ІНСТРУКЦІЯ=

для медичного з�= �стосування лікарського засобу

&n= bsp;

ДИФЛЮКАН^®

(DIFLUCAN^®)

Склад:

діюча речо�= �ина: флуконазол / fluconazole= ;

1 мл розчину містить 2 мг флуконазолу;

допоміжні речовини: = натрію хлорид, вода для �= �н’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для інфузій.

Основні фізико= -хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин без видими�= � частинок, що відповідає вимогам стандартів для парентеральних розчинів, = у прозорих флаконах із нейтрального скла.

Фармакотер= апевтична група. Протигрибкові зас�= �би для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТХ&nb= sp;J02A C01.

Фармакологічні властив�= �сті.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Флуконазол є протигрибк= овим засобом класу триазолів. Первинним механізмом його дії= є пригнічення грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилювання, опосер= едкованого цитохромом Р450, що є невід’ємним етапом біосинтезу грибково�= �о ергостеролу. Акумуляція 14-альфа-метил-стеролів корелює з подальш�= �ю втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповідати за= протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибко= вих ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 = ссавців.

Застосування флуконазолу у дозі 50 м�= � на добу протягом 28 днів не впливає на рівень тестостерону у плазмі �= �рові у чоловіків або на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродукти�= �ного віку. Флуконазол у дозі 200–400 мг на добу не проявляє клінічно з= начущого впливу на рівень ендогенних стероїдів або на відповідь на= стимуляцію адренокортикотропного гормону (АКТГ) у здорових добровольців чо= ловічої статі.

Дослідження взаємодії з антипірином п�= �одемонстрували, що застосування 50 мг флуконазолу разово чи багаторазо�= �о не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливість in vitro.

Флуконазол in vitro демонструє протигрибкову активність сто= совно клінічно поширених видів Candida (включаючи C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk62760445'> демонструє знижену чутливість до флуконазолу, а = C. krusei та C. auris є стійкими до флуконазолу. Мінімальні інгібуючі концентрації та= епідеміологічне порогове значення згідно EUCAST (ECOF= F) для флуконазолу с= тосовно C.&= nbsp;guilliermondii вищі, ніж стосовно C<= /i>.&= nbsp;albicans.

Також флуконазол in vitro демонструє активність як п= роти Cryptococcus neoformans та Cryptococcus gattii, так і проти е= ндемічних пліснявих грибів Bla= stomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis.

Взаємозв’язок фар= макокінетичних і фармакодинамічних властивостей.

Відповідно до результат= ів досліджень на тваринах, існує кореляція між мінімальною інгібую�= �ою концентрацією та ефективністю проти експериментальних моделей мікозів, спри�= �инених видами Candida. Відповідно до результатів кл= інічних досліджень, існує лінійна залежність між AUC та дозою флукон= азолу (приблизно 1:1). Також існує прямий, але недостатній зв’язок мі= ж AUC або дозою та позитивною клінічною відповіддю на лікування орального канди�= �озу та меншою мірою – кандидемії. Аналогічно лікування інфекцій, спричине�= �их штамами, до яких флуконазол демонструє високу мінімальну інгібуючу �= �онцентрацію, є менш задовільним.

Механізм резистен�= �ності.

Мікроорганізми роду Candida демонструють численні механі�= �ми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демо�= �струє високу мінімальну інгібуючу концентрацію проти штамів грибів, які ма�= �ть один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на �= �фективність in vivo та в клінічній практиці.=

У зазвичай чутливих вид�= �в Candida найчастішим є механізм розвит= ку резистентності, в якому задіяні цільові ферменти азолів, відпові= дальні за біосинтез ергостеролу. Резистентність може бути обумовлена мут�= �ціями, посиленням продукції ферменту, механізмами ефлюксу препарату або розви�= �ком компенсаторних шляхів.

Повідомлялося про супер= інфекції Candida spp., спричин�= �ні іншими ніж C. albicans видами, = що часто мають знижену чутливість (C. glabrata) або є стійкими (наприклад, C. krusei, C. auris) до флуконазолу. Д�= �я лікування таких інфекцій слід застосовувати альтернатив= ні протигрибкові засоби. Механізми резистентності ще не до кінця вивчені в д= еяких природно стійких (C. krusei) або нових (C. auris) видів Candida.

Кон�= �рольні точки EUCAST<= /span> (= Європейського комітету з досліджень чутливості до анти= мікробних засобів).

Базуючис�= � на дослідженні фармакокінетичної/фармакод�= �намічної інформації, чутливості in vit= ro та клінічної відповіді, було визначено= контрольні точки для флуконазолу для мікроорган�= �змів роду Candida (Супровідний р= оз’яснювальний документ EUCAST для флуконазолу (2020) – версія 3; Європейсь�= �ий комітет із досліджень чутливості до антимікробних �= �асобів, Протигрибкові засоби, Таблиці контрольних точок для інтерпретації МІК,= версія 10.0, набув чинності 04.02.2020 р.). Вони були розподілені на контрольні точк= и, що не пов’язані із певним видом, які більшою мірою визначалися на основі фарм= акокінетичної/фармакодинамічної інформації і не залежать від розподілу н�= � певні види за мінімальною інгібуючою концентрацією, та на контрольні точки, по= в’язані з певним видом, що найчастіше асоціюються із інфекціями у людини. Ці ко= нтрольні точки наведені нижче.<= /span>

Протигр�= �бковий засіб

Контрол�= �ні точки, пов’язані із певним видом,
S= ≤ / R > у мг/л<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Контрол�= �ні точки, не пов’язані з певним видом,^a

S= ≤ / R > у мг/л<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Candida albicans
Candida
dubliniensis
Candida glabrata

Candida krusei

Candida parapsilosis
Candida tropicals

Флукона�= �ол
2/4<= /span>
2/4=
0,001*/16=

--

2/4
2/4
2/4<= /span>

S =3D чутли�= �ий;

R =3D резис�= �ентний;

a – контр�= �льні точки, що не пов’язані із певним видом, які біль= шою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної ін�= �ормації і не залежать від розподілу на певні види за мінімальною інгібуючою кон= центрацією. Вони досліджувались лише у мікроорганізмів, у яких не існує специфі�= �ної контрольної точки;

-- дослідж= ення чутливості не рекомендовані, оскільки да= ний вид не є метою лікарської терапії;<= /o:p>

* Усі пока= зники C.&= nbsp;glabrata в категорії І. МІК проти C. glabrata слід оцінювати як рез�= �стентні, коли вони перевищують 16 мг/л. Категорія чутливості (≤ 0,001 мг/л) ви�= �ористовується лише для запобігання помилкової класифікації шта= мів І як штамів S. І – чутливий за умови підвищеної е�= �спозиції: мікроорганізм належить до категорії «чутливий за умови підвищен= ої експозиції» у разі, коли існує висока ймовірність терапевтичного успіху, оскі�= �ьки експозиція препарату була збільшена за рахунок корекції режиму дозування або= його концентрації у вогнищі інфекції.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні власт�= �вості флуконазолу є подібними при внутрішньовенному і перор�= �льному застосуванні.

Абсорбція.

Флуконазол добре всмокт= ується при пероральному застосуванні, а рівень препарату у плазм�= � крові і системна біодоступність перевищують 90 % рівня флуконазолу у пл�= �змі крові, що досягається при внутрішньовенному введенні препарату. О�= �ночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату при його перорал�= �ному застосуванні. Пікова концентрація у плазмі крові досягається через 0,5–1,5 = ;години після прийому препарату натщесерце. Концентрація препарату у пла= змі крові пропорційна дозі. Рівноважна 90 % концентрація досягається на 4-5 д�= �бу лікування препаратом при багаторазовому застосуванні один раз на = добу. Рівноважна концентрація на рівні 90 % досягається на другий день лікуван�= �я при застосуванні у перший день навантажувальної дози, що вдвічі перевищ= ує звичайну добову дозу.

Розподіл.

Об’єм розподілу прибли�= �но дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв’язування з= білками плазми крові низьке (11–12 %).

Флуконазол добре проник= ає в усі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у с�= �ині та мокротинні є подібним до концентрації препарату у плазмі крові. У = пацієнтів, хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу у спинномоз= ковій рідині досягає 80 % концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флу= коназолу у шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються у р= оговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговом= у шарі. При застосуванні дози 50 мг 1&= nbsp;раз на добу концен�= �рація флуконазолу після 12 днів лікування становила 73 мкг/�= �, а через 7 днів після завершення л�= �кування концентрація все ще становила 5,8 мкг/г. При застосув= анні дози 150 мг 1 раз �= �а тиждень концентрація флуконазолу на 7 день лік= ування становила 23,4 мкг/г; через 7 днів після застосування наступної доз�= � концентрація все ще становила 7,1 мкг/г.

Концентрація флуконазо�= �у в нігтях після 4 місяців застосування 150&= nbsp;мг 1 раз на тиждень становил�= � 4,05 мкг/г у здорових добровольців та 1,8 мкг/�= � при захворюваннях нігтів; флуконазол визнач�= �вся у зразках нігтів через 6 місяців після завершенн= я терапії.

Біотрансформація.<= /span>

Флуконазол метаболізує�= �ься незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними із= отопами, лише 11 % флуконазолу екскретує�= �ься з сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є помірним інгібітор= ом ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4, а також потужним інгібітором ізоферменту CYP2С19.

Виведення.

Період напіввиведення ф= луконазолу із плазми крові становить близько 30 годин. Більша част�= �на препарату виводиться нирками, причому 80 % введеної дози вияв= ляється у сечі в незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний = до кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий період напівви= ведення препарату з плазми крові дає можливість разового застосува�= �ня препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарат= у 1 раз на тиждень при інших показаннях.=

Ниркова недостатн�= �сть.

У пацієнтів із нирковою = недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрац�= �ї
< 20 мл/хв) період напіввиведення збільшуєт= ься з 30 годин до 98 годин. Тому цій кат= егорії пацієнтів необхідно зменшити дозу флуконазолу. Флу= коназол видаляється шляхом гемодіалізу, та меншою мірою – шляхом інтраперитонеа�= �ьного діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флук= оназолу у плазмі крові приблизно на 50 = %.

Лактація.

Кон�= �ентрації флуконазолу у плазмі і материнському мол= оці впродовж 48 годин після прийому одноразової дози 150 мг препара= ту Дифлюкан оцінювали у ході фармакокінетичного дослідження за участ= ю десяти жінок у періоді лактації, які тимчасово або постійно припинили годува�= �и своїх немовлят груддю. У материнському молоці флуконазол виявили= у середній концентрації приблизно 98 % від тої, що відзначали у плазмі мате= рі. Через 5,2 годин після прийому дози середня пікова концентраці�= � у материнському молоці становила 2,61 мг/л. Добова доза флуконазолу, отрим= ана немовлям з материнського молока (якщо прийняти середнє споживання= молока за 150 мл/кг/добу), розрахована на основі середньої пікової = концентрації у молоці, що дорівнює 0,39 мг/кг/добу, становить приблизно 40 = ;% від дози, рекомендованої новонародженим (віком < 2 тижнів), а= бо 13 % від дози, рекомендованої немовлятам для лікування= кандидозу слизових оболонок.

Діти.

Дані з фармакокінетики �= �ули оцінені у 113 дітей під час 5= досліджень: 2 дослідження разового застосування, 2 дослідження багаторазового застосува�= �ня та 1 дослідження недоношених новонароджен�= �х.

Після введення 2–8 мг/кг флуконазолу дітям віком від 9<= span lang=3DEN-US style=3D'mso-ansi-language:EN-US'> місяців до 15 років AUC становила = близько 38 мкг*год/мл на 1 мг/кг дози. Після багаторазового засто�= �ування середній період напіввиведення флуконазолу із плазми кр�= �ві варіювався між 15 та 18 годинами; об’єм розподілу становив 8= 80 мл/кг. Більш тривалий період напіввиве�= �ення з плазми крові, що становив приблизно 24 години, був після р= азового застосування флуконазолу. Цей показник є співставним �= � періодом напіввиведення флуконазолу з плазми крові після разового застосуванн�= � дози 3 мг/кг внутрішньовенно дітям віком від 1= 1 днів до 11 місяців. Об’єм розподіл= у у пацієнтів цієї вікової групи становив близько 950 мл/кг.

Досвід застосування флу= коназолу новонародженим обмежується фармакокінетичними дослідж�= �ннями 12 недоношених дітей із терміном гестаці�= � приблизно 28 тижнів. Середній вік дитини при введенні першої дози стан�= �вив 24 години (від 9 до 36 годин); середня ваг= а при народженні становила 900 г (від 750 до 1100 г). Для 7 пацієнтів протокол дослідження було в�= �конано. Максимум 5 внутрішньовенних ін’єкцій флуконаз�= �лу у дозі 6 мг/кг вводили кожні 72 годи= ни. Середній період напіввиведення становив 74 годи= ни (44–185) в перший день, потім знизився до 53 годи= н (30–131) на 7-й день та до 47 (27–68) на 13-й день. Площа під кривою (м= кг*год/мл) становила 271 (173–385) в перший день, збі= льшилася до 490 (292–734) на 7-й день, пот�= �м знизилася до 360 (167–566) на 13-й день. Об’єм розпод= ілу (мл/кг) становив 1183 (1070–1470) у перший де= нь, збільшувався до 1184 (510–2130) на 7-й ден= ь та до 1328 (1040–1680) на 13-й день.=

Пацієнти літнього = віку.

Фармакокінетичне дослі�= �ження проводили за участю 22 пацієнтів (віком від 65 рокі= в), які застосовували 50 мг флуконазолу перора= льно. 10 пацієнтів одночасно застосовували діу= ретики. C_max становила 1,54 мкг/мл та досягалася про= тягом 1,3 години після застосуван= ня флуконазолу. Середня AUC становила 76,4±20,3 мкг*год/мл. Середні= й період напіввиведення – 46,2 <= /span>години. Ці фармако�= �інетичні показники є вищими порівняно із аналогічними у здоро= вих добровольців молодшого віку. Одночасне застосування діуретиків не ма�= �о значного впливу на C_max та AUC. Також кліренс креатиніну (74 мл/хв), в= ідсоток флуконазолу, що екскретувався із сечею у незміненому виг= ляді (0–24 години, 22 %), та нирковий кліренс флуконазолу (0,124 мл/х�= �/кг) у пацієнтів даної вікової групи були нижчи= ми, ніж аналогічні показники у молодших добровольців. Тому зміни фармакокінетик�= � у пацієнтів літнього віку очевидно залежать від параметрів функцій нирок.

= Клінічні характеристики.

Показання.

Дифлюкан^® показаний для лікуван�= �я таких грибкових інфекцій у дорослих (див. розділ «Фармакодинаміка»):=

– криптококовий менінгіт (див. розділ �= �Особливості застосування»);

– кокцидiоїдоз (див. розділ «Особливос�= �і застосування»);

– інвазивні кандидози;

– кандидози слизових оболонок, включа�= �чи кандидоз ротоглотки та кандидоз стр�= �воходу, кандидурія, хронічний кандидоз шкіри і слизових оболонок;

– хронічний ат�= �офічний кандидоз ротової порожнини (кандидоз, спричинений= використанням зубних протезів) при неефективності гігієни ротової порожнин= и або місцевої терапії.

Дифлюкан^® показаний для профіла�= �тики таких захворювань у дорослих, як:

– рецидив криптококового менінгіту у �= �ацієнтів з високим ризиком його розвитк�= �;

– рецидив кандидозу ротоглотки або ст�= �авоходу у пацієнтів з ВІЛ з високим ризиком його розвитку;

– профілактика кандидозних інфекцій у= пацієнтів із тривалою нейтропенією (наприклад, пацієнтів зі злоякісними зах�= �орюваннями крові, які отримують хіміотерапію, або пацієнтів при транспла= нтації гемопоетичних стовбурових клітин) (див. розділ «Фармакологічні влас= тивості. Фармакодинаміка»).

Дифлюкан^® показаний дітям від на= родження для лікування кандидозів слизових оболонок (кандидоз р= отоглотки, кандидоз стравоходу), інвазивних кандидозів, криптококового м�= �нінгіту та для профілактики кандидозних інфекцій у пацієнтів зі зниженим імуніте= том. Препарат можна застосовувати як підтримувальну терапію для попередження= рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку (д= ив. розділ «Особливості застосування»).

Терапію препаратом Дифлюкан^® мо�= �на розпочинати до отримання результатів культуральних та інших лабо�= �аторних досліджень; однак після отримання результатів протиінфекційну т= ерапію слід скоригувати відповідним чином.

Протипоказ= ання.

Гіперчутливість до флуконазолу, інших = азольних сполук або до будь-якої з до�= �оміжних речовин препарату, зазначених в розділі «Склад».<= /span>

Одночасне застосування флуконазолу та= терфенадину пацієнтам, які застосовують флуконазол багаторазово у �= �озах 400 мг/добу та вище (згідно з результатами �= �ослідження взаємодії багаторазового застосування).

Одночасне застосування = флуконазолу та інших лікарських засобів, що подовжують інтерв= ал QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 (наприклад цизаприду, астем= ізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину) (див. розділ «Особливості з= астосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємо= дій»).

Взаємодія з іншими= лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказано сумісне з= астосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Цизаприд: повідомлялося про= розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пар= оксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует» у пацієнтів, які одночасно = застосовували флуконазол та цизаприд. Контрольоване дослідження продемонстру�= �ало, що одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 раз на добу та 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного пі�= �вищення рівня цизаприду у плазмі крові та до подовження інтервалу QT. Одноч= асне застосування флуконазолу та цизаприду протипоказане (див. розділ «Пр�= �типоказання»).

Терфенадин= : через випадки роз�= �итку тяжких серцевих аритмій, спричинених подовженням інтерв�= �лу QTc, у пацієнтів, які застосовували азольні протигрибкові лікарські засоби �= �дночасно з терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих препаратів. У �= �оді одного дослідження при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг н�= � добу не було виявлено подовження інтервалу QTc. Ін= ше дослідження при застосуванні флуконазолу у дозах 400 мг та 800 мг на добу продемонструвало, що застос�= �вання флуконазолу у дозах 400 мг на добу або вище значно підвищує �= �івень терфенадину у плазмі крові при одночасному застосуванні цих препар�= �тів. Сумісне застосування флуконазолу у дозах 400 мг або вище з терфенадином про= типоказане (див. розділ «Протипоказання»). При застосуванні флук= оназолу у дозах нижче 400 мг на добу одночасно з т�= �рфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Астемізол:<= /span> сумісне застосува= ння флуконазолу та астемізолу може зменшити кліренс астемі�= �олу. Спричинене цим підвищення концентрації астемізолу у плазмі крові м= оже призвести до подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках – до пароксизм�= �льної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флукон�= �золу та астемізолу протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Пімозид та = хінідин: сумісне застосува= ння флуконазолу та пімозиду або хінідину може призводити до= пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину, хоча відповідних досліджень in vitro та in vivo не п�= �оводили. Підвищення концентрації пімозиду або хі�= �ідину у плазмі крові може спричиняти подовження інтервалу QT та у рідкісних ви�= �адках призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії = типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину про= типоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Еритроміци= н: одночасне застосу= вання еритроміцину та флуконазолу може призводити до підвищен�= �я ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна �= �луночкова тахікардія типу «пірует») та, як наслідок, до= раптової серцевої смерті. Застосування комбінації цих ліка= рських засобів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Не рекомендується одноч= асне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарськ= их засобів.

Галофантрин: флуконазол може спричи�= �ити підвищення концентрації галофантрину у плазмі кров�= � за рахунок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських з�= �собів може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подо�= �ження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует») та, як наслідок, до раптової серцевої смерті.= Слід уникати застосування комбінації цих лікарських засобів (див. розділ «Особ= ливості застосування»)

Сумісне застосування фл= уконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вима= гає обережності.

Аміодарон:<= /span> одночасне застосу= вання флуконазолу з аміодароном може призвести до подовженн�= � інтервалу QT. Флуконазол слід з обережністю застосовувати разом з аміод�= �роном, особливо у разі призначення високої дози флуконазолу (800 мг).

Сумісне застосування фл= уконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вима= гає обережності та коригування дози.

- Вплив інш�= �х лікарських засобів на флуконазол.

Дослідження взаємодії продемонструва�= �и, що пероральне застосування флуконазолу одночасно із вживанням їжі, �= �рийомом циметидину, антацидів або з подальшим опроміненням усього тіла для п= ересадки кісткового мозку не має клінічно значущого впливу на абсорбцію ф= луконазолу.

Рифампіцин= : одночасне застосу= вання флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на = 25 % та скорочувало період напіввиведення= флуконазолу на 20 %. Тому для пацієнтів, як�= � застосовують рифампіцин, слід розглянути доцільність = підвищення дози флуконазолу.

Гідрохлоро= тіазид: у дослідженні фар�= �акокінетичної взаємодії одночасне багатократне застосування гід= рохлоротіазиду здоровим добровольцям, які отримували флуконазол, підвищувало к= онцентрацію флуконазолу у плазмі крові на 40 %. Такі параметри взаємодії не вим�= �гають змін у режимі дозування флуконазолу для пацієнтів, які одночасно= отримують сечогінні засоби.

- Вплив флу�= �оназолу на інші лікарські засоби.

Флуконазол є помірним інгібітором цит�= �хрому P450 (CYP) ізоферменту 2C9 та 3A4. Флуконазол є потужним інгібітором ізо= ферменту CYP2С19. На додаток до спостережуваних/документально підтверд�= �ених взаємодій, що описані нижче, при одночасному застосуванні з флуконазолом= існує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших сполук, що метаболізу= ються CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4. Тому застосовувати такі комбінації препаратів слід з обереж= ністю; при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Пригні= чувальна дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4–5 діб після його зас�= �осування у зв’язку з його тривалим періодом напіввиведення (д= ив. розділ «Протипоказання»).

Аброцитиніб: флуконазол (інгібітор CY= P2C19, 2C9, 3A4) підвищував експозицію активної частини �= �броцитинібу на 155 %. При одночасному засто�= �уванні з флуконазолом слід відкоригувати дозу аброцитинібу ві�= �повідно до інструкції для медичного застосування аброцитинібу.

Альфентані= л: під час одночасно�= �о застосування альфентанілу у дозі 20 мкг/кг та флуконаз�= �лу у дозі 400 мг здоровим добровольцям спостерігалося дв= ократне збільшення AUC₁₀, можливо, через інгібування CYP3A4. Може бути= необхідним коригування дози альфентанілу.

Амітриптилін, нортриптилін: флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптил�= �ну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амі�= �риптиліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиждень. У разі нео= бхідності слід відкоригувати дозу амітриптиліну/нортри= птиліну.

Амфотерицин В: одночасне застосування= флуконазолу та амфотерицину В інфікованим мишам із нормальним імуні= тетом та інфікованим мишам зі зниженим імунітетом дало такі результат�= �: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C. albicans, відсутність взаємодії при внутрішньочер= епній інфекції Cryptococcus neoformans та антагонізм дво�= � препаратів при системній інфекції Aspergillus fumigatus. Клінічне значення результатів, отримани�= � у ході цих досліджень, невідоме.

Антикоагул= янти: як і при застосува= нні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному = застосуванні флуконазолу та варфарину повідомлялося про випадки розвитку кров�= �теч (гематом, носової кровотечі, шлунково-кишкових кровотеч, гематурії та= мелени) у поєднанні з подовженням протромбінового часу. При одночасному за= стосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося двократне підвищення про= тромбінового часу, ймовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через= CYP2С9. Слід ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одно�= �асно застосовують кумаринові антикоагулянти або інданедіон. Може бути= необхідною корекція дози антикоагулянта.

Бензодіазе= піни короткої дії, наприклад мідазолам, триазолам: призначення флуконазолу після перора�= �ьного застосування мідазоламу призводило до значного підвищення конце�= �трації мідазоламу та до посилення психомоторних ефектів. Одночасне застос�= �вання флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7= ,5 мг перорально призводил= о до підвищення AUC та періоду напіввиведення мідазоламу у 3,7 т�= � 2,2 раза відповідно. Застосування флукона�= �олу у дозі 200 мг/добу та 0,25 мг триазоламу перорально призводило д�= � підвищення AUC та періоду напіввиведення триазоламу у 4,4 та 2,3 раза= відповідно. При одночасному застосуванні флуконазол= у та триазоламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефектів тр�= �азоламу. Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, слід одноча= сно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх слід зме= ншити та встановити належний нагляд за станом пацієнта.

Карбамазеп= ін: флуконазол пригні= чує метаболізм карбамазепіну та спричиняє підвищення р�= �вня карбамазепіну в сироватці крові на 30 = %. Існує ризик розв�= �тку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може б�= �ти необхідним коригування дози карбамазепіну залежно від рівня його кон= центрації та дії препарату.

Блокатори �= �альцієвих каналів: �= �еякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісради= пін, амлодипін та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконаз�= �л потенційно може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієв= их каналів. Рекомендований ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакц�= �й.

Целекоксиб= : при одночасному з�= �стосуванні флуконазолу (200 мг на добу) та целекоксибу (200 мг) C_maxта AUC целекоксибу підвищув�= �лися на 68 % та 134 % від= повідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та= флуконазолу може бути необхідним зменшення дози целекоксибу вдвічі.=

Циклофосфа= мід: одночасне застосу= вання циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рі�= �ня білірубіну та креатиніну в сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати �= �дночасно, зважаючи на ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну в = сироватці крові.

Фентаніл: повідомлялося про= один летальний випадок інтоксикації фентанілом внаслідок можли= вої взаємодії фентанілу та флуконазолу. До того ж у дослідженні за участю здорови= х добровольців було продемонстровано, що флуконазол значно уповільнював елімі�= �ацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення = дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може бути не�= �бхідною корекція дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-КоА-�= �едуктази: сумісне застосува= ння флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метабол�= �зуються CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КoA-реду= ктази, що метаболізуються CYP2C9 (флувастатин (зниження печінкового метаб= олізму статину)), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу (дозоз= алежно). У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів= слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та ра= бдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкінази. У разі значного підвищенн= я рівня креатинкінази, а також при діагностуванні або підозрі на міопатію/р= абдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази слід припинити. Може вин= икнути необхідність зниження доз інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, як зазнач�= �но в інструкції для медичного застосування статинів.

Ібритиніб: помірні інгібітори CYP3A4,= такі як флуконазол, підвищують концентрацію ібритинібу в пл�= �змі та можуть підвищувати ризик токсичності. Якщо неможливо уникнути ком= бінації препаратів, потрібно знизити дозу ібритинібу до 280 мг один раз на до�= �у (2 капсули) з метою продовження застосування інгібітору та �= �абезпечити постійний клінічний моніторинг.

Івакафтор (як монотерап�= �я або в комбінації з препаратами такого самого терапевтичног= о класу): одночасне застосування= івакафтору, регулятора трансмембранної провідності при муковіс= цидозі (CFTR), збільшило експозицію івакафтору в 3 рази та експозицію гідр�= �ксиметилівакафтору (М1) у 1,9 раза. Необхідне зниження дози івака�= �тору (як монотерапії або в комбінації), як зазначено в інструкції дл= я медичного застосування івакафтору (як монотерапії або в комбінації).

Олапариб: помірні інгібітор�= � CYP3A4, такі як флуконазол, збільшують плазм�= �ві концентрації олапарибу; їх одночасне застосування не рекомендуєтьс= я. Якщо такої комбінації не можна уникнути, прийом олапарибу обмежують доз= ами 200 мг двічі на добу.

Імуносупре= сори (наприклад циклоспорин, еверолімус, сиролімус і так�= �олімус).

Циклоспори= н: флуконазол значно= підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному засто= суванні флуконазолу у дозі 200 мг/добу та циклоспорину у дозі 2,7 �= �г/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину у 1,8 раза= . Ці препарати можна застосовувати одночасно= за умови зменшення дози циклоспорину залежно від його концентрації.<= /p>
Еверолімус= : хоча досліджень in vitro та in vivo не проводили, відомо, що флуконазол мо�= �е підвищувати концентрацію еверолімусу в сироватці крові через приг= нічення CYP3А4.

Сиролімус: флуконазол підвищує ко�= �центрацію сиролімусу у плазмі крові, ймовірно, шляхом пригнічен�= �я метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати мож�= �а застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу залежно від = рівня концентрації та ефектів препарату.=

Такролімус= : флуконазол може пі= двищувати концентрації такролімусу в сироватці крові до 5 раз�= �в при його пероралному застосуванні через пригнічення метаболізму такроліму= су ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролі�= �усу не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такрол�= �мусу асоціюються із нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального засто�= �ування слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.

Лозартан: флуконазол пригні= чує метаболізм лозартану до його активного метаболіту (E-31 74), що обумовлює більшу частину антагон= ізму до рецепторів ангіотензину II під час застосування л�= �зартану. Рекомендовано здійснювати постійний моніторинг артеріального тиск= у у пацієнтів.

Луразидон: помірні інгібітори CYP3A4,= такі як флуконазол, можуть підвищувати концентрацію луразид= ону у плазмі крові. Якщо не можна уникнути одночасного застосування, слід зменши�= �и дозу луразидону, як зазначено в інструкції для медичного застосування л�= �разидону.

Метадон: флуконазол може п�= �двищувати концентрацію метадону у сироватці крові. При одночасн�= �му застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідним коригу�= �ання дози метадону.

Нестероїдн= і протизапальні препарати (НПЗП): при одночасному застосуванні з флуконазолом= C_max та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23 % та 81 % відповідн= о порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки флу�= �біпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним і�= �упрофеном (400 мг) C_max та AUC фармакологічно актив�= �ого ізомеру S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 15 % та 82 % відповідн= о, порівняно з такими показниками при застосуванні тільки рац�= �мічного ібупрофену.

Хоча спеціальних досліджень не провод�= �ли, флуконазол може підвищувати системну експозицію інших НПЗП, що метаб�= �лізуються CYP2C9 (наприклад напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, д�= �клофенаку). Рекомендовано періодично здійснювати моніторинг побічних реакцій= та токсичних проявів, пов’язаних із НПЗП. Може бути потрібне коригування доз�= � НПЗП.

Фенітоїн: флуконазол пригні= чує метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне багаторазове застос= ування 200 мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну вн�= �трішньовенно призводить до підвищення AUC₂₄ фенітоїну на 75 % т�= � С_minна 128 %. При одночасному застосуванні цих �= �ікарських засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну у сир�= �ватці крові для уникнення розвитку токсичної дії фенітоїну.

Преднізон:<= /span> повідомлялося про= випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки н�= � тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори= надниркових залоз, що виникла піс�= �я припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застос�= �вання флуконазолу, ймовірно, спричинило посилення активності CYP3A4, що призвело до = прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно стежити за пацієнтами, які = протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазол та преднізон, з �= �етою попередження розвитку недостатн�= �сті кори наднирко�= �их залоз після припинення застосування флуконазолу.<= /o:p>

Рифабутин:<= /span> флуконазол підвищ= ує концентрацію рифабутину в сироватці крові, що призводить до збіль= шення AUС рифабутину до 80 %. При одночасному застосуванні флуконазолу та= рифабутину повідомлялося про випадки розвитку увеїту. При застосуванні такої �= �омбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної дії ри�= �абутину.

Саквінавір= : флуконазол підвищ= ує AUC та C_maxсаквінавіру приблизно на 50 % та 55 % відповідно че�= �ез пригнічення метаболізму саквінавіру у печінці ферментом CYP3A4 та ч�= �рез інгібування P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом та саквінаві�= �ом/ритонавіром не досліджувалися, тому вони можуть бути більш вираженими. Може б= ути необхідним коригування дози саквінавіру.

Похідні су�= �ьфонілсечовини: при одночасному з�= �стосуванні флуконазол пролонгує період напіввиведення перорал= ьних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду= та толбутаміду) при їх застосуванні здоровим добровольцям. Рекомендується п�= �оводити частий контроль цукру в крові та відповідним чином знижувати дозу похі= дних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні із флуконазолом.
Теофілін: у плацебо-контрол�= �ованому дослідженні взаємодії препаратів застосування флуко= назолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до з�= �иження середнього кліренсу теофіліну в плазмі крові на 18 %. За пацієнтами, які застосовують теоф�= �лін у високих дозах або які мають підвищений ризик розвитку токсичних про�= �вів теофіліну з інших причин, слід встановити нагляд щодо виявлення ознак р= озвитку токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити при появі ознак ток�= �ичності.

Тофацитині= б: вплив тофацитиніб= у зростає при одночасному застосуванні з лікарськими �= �асобами, які призводять до помірного інгібування CYP3A4 та потужного інгібуванн�= � CYP2C19 (наприклад флуконазол). Тому рекомендовано знизити дозу тофацит�= �нібу до 5 мг один раз на добу в комбінаціях з цим�= � препаратами.

Толваптан: експозиція толва�= �тану значно зростала (200 % AUC, 80 % C_max), коли толваптан, �= �убстрат CYP3A4, застосову= вали одночасно з флуконазолом, помірним інгібітором CYP3A4, при цьом= у значно зростав ризик виникнення побічних реакц�= �й, зокрема значного збільшення діурезу, зневоднення та гострої ниркової недоста�= �ності. У разі одночасного призначення слід зменшити дозу толваптану згідно з в�= �азівками в інструкції з медичного застосування та регулярно перевіряти ст�= �н пацієнта на наявність будь-яких побічних реакцій, пов’язаних із толвапт�= �ном.<= o:p>

Алкалоїди �= �арвінку: хоча відповідних �= �осліджень не проводили, флуконазол, ймовірно, через інгібування C= YP3A4, може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінку у плаз�= �і крові (наприклад вінкристину та вінбластину), що призводить до розвитку н= ейротоксичних ефектів.

Вітамін = А: повідомлялося, що = у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву к= ислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні ре= акції з боку центральної нервової системи (ЦНС) у формі псевдотумору головн= ого мозку; даний ефект зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби= можна застосовувати одночасно, але слід пам’ятати про ризик виникнення поб�= �чних реакцій з боку ЦНС.

Вориконазо= л (інгібітор CYP2С9, CYP2С19 та CYP3А4): одночасне застосування вориконазолу п= ерорально (по 400 мг кожні 12 годин протягом 1 дня, потім по 200 мг кожні 12= годин протягом 2,5 днів) та флуконазо�= �у перорально (400 мг в перший день, потім по 200 мг ко= жні 24 години протягом 4 днів) 8= здоровим добровол�= �цям чоловічої статі призвело до підвищення С_maxта AUC= _τ вориконазолу в середнь�= �му до 57 % (90 % ДІ: = 20 %, 107 %) та = 79 % (90 % ДІ: 40 %, 128 = ;%) відповідно. Неві�= �омо, чи призводить зниження дози та/або частоти застосуванн= я вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. При застосуванні= вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку п�= �бічних ефектів, асоційованих із вориконазолом.

Зидовудин:<= /span> флуконазол підвищ= ує С_max та AUC зидовудину на 84 % та 74 % відповідно, що зумовлено зниженням кл= іренсу зидовудину приблизно на 45 % при його пероральному застосуванні= . Період напіввиведення зидовудину був також подовжений приблизно на 128 % �= �ісля застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. За пацієнтами= , які застосовують таку комбінацію лікарських засобів, слід спостерігати що= до розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням зидовудину.= Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.

Азитроміци= н: у ході відкритого = рандомізованого тристороннього перехресного дослідження, в якому взяли �= �часть 18 здорових добровольців, оцінювали впли�= � азитроміцину та флуконазолу на фармакокінетику один одного при їх одноч= асному пероральному разовому застосуванні у дозах 1200 мг та 800 мг в= ідповідно. Жодних значущих фармакокінетичних взаємодій виявлено не= було.

Пероральні= контрацептиви: проводилося 2 ф�= �рмакокінетичних дослідження багаторазового застосуванн�= � флуконазолу та комбінованого перорального контрацептива. При застосу�= �анні флуконазолу у дозі 50 мг впливу на рівень горм= онів не було, тоді як при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг н�= � добу спостерігалося збільшення АUС етинілест�= �адіолу на 40 % та левоноргестрелу – на 24 %. Це свідчить про те, що багатор�= �зове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може впливати= на ефективність комбінованого перорального контрацептива.

Особливості застосування.<= /b>

Дерматофіт= ія. Відповідно до резу= льтатів дослідження флуконазолу для лікування дерматофітії �= � дітей, флуконазол не перевищує гризеофульвін за ефективністю і загальн�= �й показник ефективності становить менше 20 = %. Тому Дифлюкан^�=
�не слід застосовувати для лікування дерматофіті= ї.

Криптококоз. = Доказів ефективності флуконазолу для лікування �= �риптококозу інших локалізацій (наприклад легеневого криптококозу та кр= иптококозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лі= кування таких захворювань немає.

Глибокі ендемічні мікози. Доказів ефективності флуконазолу для лікування �= �нших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидiоїдомiкоз, гістоплазмоз та шк�= �рно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозо= вого режиму для лікування таких захворювань немає.

Ниркова система. Пацієнтам із порушенням функцій нирок препарат слід з= астосовувати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Недостатність надниркових залоз. Кетоконазол, як відомо, спричиняє недостатність надни= ркових залоз, і це також може стосуватися флуконазолу, хоча спостеріг�= �ється рідко. Недостатність надниркових залоз, пов'язана з одночасним лікуванням = преднізоном, описана в розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобам�= � та інші види взаємодій. Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби».

Гепатобіліарна система. Пацієнтам із порушенням функцій печінки препарат с= лід застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з= виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи лет�= �льні випадки, головним чином у пацієнтів із тяжкими основними захворюв�= �ннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застос= уванням флуконазолу, не було відзначено її явної залежності від загальної добово= ї дози препарату, тривалості терапії, статі або віку пацієнта. Зазвичай гепато�= �оксичність, спричинена флуконазолом, оборотна, а її прояви зникають після прип= инення терапії.

За п= ацієнтами, у яких при застосуванні флуконазолу спост�= �рігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встано= вити ретельний нагляд щодо розвитку більш тяжкого ураження печінки.

Пац�= �єнтів слід проінформувати про симптоми, що можуть с�= �ідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна ну= дота, блювання та жовтяниця). У такому випадку застосування флуконазолу слід н�= �гайно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Серцево-судинна система. Деякі азоли, у тому числі й флуконазол, асоціюю�= �ься з подовженням інтервалу QТ на електрокардіограмі. Флуконазол подовжує= інтервал QТ шляхом пригнічення випрямляючого калієвого каналу (I_kr)= . Подовження інтервалу QТ внаслідок дії інших лікарських засобів (�= �априклад аміодарону) може посилюватися шляхом пригнічення ферменту CYP3А4 цитохро= му Р450. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QТ= та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» при застосуван�= �і препарату Дифлюкан^®. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів із т�= �жкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику, такими як стру�= �турні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне заст�= �сування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QТ. Пацієнти з гіпо�= �аліємією та прогресуючою серцевою недостатністю мають підвищений ризик ви�= �икнення загрозливих для життя шлуночкових аритмій та пароксизмальної �= �луночкової тахікардії типу «пірует».

Дифлюкан^®слід з обережністю зас= тосовувати пацієнтам із ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосуванн�= � разом із лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QTс та метаболізуют�= �ся за допомогою ферменту CYP3А4 цитохрому Р450, протипоказане (див. розділ�= � «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види= взаємодій»).

Галофантри= н. Галофантрин є субс= тратом ферменту CYP3А4 і пролонгує інтервал QTс при застосуванні у= рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та �= �луконазолу не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими з= асобами та інші види взаємодій»).

Дерматолог= ічні реакції. Під час застосуван= ня флуконазолу рідко повідомлялося про розвиток таких ексфол�= �ативних шкірних реакцій, як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідерма�= �ьний некроліз. Повідомлялося про медикаментозну реакцію з еозинофілією і = системними проявами (DRESS-синдром). Пацієнти зі СНІДом= більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при заст= осуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієнта із поверхневою грибковою= інфекцією з’являються висипи, що можна пов’язати із застосуванням флуконазолу,= подальше застосування препарату слід припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною/с= истемною грибковою інфекцією з’являються висипи на шкірі, за його ста�= �ом потрібно ретельно спостерігати, а у випадку розвитку бульозних висипів або м= ультиформної еритеми застосування флуконазолу слід припинити.

Гіперчутли= вість. У рідкісних випадк= ах повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій (див. ро�= �діл «Протипоказання»).

Цитохром Р450. Флуконаз�= �л є помірним інгібітором ферментів CYP2C9 та CYP3А4. Також �= �луконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C19. Слід спостерігати за стано= м пацієнтів, які одночасно застосовують Дифлюкан^® та препара�= �и з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються за участю CYP2C9, CYP2C19 та = CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви�= �и взаємодій»).

Терфенадин. Слід рете= льно спостерігати за станом пацієнта при одно= часному застосуванні терфенадину та флуконазолу у дозі менше 400 мг на добу (ди�= �. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобам�= � та інші види взаємодій»).

Кандидоз. Дослідження продемонс= трували зростання поширеності інфекцій, спричинених іншим�= � видами Candida, крім C= . albicans. Вони часто є природно стійкими (наприклад, C. krusei та <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk62759227'>C. auris) або демонструють знижену чутливість �= �о флуконазолу (C. glabrata). Такі інфекції можуть потребувати аль�= �ернативної протигрибкової терапії після невдалого лікування. Отже, лікарям,= які призначають засіб, рекомендується враховувати поширеність стійкості різни= х видів Candida до флуконазолу.

Допоміжні речовини.

Цей лікарський засіб мі�= �тить 88,5 мг натрію на 25 мл, що становить 4,4 % від рекомен= дованої ВООЗ максимальної добової дози 2 г натрію для дорослих.

Максимальна добова доза= цього препарату еквівалентна 71 % від рекомендованої ВО= ОЗ максимальної добової дози натрію.

Дифлюкан, розчин для інф= узій 2 мг/мл відноситься до розчинів з високим вмісто= м натрію. Це слід особливо брати до уваги, коли препарат призначається паціє= нтам, які дотримуються дієти з низьким вмістом солі.

Застосування у період вагіт= ності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Перед початком лікування пацієнтку сл�= �д проінформувати про потенційний ризик для плода.

Після застосування одноразової дози с�= �ід витримати період виведення флуконазолу, який становить приблизно 1 т= иждень (що відповідає 5–6 періодам напіввиведення), до настання вагітності (= див. розділ «Фармакокінетика»).=

При тривалих курсах лікування жінкам р= епродуктивного віку слід розглянути вик�= �ристання контрацепції протягом усього періоду лі�= �ування та протягом 1 тижня після прийому останньої дози.

Вагітні�= �ть

Обс�= �рваційні дослідження свідчать про підвищений ризик спонтанно�= �о аборту у жінок, які отримували флуконазол протягом першого та/або другого<= /span> = триместр�= �, = порівнян�= � з таким у жінок, які не приймали флуконазол або отримувал= и місцеві азоли у той самий період.=

= Дані= щодо кількох тисяч вагітних жінок, які отриму�= �али лікування флуконазолом у кумулятивній дозі ≤ 150 мг у першому триместрі, де�= �онструють відсутність зростання загального ризику вад розвитк�= � плоду. В одному великому спостережному когортному дослідженні пероральне засто= сування флуконазолу в першому триместрі було пов’язане з невеликим підвищеним р�= �зиком вад розвитку скелетно-м’язової системи, що відповідає приблизно 1 дод�= �тковому випадку на 1000 жінок, які отримували кумулятивні дози ≤ 450 мг, порівняно з жінками, як= і отримували азоли місцевої дії, і приблизно 4 додатковим = випадкам на 1000 жінок, які отримували кумулятивні дози більше 450 мг. С= коригований відносний ризик становив 1,29 (95 % ДІ: 1= ,05–1,58) для дози флуконазолу 150 мг перорально та 1,98 (95 % ДІ: 1,23–3,17) для доз флуконазолу більше 450 мг.

Ная�= �ні епідеміологічні дослідження щодо розвит= ку вад серця при застосуванні флуконазолу у період вагітності дають су= перечливі результати. Однак метааналіз 5 обсерваційних досліджень, проведених з�= � участю кількох тисяч вагітних жінок, які отримували флуконазол протягом перш�= �го триместру, виявив підвищення ризику розвитку вад серця у немовлят в 1,8–2 рази = порівняно з таким у немовлят, матері яких не отримували флуконазол та/або вик�= �ристовували азоли для місцевого застосування.

У по= відомленнях про випадки описано вроджені вади розвит= ку у немовлят, матері яких отримували високі дози (від 400 до 800 мг/добу) флуконаз�= �лу у період вагітності протягом 3 місяців або більше при лікуванні кокциді= оїдомікозу. Серед вроджених вад, які спостерігалися у цих дітей, – брахіцефал= ія, дисплазія вушних раковин, надмірне збільшення переднього тім’ячка, викривл= ення стегнової кістки та променево-плечовий синостоз. Причинно-на= слідковий зв’язок між застосуванням флуконазолу та вродженими вадами не вста= новлений.

Не слід застосовувати звичайні дози фл= уконазолу та короткотривалі курси лікування флуконазолом у період вагітно�= �ті, за винятком крайньої необхідності.

Не слід застосовувати високі дози флук= оназолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітно�= �ті, за винятком лікування інфекцій, що можуть загрожувати життю.

Годування �= �руддю

Флуконазол проникає у грудне молоко та= досягає концентрації подібної до рівня у плазмі крові (див. розділ «Фармакокінетика»). Годування груддю можна продовжувати піс�= �я разового застосування звичайної дози флуконазолу, що становить 150 мг. Годува= ти груддю не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазол�= � або при застосуванні високих доз флуконазолу. Слід оцінити користь годува= ння груддю для розвитку і здоров’я дитини, а також клінічну потребу матері у= препараті Дифлюкан^® і будь-які потенційні побічні ефекти препа= рату Дифлюкан^® або основного захворювання матері для дитини, яка отри�= �ує грудне вигодовування.

Фертильніс= ть

Флуконазол не впливав на фертильність = самців та самок щурів.

Здатніст�= � впливати на швидкість реакції при керуванні автотра�= �спортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу = препарату Дифлюкан^®на здатність керувати автотранспорто= м або працювати з іншими механізмами не проводили.

Пацієнтів слід про= інформувати про можливість розвитку запаморочення або с�= �дом (див. розділ «Побічні реакції») під час застосовування препарату Дифлюкан®. При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспор= том або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Доза флуконазолу залежи�= �ь від виду і тяжкості грибкової інфекції.

При необхідності багаторазового засто= сування препарату лікування інфекцій слід продовжувати до зникнення клінічни�= � та лабораторних проявів активності грибкової інфекції. Недостатня тривалість лікування може призвести до в= ідновлення активного інфекційного процесу.

Дифлюкан^® застосо= вують, залежно від лікарської форми, перорально (капсули) аб= о внутрішньовенно шляхом інфузії (розчин для інфузій). Спосіб застосування= препарату залежить від клінічного стану пацієнта. Немає необхідності у змі�= �і добової дози препарату при зміні шляху його застосування з перорального н= а внутрішньовенний та навпаки.<= /p>
Розчин для інфузій слід = вводити зі швидкістю, що не перевищує 10 мл/хв.

Сумісність препарату.

Дифлюкан^® сумісний з такими розч= инами, як:

– 5 = % та 20 % розчин глюкози;

– розчин Рінгера;

– розчин Хартмана;

– розчин калію хлориду у глюкозі;

– 4,2&nbs= p;% та 5 % розчин натрію бікарбонату;=

– 3,5&nbs= p;% розчин амінозину;=

– 0,9&nbs= p;% розчин натрію хло= риду;

– діалафлекс (6,36 % розчин для інтрап= еритонеального діалізу).

Дифлюкан^® можна в�= �одити в інфузійну систему разом з одним із зазначених вище = розчинів. Хоча випадки неспецифічної несумісності препарату з іншими засобам�= � не описані, не рекомендується змішувати Дифлюкан^® з іншими препа= ратами перед інфузією.

Розчин для внутрішньове= нних інфузій призначений лише для разового застосування. Розведен= ня слід здійснювати в асептичних умовах. Розчин необхідно перевірити на наявніст�= � сторонніх частинок та зміну забарвлення. Розчин слід використовуват�= � лише тоді, коли він прозорий та не містить сторонніх частинок. Невикориста�= �і залишки препарату необхідно знищити.

Дорослі.

Криптококоз.

– Лі= кування криптококового менінгіту: навантажуваль= на доза становить 400 мг у перший день. Підтримувальна доза – 200–400 мг один раз на добу. Тривалість лікування зазвичай с= тановить щонайменше 6–8&n= bsp;тижн= ів. При інфекціях, що загрожують життю, добову до= зу можна збільшити до 800 мг.

– Пі= дтримувальна терапія для попередження рецидиву крипт�= �кокового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку: рекомендо= вана доза препарату становить 200 мг один раз на добу= протягом необмеженого часу.

Кокцидiоїдоз. Рекомендована доз= а становить 200–400 мг один раз н�= � добу. Трив= алість лікування становить 11–24 місяці чи довше залежно �= �ід стану пацієнта. Для лікування деяких форм інфекції, а особли�= �о для лікування менінгіту, може бути доцільним застосування дози 800 мг/добу= .

Інвазивні кандидози. Навантаж�= �вальна доза становить 800 мг у перший день. Підтриму= вальна доза – 400 мг один раз на добу. Зазв= ичай рекомендована тривалість лікування канд= идемії становить 2 тижні після перших негативних результатів гемокульт= ури та зникнення ознак і симптомів кандидемії.

Кандидоз слизових оболонок.

– Кандидоз ротоглотки: н= авантажувальна доза становить 200–400 мг у перший день, підтрим= увальна доза – 100–200 мг один раз на добу= . Тривалість лікування становить 7–21 день (до досягнення ремі�= �ії), але може бути збіл= ьшена для пацієнтів із тяж�= �им імунодефіцитом.

– Кандидоз стравоходу: н= авантажувальна доза становить 200–400 мг у перший день, підтрим= увальна доза – 100–200&n= bsp;мг о�= �ин раз на добу. Трив= алість лікування становить 14–30 днів (до досягнення ремі�= �ії), але може бути збіл�= �шена для пацієнтів із тяж�= �им імунодефіцитом.

– Кандидурія: рекомендо�= �ана доза становить 200–400 мг один раз на добу= протягом 7–21 днів. Для пацієнтів із тяжким імуноде�= �іцитом тривалість лікування можна збільшити.

– Хронічний атрофічний �= �андидоз: рекомендована доза становить 50 мг один раз на добу протягом 14 днів.

– Хронічний кандидоз шк�= �ри та слизових оболонок: рекомендована доза становить 50–100 мг один раз на добу= . Тривалість лікування становить до 28 днів, але може бути збіл�= �шена залежно від тяжкості та виду інфекції або зниження імунітету.<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

Попередження рецидиву кандидозу слизових оболонок у п= ацієнтів з ВІЛ, які мають високий ризик його розвитку.

– Кандидоз ротоглотки, к= андидоз стравоходу: рекомендована доза становить 100–200 мг = один раз на добу або 200 мг 3&n= bsp;рази= на тиждень. Тривалість = лікування є необмеженою для пацієнтів із пригнічени�= � імунітетом.

Профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із трив= алою нейтропенією. Рек�= �мендована доза становить 200–400 мг один раз на добу. Лікування слід розпочин= ати за кілька днів до очікуваного розвитку нейтропенії та про�= �овжувати протягом 7 днів після підвищення к�= �лькості нейтрофілів понад 1000/мм³.

Пацієнти літнього віку.<= o:p>

Дозу необхідно підбирати залежно від с= тану функцій нирок (див. «Пацієнти з нирковою недостатністю» нижче).

Пацієнти з нирковою нед�= �статністю.

Флуконазол виводиться з організму пер�= �важно з сечею у незміненому вигляді. При разовому застосуванні коригувати до�= �у флуконазолу не потрібно. Пацієнтам (включаючи дітей) із порушенням функцій н= ирок при необхідності багаторазового застосування препарату у перший день лік= ування слід застосовувати початкову дозу 50–400 мг залежно від пок�= �зання. Після цього добову дозу (залежно від показання) слід �= �озраховувати відповідно до таблиці нижче:

Кліренс к�= �еатиніну (мл/хв)

Відсоток від рекомендо= ваної дози

>&= nbsp;50

100&n= bsp;%

≤&n= bsp;50 (без гемодіалізу)

50&nb= sp;%

Ге�= �одіаліз

100&n= bsp;% після кожного гемодіалізу

Пацієнти, які перебувають на гемодіалі= зі, повинні отримувати 100 % рекомендованої дози після кожного гемод�= �алізу. У день, коли діаліз не проводиться, пацієнт повинен отримувати = дозу, відкориговану залежно від кліренсу креатиніну.

Пацієнти з порушенням ф�= �нкцій печінки.

Флуконазол слід застосовувати з обере�= �ністю пацієнтам із порушеннями функцій печінки, оскільки інформації щод= о застосування флуконазолу цій категорії пацієнтів недостатньо (див. ро�= �діли «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Діти.

Не слід перевищувати максимальну добо�= �у дозу 400 мг.

Як і при аналогічних інфекціях у дорос�= �их, тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної відповіді.= Дифлюкан^® застосовують 1 раз на добу.

Дозування препарату для дітей із поруш= енням функцій нирок наведено у розділі «Пацієнти з нирковою недостатн= істю».

Фармакокінетика флуконазолу не дослід= жувалася у дітей із нирковою недостатністю (див. нижче інформацію щод�= � застосування новонародженим, у яких часто спостерігається первинна незріліс= ть нирок).

Діти віком = від 12 років.

Залежно від маси тіла та пубертатного �= �озвитку лікарю слід оцінити, яка доза препарату (для дорослих чи для дітей= ) є оптимальною для пацієнта. Клінічні дані свідчать про те, що у дітей кліренс ф= луконазолу є вищим порівняно з дорослими. Застосування доз 100, 200 та 400 = мг дорослим та доз 3, 6 та 12 мг/кг дітям призводить до досягнення= співставної системної експозиції.=

Діти віком = від 28 днів до 11 років.

– Кандидози слизових оболонок: початк�= �ва доза становить 6 мг/кг/добу, підтримуваль= на доза –3 мг/кг один раз на добу. Початкову дозу можна застосо= вувати в перший день з метою більш швидкого досягнення рівноважної концент= рації.

– Інвазивні кандидози, криптококовий �= �енінгіт: доза препарату становить 6–12 мг/кг один раз на д�= �бу залежно від ступеня тяжкості захворювання.

– Підтримувальна терапія для попередж= ення рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку:= доза препарату становить 6 мг/кг один раз на добу за= лежно від ступеня тяжкості захворювання.

– Профілактика кандидозів у пацієнтів= з імунодефіцитом: доза препарату становить 3–12 мг/кг один раз на добу за= лежно від вираженості та тривалості індукованої нейтропенії (див.= дози для дорослих).

Діти віком = від народження до 27 днів.

У новонароджених флуконазол виводитьс= я з організму повільно. Дані з фармакокінетики, на яких базуються дози �= �ля доношених новонароджених, зазначені нижче, наведено в розділі «Фармакокінети= ка».

– Доношені новонароджені віком від 0 до 1= 4 днів: дози, аналогічні зазначеним вище = для дітей віком від 28 днів до 11 = років, слід застос�= �вувати кожні 72 години. Не слід перевищувати максима= льну дозу, що становить 12 мг/кг кожні 72 години.

– Доношені новонароджені віком від 15 до = 27 днів: дози, аналогічні зазначеним вище = для дітей віком від 28 днів до 11 років, слід застосовувати кожні 48 = годин. Не слід перевищувати максимальну дозу, що становить 12 мг/кг<= /span> кожні 48 годин.

Діти.=

Препарат застосовують дітям від народ�= �ення, див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Передозування.

Отримано повідомлення п= ро передозування флуконазолом; одночасно повідомлялося п�= �о галюцинації та параноїдальну поведінку.

При передозуванні необхідно провести �= �имптоматичну підтримувальну терапію та у разі необхідності промити шлунок.=

Флуконазол значною мірою екскретуєтьс= я з сечею; форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс ге= модіалізу тривалістю 3 години знижує рівень фл�= �коназолу у плазмі крові приблизно на 50 %.

Побічні ре�= �кції.

Резюме профілю безпечно= сті

У зв’язку з лікуванням флуконазолом п�= �відомлялося про медикаментозну реакцію з еозинофілією і системними проя= вами (DRESS-синдром) (див. розділ «О�= �обливості застосування»).

Найчастіше повідомлялося про такі поб�= �чні реакції: головний біль, біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блюва= ння, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення= рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня лужної фосфатази крові,= висипання.

Для оцінки частоти вини�= �нення побічних реакцій використовують таку класифікацію: дуже ч= асто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 д= о < 1/10), �= �ечасто (від ≥ 1/1000 �= �о < 1/100), = рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо оцін�= �ти на підставі наявних даних).
З боку сист= еми крові та лімфатичної системи.

Нечасто: анемія.

Рідко: агранулоцитоз, лейкопенія, тром�= �оцитопенія, нейтропенія.

З боку імун= ної системи.

Рідко: анафілаксія.

Метаболічн= і та аліментарні розлади.

Нечасто: зниження апетиту.

Рідко: гіперхолестеринемія, гіпертриг�= �іцеридемія, гіпокаліємія.

Психічні п�= �рушення.

Нечасто: безсоння, сонливість.

З боку нерв= ової системи.

Часто: головний біль.

Нечасто: судоми, парестезія, запамороч�= �ння, порушення смаку.

Рідко: тремор.

З боку орга= нів слуху та вестибулярного апарату.

Нечасто: вертиго.

З боку серця.

Рідко: пароксизмальна ш�= �уночкова тахікардія типу «пірует», подовження інтервалу QT (див. ро�= �діл «Особливості застосування»).

З боку шлун= ково-кишкового тракту.

Часто: біль у черевній порожнині, нудот= а, діарея, блювання.

Нечасто: запор, диспепсія, метеоризм, с�= �хість у роті.

Гепатобілі= арні розлади.

Часто: підвищення рівня = аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення рівня аспартатамінотра�= �сферази (АСТ), підвищення рівня лужної фосфатази (див. розділ «Особливості заст�= �сування»).

Нечасто: холестаз, жовтяниця, підвищен�= �я рівня білірубіну (див. розділ «Особливості застосування»).

Рідко: печінкова недостатність, гепато= целюлярний некроз, гепатити, гепатоцелюлярне ураження (див. розділ «О�= �обливості застосування»).

З боку шкір= и та підшкірної тканини.

Часто: висипання (див. розділ «Особливо= сті застосування»).

Нечасто: медикаментозний дерматит (вкл= ючаючи фіксований медикаментозний дерматит), кропив’янка, свербіж, підвище�= �е потовиділення (див. розділ «Особливості застосування»).

Рідко: токсичний епідермальний некрол�= �з, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустул�= �оз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя,= алопеція (див. розділ «Особливості застосування»).

Невідомо: медик�= �ментозна реакція з еозинофілією і системними прояв�= �ми (DRESS-синдром).

З боку опор= но-рухового апарату та сполучної тканини.

Нечасто: міалгія.

Загальні р�= �злади та реакції у місці введення.

Нечасто: підвищена втомлюваність, незд= ужання, астенія, гарячка.

Діти. Частота та характер побі= чних реакцій і відхилень від норми результатів лабораторних анал�= �зів у ході клінічних досліджень за участю дітей співставні з такими у дорос�= �их.

Звітування про підозрюван= і побічні реакції.

Звітуванн= я про підозрювані побічні реакції після реєст�= �ації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити безпере�= �вний моніторинг співвідношення між користю і ризиками, пов’язаними із засто= суванням цього лікарського засобу. Медичних працівників просять звітувати �= �ро будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог місцевого законодав�= �тва.

Термін при�= �атності. 5 рокі= в.

Умови зберігання.<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Не потребує спеціальних умов зберіган�= �я. Зберігати у недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

Детальна і�= �формація щодо зберігання.

Засіб слід негайно застосувати після в= ідкриття упаковки. Будь-яку кількість невикористаного розчину для інфузій слі�= � видалити.

З мікробіологічної точки зору розведе�= �ий засіб слід застосовувати негайно. Якщо засіб не застосовується негайно, за = термін та умови його зберігання під час застосування відповідає користувач; = зазвичай таке зберігання препарату має тривати не більше 24 годин за температу= ри від 2 до 8 °C, за винятком випадків, коли розчинення зд�= �йснювалося в контрольованих та валідованих асептичних умовах.=

Несумісніс= ть.

Особливостей щодо несум�= �сності препарату не відзначено. Не слід змішувати препарат з = іншими лікарськими засобами в одній ємності, окрім зазначених у розділі «Спо�= �іб застосування та дози».

Упаковка. По 50 мл а�= �о 100 мл розчину у флаконах, п�= � 1 флакону у картонній упа�= �овці.

Категорія відпуску.<= /b> За рецептом.

Ви= робник. Фарева Амбуаз / Fareva= Amboise.

&n= bsp;

Мі= сцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.
Зон�= � Індастріале, 29 роут дес Індастріс, 37530 Посе-сюр-Сіс, Фра= нція /

Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, France.

&n= bsp;

Кліренс к�= �еатиніну (мл/хв)	Відсоток від рекомендо= ваної дози
>&= nbsp;50	100&n= bsp;%
≤&n= bsp;50 (без гемодіалізу)	50&nb= sp;%
Ге�= �одіаліз	100&n= bsp;% після кожного гемодіалізу