неефективності = по= передньої терапії. Тому лікарям, які пр= изначають лікування, рекомендується брати до уваги поширеність резистентності до різних видів Candida до флуконазолу.<= /p>
Ниркова система. Пацієнтам із порушенням функцій нирок препарат слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Недостатність надниркових залоз. Кетоконазол, як відомо, спричиняє недостатність надниркових залоз, і це так= ож може стосуватися флуконазолу, хоча спостерігається рідко. Недостатність над-ниркових залоз, повʼязана з одночасним лікуванням преднізоном, опи= сана в розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби».

Гепатобіліарна система. Пацієнтам із порушенням функцій печінки препарат слід застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні наслідки, головним чином у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу, не було відзначено її явної залежності від загал= ьної добової дози препарату, тривалості терапії, статі або віку пацієнта. Зазвич= ай гепатотоксичність, спричинена флуконазолом, оборотна, а її прояви зникають після припинення терапії.

За пацієнтами, у яких при застосуванні флуконазолу спостерігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встановити ретельний нагляд щ= одо розвитку більш тяжкого ураження печінки.

Пацієнтів слід проінформувати про симптоми, що можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниц= я). У такому випадку застосування флуконазолу слід негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.<= /o:p>

Серцево-судинна система. Деякі азоли, у тому числі і флуконазол, асоціюються з подовженням інтервалу QТ на електрокардіограмі. Флуконазол подовжує інтерва= л QТ шляхом пригнічення випрямляючого калієвого каналу (Ikr). Подовження інтерва= лу QТ внаслідок дії інших лікарських засобів (наприклад аміодарону) може посилюватися у результаті пригнічення ферменту CYP3А4 цитохрому Р450. Повідомляли про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QТ та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» при застосуванні флуконазолу. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів із тяжкими захворюванн= ями при поєднанні багатьох факторів ризику, таких як структурні захворювання се= рця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QТ. Пацієнти з гіпокаліємією та прогресую= чою серцевою недостатністю мають підвищений ризик виникнення загрозливих для жи= ття шлуночкових аритмій та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует»= .

Флуконаз= олслід з обережністю застосовувати пацієнтам із ризиком розвитку аритмі= й. Одночасне застосування разом із лікарськими засобами, що пролонгують інтерв= ал QTс та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4, протипоказане.

Галофантрин. Галофантрин є субстратом ферменту CYP3А4 і пролонгує інтервал QTс при застосуванні у рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується.=

Дерматологічні реакції. Під час застосування флуконазолу рідко повідомляли про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій як синдром Стівенса–Джонсона = та синдром Лайєлла. Пацієнти, хворі на СНІД, більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієн= та з поверхневою грибковою інфекцією з’являються висипи, що можна пов’язати із застосуванням флуконазолу, подальше застосування препарату слід припинити. = Якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з’являються висипи на= шкірі, за його станом потрібно ретельно спостерігати, а у випадку розвитку бульозн= их висипів або мультиформної еритеми застосування флуконазолу слід припинити.<= o:p>

Повідомл= ялося про медикаментозну реакцію з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром).

Гіперчутливість. У рідкісних випадках повідомляли про розвиток анафілактичних реакцій.

CYP. Флуконазол є помірним інгібітором ферментів CYP2C9 та CYP3А4. Також флуконазол є потуж= ним інгібітором ферменту CYP2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів, які од= ночасно застосовують флуконазол та препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються з участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4.

Терфенадин. Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу у дозі менше 400 мг на добу.

Препарат містить лактозу. Якщо у пацієнта встановлена непереноси= мість деяких цукрів, слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.<= /span>

=

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки з репродуктивним потенціалом.

Перед початком лікування пацієнтку слід проінформувати про потенційний ризик для плода.

Після застосування одноразов= ої дози слід витримати період виведення флуконазолу тривалістю приблизно 1 тиж= день (що відповідає 5–6 періодам напіввиведення) до настання вагітності (див. ро= зділ «Фармакокінетика»).

При більш тривалих курсах лікування жінкам з репродуктивним потенціалом слід розглянути можливість застосування контрацепції протягом усього періоду лікування та протягом 1 т= ижня після прийому останньої дози.

Вагітніст= ь.

Обсерваційні дослідження свідчать про підвищений ризик спонтанного аборту у жінок, які отримували флуконазол протягом І та/або ІІ триместру вагітності, порівняно із жінками,= які не приймали флуконазол або отримували місцеві азоли у той самий період.

Дані кількох тисяч жінок, які отримували сукупну дозу ≤ 150 мг флуконазолу у І триместрі вагітності, не свідчать про збільшення загального ризику ви= никнення вад розвитку у плода. В одному великому обсерваційному когортному дослідженні вплив перорального застосування флуконазолу у І триместрі вагітності асоціювався з невеликим підвищенням ризику розвитку порушень з боку опорно-рухового апарату, що відповідає приблизно 1 додатковому випадку на 1000 жінок, які отримували сукупн= у те= рапевтичну дозу ≤450 мг порівняно з жінками, які отримували місцеві азоли, і приблизно 4 додаткові випадки на 1000 жінок, які отримували кумулятивні дози понад 450 мг. Відносний ризик становив 1,29 (95 % ДІ від 1,05 до 1,58) для перорального прийому флуконаз= олу в дозі 150 мг та 1,98 (95 % ДІ від 1,23 до 3,17) для доз понад 450 мг.=

Наявні епідеміологічні дослідження щодо розвитку вад сер= ця при застосуванні флуконазолу у період вагітності дають суперечливі результа= ти. Однак, мета-аналіз 5 обсерваційних досліджень, що включали кілька тисяч вагітних жінок, які отримували флуконазол протягом І триместру вагітності, виявив підвищення ризику розвитку вад серця у 1,8-2 рази порівняно з тим, к= оли флуконазол не застосовували та/або використовували місцеві азоли.

У звітах про випадки описано вроджені вади розвитку у немовлят, матері яких отримували високі дози (від 400 до 800 мг/добу) флуконазолу у період вагітності протягом 3 місяців або більше при лікуванні кокцидіоїдомікозу. Вроджені вади, які спостерігалися у цих дітей, включали брахіцефалію, дисплазію вушних раковин, надмірне збільшення переднього тім’ячка, викривлення стегна та променево-плечовий синостоз. Причинно-наслідковий зв’язок між застосуванням флуконазолу та вродженими ва= дами не встановлений.

Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу та короткотривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком крайньої необхідності. <= /o:p>

Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування інфекцій, що загрож= ують життю.

Годування груддю.

Флуконаз= ол проникає у грудне молоко та досягає концентрації, подібної до рівня у плазмі крові. Годування груддю можна продовжувати після разового застосування звичайної дози флуконазолу, що становить 200 мг або менше.<= /span>

Годувати груддю не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або при застосуванні високих доз флуконазолу. Слід оцінити користь годування груддю= для розвитку і здоров’я дитини, а також клінічну потребу матері у препараті і б= удь-які потенційні побічні ефекти препарату або основного захворювання матері для дитини, яка отримує грудне вигодовування.<= /span>

Фертильність.<= /span>

Флуконазол не впливав на фертильність самців та са= мок щурів.

Зд= атність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідже= нь впливу флуконазолуна здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили.

Пацієнтів слід проінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом під час застосовування препарату. При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Капсули = слід ковтати цілими. Прийом препарату = не залежить від прийому їжі.

Доросл= і. Препарат застосовувати перора= льно у дозі 150 мг одноразово.

Пацієнти літнього віку. При відсутності ознак порушення функцій нирок для лікува= ння цієї категорії пацієнтів застосовувати звичайну дозу для дорослих.

Порушення функцій нирок. Флуконазол виводиться в основному з сечею у незміненому вигляді. При разовому застосуванні препарату коригувати дозу цій категорії пацієнтів не потрібно.

Порушення функцій печінки. Флуконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із порушеннями функцій печінки, оскільки інформації щодо застосування флуконаз= олу цій категорії пацієнтів недостатньо.

Діти.

Ефективн= ість та безпека застосування препарату для лікування генітальних кандидозів у ді= тей не встановлені, незважаючи на вичерпні дані щодо застосування флуконазолу дітям. Якщо існує нагальна потреба застосування препарату підліткам (віком = від 12 до 17 років), слід застосовувати звичайні дози для дорослих.<= /span>

Передозування.

Симпто= ми: галюцинації та параноїдальна поведінка.

Лікування: симптоматичне (у тому числі промивання шлунка і підтримувальна терапія). Флуконазол виводиться в основному з сечею, тому форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно= на 50 %.

Побічні реакції.

Найчастіше (> 1/10) повідомляли про такі побічні реакції: головн= ий біль, біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АС= Т), підвищення рівня лужної фосфатази крові, висипання.

З боку системи крові та лімфатичної системи: = анемія, агранулоцитоз, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: анафілаксія.

Метаболічні та аліментарні розлади: зниження апетиту, гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.<= o:p>

Психічні порушення: безсоння, сонливість.

З боку нервової системи: головний біль, судоми, запаморочення, парестезії, порушення смаку, тремор.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: вертиго.

З боку серця: пароксиз= мальна шлуночкова тахікардія типу «пірует», подовження інтервалу QT.

З боку шлунково-кишкового тракту: біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.

Гепатобіліарні розлади: підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), лужної фосфатази, холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну, печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некр= оз, гепатити, гепатоцелюлярне ураження.=

З боку шкіри та підшкірної тканини: висипан= ня, свербіж, медикаментозний дерматит (включаючи фіксований медикаментозний дерматит), кропив’янка, підвищене потовиділення, синдром Лайєлла, синдром Стівенса–Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеція, медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS).

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія.

Загальні розлади: підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, гарячка.

Діти. Частота та характер побічних реакцій і відхилень= від норми результатів лабораторних аналізів порівнянні з такими у дорослих.

Термін придатності. 5 років.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вищ= е 25 ^оС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. Капсула № 1 у блістері у коробці.

Категорія відпуску. Без рецепта.

Виробник. ТОВАРИСТВО З ОБМЕЖЕН= ОЮ ВІДПОВІДАЛЬНІСТЮ «КОРПОРАЦІЯ «ЗДОРОВ’Я».

Товариство з обмеженою відповідальністю «= ФАРМЕКС ГРУП».

= Мі= сцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності. Україна, 61013, Харківська = обл., місто Харків, вулиця Шевченка, будинок 22.

(ТОВАРИСТВО З ОБМЕЖЕНОЮ ВІДПОВІДАЛЬНІСТЮ «КОРПОРАЦІЯ «ЗДОРОВ’Я»)

Україна, 08301, Київська обл., місто Бориспіль, ву= лиця Шевченка, будинок 100.

(Товариство з обмеженою відповідальністю «ФАРМЕКС ГРУП»)

Кліренс креатиніну (мл/хв)	Відсоток від рекомендованої до= зи
> 50	100 %
≤ 50 (без діалізу)	50 %
Регулярний діаліз	100 % після кожного діалізу