ІНСТРУКЦІЯ=

для медичного з�= �стосування лікарського засобу

&n= bsp;

ДИФЛЮКАН^®

(DIFLUCAN^®)

Склад:

діюча речо�= �ина: флуконазол / fluconazole= ;

1 капсула містить 50 мг або 100 мг = флуконазолу;

допоміжні речовини: = лактоза, моногідрат; кро= хмаль кукурудзяний; натрію лаурилсульфат; магнію стеарат; кремнію д�= �оксид колоїдний безводний.

Лікарська форма. Капсули.

Основні фізико= -хімічні властивості:

50 мг – тверді непрозор= і желатинові капсули (розмір капсули №4), що містять білий поро= шок, зі світло-бірюзово-блакитною кришечкою та білим корпусом, з нанесеним�= � чорним чорнилом логотипом Pfizer та надписом FLU-50.

100 мг – тверді непрозорі желатинові = капсули (розмір капсули №2), що містять білий порошок, з блакитною крише�= �кою та білим корпусом, з нанесеними чорним чорнилом логотипом Pfizer та надписо= м FLU-100.

Фармакотер= апевтична група. Протигрибкові зас�= �би для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТХ&nb= sp;J02A C01.

Фармакологічні властив�= �сті.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Флуконазол є протигрибк= овим засобом класу триазолів. Первинним механізмом його дії= є пригнічення грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилювання, опосер= едкованого цитохромом Р450, що є невід’ємним етапом біосинтезу грибково�= �о ергостеролу. Акумуляція 14-альфа-метил-стеролів корелює з подальш�= �ю втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповідати за= протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибко= вих ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 = ссавців.

Застосування флуконазолу у дозі 50 м�= � на добу протягом 28 днів не впливає на рівень тестостерону у плазмі �= �рові у чоловіків або на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродукти�= �ного віку. Флуконазол у дозі 200–400 мг на добу не проявляє клінічно з= начущого впливу на рівень ендогенних стероїдів або на відповідь на= стимуляцію адренокортикотропного гормону (АКТГ) у здорових добровольців чо= ловічої статі.

Дослідження взаємодії з антипірином п�= �одемонстрували, що застосування 50 мг флуконазолу разово чи багаторазо�= �о не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливість in vitro.

Флуконазол in vitro демонструє протигрибкову активність сто= совно клінічно поширених видів Candida (включаючи C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk62760445'> демонструє знижену чутливість до флуконазолу, а = C. krusei та C. auris є стійкими до флуконазолу. Мінімальні інгібуючі концентрації та= епідеміологічне порогове значення згідно EUCAST (ECOF= F) для флуконазолу с= тосовно C. g= uilliermondii вищі, ніж стосовно C<= /i>. albicans.

Також флуконазол in vitro демонструє активність як п= роти Cryptococcus neoformans та Cryptococcus gattii, так і проти е= ндемічних пліснявих грибів Bla= stomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis.

Взаємозв’язок фар= макокінетичних і фармакодинамічних властивостей.

Відповідно до результат= ів досліджень на тваринах, існує кореляція між мінімальною інгібую�= �ою концентрацією та ефективністю проти експериментальних моделей мікозів, спри�= �инених видами Candida. Відповідно до результатів кл= інічних досліджень, існує лінійна залежність між AUC та дозою флукон= азолу (приблизно 1:1). Також існує прямий, але недостатній зв’язок мі= ж AUC або дозою та позитивною клінічною відповіддю на лікування орального канди�= �озу та меншою мірою – кандидемії. Аналогічно лікування інфекцій, спричине�= �их штамами, до яких флуконазол демонструє високу мінімальну інгібуючу �= �онцентрацію, є менш задовільним.

Механізм резистен�= �ності.

Мікроорганізми роду Candida демонструють численні механі�= �ми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демо�= �струє високу мінімальну інгібуючу концентрацію проти штамів грибів, які ма�= �ть один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на �= �фективність in vivo та в клінічній практиці.=

У зазвичай чутливих вид�= �в Candida найчастішим є механізм розвит= ку резистентності, в якому задіяні цільові ферменти азолів, відпові= дальні за біосинтез ергостеролу. Резистентність може бути обумовлена мут�= �ціями, посиленням продукції ферменту, механізмами ефлюксу препарату або розви�= �ком компенсаторних шляхів.

Повідомлялося про супер= інфекції Candida spp., спричин�= �ні іншими ніж C. albicans видами, = що часто мають знижену чутливість (C. glabrata) або є стійкими (наприклад, C. krusei, C. auris) до флуконазолу. Д�= �я лікування таких інфекцій слід застосовувати альтернатив= ні протигрибкові засоби. Механізми резистентності ще не до кінця вивчені в д= еяких природно стійких (C. krusei) або нових (C. auris) видів Candida.

Кон�= �рольні точки EUCAST<= /span> = (Європейського комітету з досліджень чутливості до анти= мікробних засобів).

Базуючис�= � на дослідженні фармакокінетичної/фармакод�= �намічної інформації, чутливості in vit= ro та клінічної відповіді, було визначено= контрольні точки для флуконазолу для мікроорган�= �змів роду Candida (Супровідний р= оз’яснювальний документ EUCAST для флуконазолу (2020) – версія 3; Європейсь�= �ий комітет із досліджень чутливості до антимікробних �= �асобів, Протигрибкові засоби, Таблиці контрольних точок для інтерпретації МІК,= версія 10.0, набув чинності 04.02.2020 р.)<= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>. Вони були розподіле= ні на контрольні точки, що не пов’язані із певним видом, які біль= шою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної ін�= �ормації і не залежать від розподілу на певні види за мінімальною інгібуючою кон= центрацією, та на контрольні точки, пов’язані з певним видом, що найчастіше �= �соціюються із інфекціями у людини. Ці контрольні точки наведені нижче.

Протигр�= �бковий засіб

Контрольні точки,= пов’язані із певним видом,

S ≤ / R > = у мг/л

Контрольні точки,= не пов’язані з певним видом,^a

S ≤ / R > = у мг/л

Candida albicans
Candida
dubliniensis
Candida glabrata

Candida krusei

Candida parapsilosis
Candida tropicals

Флукона�= �ол
2/4<= /span>
2/4=
0,001*/16=

--

2/4
2/4
2/4<= /span>

S =3D чутли�= �ий;

R =3D резис�= �ентний;

a – контр�= �льні точки, що не пов’язані із певним видом, які біль= шою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної ін�= �ормації і не залежать від розподілу на певні види за мінімальною інгібуючою кон= центрацією. Вони досліджувались лише у мікроорганізмів, у яких не існує специфі�= �ної контрольної точки;

-- дослідж= ення чутливості не рекомендовані, оскільки да= ний вид не є метою лікарської терапії;<= /o:p>

* Усі пока= зники C.&= nbsp;glabrata в категорії І. МІК проти C. glabrata слід оцінювати як рез�= �стентні, коли вони перевищують 16 мг/л. Категорія чутливості (≤ 0,001 мг/л) ви�= �ористовується лише для запобігання помилкової класифікації шта= мів І як штамів S. І – чутливий за умови підвищеної е�= �спозиції: мікроорганізм належить до категорії «чутливий за умови підвищен= ої експозиції» у разі, коли існує висока ймовірність терапевтичного успіх= у, оскільки експозиція препарату була збільшена за рахунок корекції режиму доз= ування або його концентрації у вогнищі інфекції.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні власт�= �вості флуконазолу є подібними при внутрішньовенному і перор�= �льному застосуванні.

Абсорбція.

Флуконазол добре всмокт= ується при пероральному застосуванні, а рівень препарату у плазм�= � крові і системна біодоступність перевищують 90 % рівня флуконазолу у пл�= �змі крові, що досягається при внутрішньовенному введенні препарату. О�= �ночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату при його перорал�= �ному застосуванні. Пікова концентрація у плазмі крові досягається через 0,5–1,5 = ;години після прийому препарату натщесерце. Концентрація препарату у пла= змі крові пропорційна дозі. Рівноважна 90 % концентрація досягається на 4-5 д�= �бу лікування препаратом при багаторазовому застосуванні один раз на = добу. Рівноважна концентрація на рівні 90 % досягається на другий день лікуван�= �я при застосуванні у перший день навантажувальної дози, що вдвічі перевищ= ує звичайну добову дозу.

Розподіл.

Об’єм розподілу прибли�= �но дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв’язування з= білками плазми крові низьке (11–12 %).

Флуконазол добре проник= ає в усі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у с�= �ині та мокротинні є подібним до концентрації препарату у плазмі крові. У = пацієнтів, хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу у спинномоз= ковій рідині досягає 80 % концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флу= коназолу у шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються у р= оговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговом= у шарі. При застосуванні дози 50 мг 1 раз на добу концентрація флуконазолу= після 12 днів лікування становила 73 мкг/г, а через 7 днів піс�= �я завершення лікування концентрація все ще становила 5,8 мкг/г.= При застосуванні дози 150 мг 1 раз на тиждень концентрація флуконаз= олу на 7 день лікування становила 23,4 мкг/г; через 7 днів післ= я застосування наступної дози концентрація все ще становила 7,1 мкг/г.=

Концентрація флуконазо�= �у в нігтях після 4 місяців застосування 150 мг 1 раз = на тиждень становила 4,05 мкг/г у здорових добровольців та 1,8&n= bsp;мкг/г при захворюваннях нігтів; флуконазол визначався у зразках �= �ігтів через 6 місяців після завершення терапії.

Біотрансформація.<= /span>

Флуконазол метаболізує�= �ься незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними із= отопами, лише 11 % флуконазолу екскретується з сечею у зміненому вигляд= і. Флуконазол є помірним інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4, а також поту�= �ним інгібітором ізоферменту CYP2С19.

Виведення.

Період напіввиведення ф= луконазолу із плазми крові становить близько 30 годин. Більша част= ина препарату виводиться нирками, причому 80 % введеної дози виявляється �= � сечі в незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу кр�= �атиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий період напівви= ведення препарату з плазми крові дає можливість разового застосува�= �ня препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарат= у 1 раз на тиждень при інших показаннях.

Ниркова недостатн�= �сть.

У пацієнтів із нирковою = недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрац�= �ї < 20 мл/хв) період напіввиведення збіль= шується з 30 годин до 98 годин. Тому цій категорії пацієнтів �= �еобхідно зменшити дозу флуконазолу. Флуконазол видаляється шля�= �ом гемодіалізу, та меншою мірою – шляхом інтраперитонеального діалізу. Се�= �нс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові= приблизно на 50 %.

Лактація.

Кон�= �ентрації флуконазолу у плазмі і материнському мол= оці впродовж 48 годин після прийому одноразової дози 150 мг препара= ту Дифлюкан оцінювали у ході фармакокінетичного дослідження за участ= ю десяти жінок у періоді лактації, які тимчасово або постійно припинили годува�= �и своїх немовлят груддю. У материнському молоці флуконазол виявили= у середній концентрації приблизно 98 % від тої, що відзначали у плазмі мате= рі. Через 5,2 годин після прийому дози середня пікова концентрація у матер= инському молоці становила 2,61 мг/л. Добова доза флуконазолу, отрим= ана немовлям з материнського молока (якщо прийняти середнє споживання= молока за 150 мл/кг/добу), розрахована на основі середньої пікової = концентрації у молоці, що дорівнює 0,39 мг/кг/добу, становить приблизно 40 = ;% від дози, рекомендованої новонародженим (віком < 2 тижнів), а= бо 13 % від дози, рекомендованої немовлятам для лікування= кандидозу слизових оболонок.

Діти.

Дані з фармакокінетики �= �ули оцінені у 113 дітей під час 5 досліджень: 2 до�= �лідження разового застосування, 2 дослідження багатораз�= �вого застосування та 1 дослідження недоношених новонародже= них.

Після введення 2–8 мг/= кг флуконазолу дітям віком від 9 місяців до 15 років AUC ста�= �овила близько 38 мкг*год/мл на 1 мг/кг дози. Після ба�= �аторазового застосування середній період напіввиведення флуконаз= олу із плазми крові варіювався між 15 та 18 годинами; об’єм розподілу ст�= �новив 880 мл/кг. Більш тривалий період напіввиведення із плазм�= � крові, що становив приблизно 24 години, був після разового застосува= ння флуконазолу. Цей показник є співставним з періодом напіввиведення ф�= �уконазолу із плазми крові після разового застосування дози 3 мг/кг вну�= �рішньовенно дітям віком від 11 днів до 11 місяців. Об’єм розподіл�= � у пацієнтів цієї вікової групи становив близько 950 мл/кг.

Досвід застосування флу= коназолу новонародженим обмежується фармакокінетичними дослідж�= �ннями 12 недоношених дітей із терміном гестації приблизно 28 тижнів. = Середній вік дитини при введенні першої дози становив 24 години (від 9 = до 36 годин); середня вага при народженні становила 900 г (від 750 = ;до 1100 г). Для 7 пацієнтів протокол дослідження було = виконано. Максимум 5 внутрішньовенних ін’єкцій флуконаз�= �лу у дозі 6 мг/кг вводили кожні 72 години. Середній період напіввиведе�= �ня становив 74 години (44–185) в перший день, потім знизився до 53 годи= н (30–131) на 7-й день та до 47 (27–68) на 13-й день. Площа під кривою (мк= г*год/мл) становила 271 (173–385) в перший день, збільшилася до = 490 (292–734) на 7-й день, потім знизилася до 360 (167–566)= на 13-й день. Об’єм розподілу (мл/кг) становив 1183 (1070–1470) у = перший день, збільшувався до 1184 (510–2130) на 7-й день та до 1328 (1040–= 1680) на 13-й день.

Пацієнти літнього = віку.

Фармакокінетичне дослі�= �ження проводили за участю 22 пацієнтів (віком від 65 років), які �= �астосовували 50 мг флуконазолу перорально. 10 пацієнтів о�= �ночасно застосовували діуретики. C_{max
становила 1,54 мкг/мл та досягалася прот=
ягом 1,3 години після
застосування флуконазолу. Середня AUC ста�=
�овила 76,4±20,3 мкг*год/мл.
Середній період напіввиведення 46,2 год=
ини. Ці фармакокінетичні показники
є вищими порівняно із аналогічними у здо�=
�ових добровольців молодшого віку.
Одночасне застосування діуретиків не ма�=
�о значного впливу на C_max та
AUC. Також кліренс креатиніну (74 мл/хв), в=
ідсоток флуконазолу, що
екскретувався із сечею у незміненому виг=
ляді (0–24 години, 22 %), та
нирковий кліренс флуконазолу (0,124 мл/х�=
�/кг) у пацієнтів даної вікової
групи були нижчими, ніж аналогічні показ�=
�ики у молодших добровольців. Тому
зміни фармакокінетики у пацієнтів літнь�=
�го віку очевидно залежать від
параметрів функцій нирок.}

= Клінічні характеристики.

Показання.

Дифлюкан^® показаний для лікуван�= �я таких грибкових інфекцій у дорослих (див. розділ «Фармакодинаміка»):=

– криптококовий менінгіт (див. розділ �= �Особливості застосування»);

– кокцидiоїдоз (див. розділ «Особливос�= �і застосування»);

– інвазивні кандидози;

– кандидози слизових оболонок, включаючи кандидоз ротоглотки та кандидоз стравоходу, канди= дурія, хронічний кандидоз шкіри і слизових оболонок;

– хронічний ат�= �офічний кандидоз ротової порожнини (кандидоз, спричинений= використанням зубних протезів) при неефективності гігієни ротової порожнин= и або місцевої терапії;

– вагінальний кандидоз, гострий чи рец= идивний, коли місцева терапія не є доцільною;

– кандидозний баланіт, коли місцева те= рапія не є доцільною;

– дерматомікози, включаючи мікоз стоп,= мікоз гладенької шкіри, паховий дерм= атомікоз, різнобарвний лишай та кандидозні інфекції шкіри, коли показ�= �но застосовувати системну терапію;

– дерматофітний оніхомікоз, коли заст�= �сування інших лікарських засобів не є доцільним.

Дифлюкан^® показаний для профіла�= �тики таких захворювань у дорослих, як:

– рецидив криптококового менінгіту у �= �ацієнтів з високим ризиком його розвитк�= �;

– рецидив кандидозу ротоглотки або ст�= �авоходу у пацієнтів з ВІЛ з високим ризиком його розвитку;

– для зниження частоти рецидивів вагі�= �ального кандидозу (4 або більше випадки на рік);

– профілактика кандидозних інфекцій у= пацієнтів із тривалою нейтропенією (наприклад, пацієнтів зі злоякісними зах�= �орюваннями крові, які отримують хіміотерапію або пацієнтів при транспла�= �тації гемопоетичних стовбурових клітин) (див. розділ «Фармакологічні властивості= . Фармакодинаміка»).

Дифлюкан^® показаний дітям для лі= кування кандидозів слизових оболонок (кандидоз ротоглотки, кандидоз �= �травоходу), інвазивних кандидозів, криптококового менінгіту та для профіла�= �тики кандидозних інфекцій у пацієнтів зі зниженим імунітетом. Препарат можна з�= �стосовувати як підтримувальну терапію для попередження рецидиву криптококовог= о менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку (див. розділ «Особливості з= астосування»).

Застосовувати лікарський засіб у форм�= � капсул цій категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтн�= �ти капсулу, що зазвичай є можливим у віці від 5 років.

Терапію препаратом Дифлюкан^® мо�= �на розпочинати до отримання результатів культуральних та інших лабо�= �аторних досліджень; однак після отримання результатів протиінфекційну т= ерапію слід скоригувати відповідним чином.

Протипоказ= ання.

– Гіперчутливість до флуконазолу, інш�= �х азольних сполук або до будь-якої з до�= �оміжних речовин препарату, зазначених в розділі «Склад».<= /span>

– Одночасне застосування флуконазолу = та терфенадину пацієнтам, які застосовують флуконазол багаторазово у �= �озах 400 мг/добу та вище (згідно з результатами дослідження взаємодії бага= торазового застосування).

– Одночасне застосування флуконазолу = та інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT та метаболізуютьс�= � за допомогою ферменту CYP3А4 (наприклад цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідин�= � та еритроміцину) (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємоді= я з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими= лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказано сумісне з= астосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Цизаприд: повідомлялося про= розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пар= оксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует» у пацієнтів, які одночасно = застосовували флуконазол та цизаприд. Контрольоване дослідження продемонстру�= �ало, що одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 раз на добу та 20&nb= sp;мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищенн= я рівня цизаприду у плазмі крові та до подовження інтервалу QT. Одночасне застос= ування флуконазолу та цизаприду протипоказане (див. розділ «Протипоказан= ня»).

Терфенадин= : через випадки роз�= �итку тяжких серцевих аритмій, спричинених подовженням інтерв�= �лу QTc, у пацієнтів, які застосовували азольні протигрибкові лікарські засоби �= �дночасно з терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих препаратів. У �= �оді одного дослідження при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг �= �а добу не було виявлено подовження інтервалу QTc. Інше дослідження при застос= уванні флуконазолу у дозах 400 мг та 800 мг на добу продемонструвало, що з�= �стосування флуконазолу у дозах 400 мг на добу або вище значно підвищує �= �івень терфенадину у плазмі крові при одночасному застосуванні цих препар�= �тів. Сумісне застосування флуконазолу у дозах 400 мг або вище з терфенадином про= типоказане (див. розділ «Протипоказання»). При застосуванні флук= оназолу у дозах нижче 400 мг на добу одночасно з терфенадином слід прово= дити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Астемізол:<= /span> сумісне застосува= ння флуконазолу та астемізолу може зменшити кліренс астемі�= �олу. Спричинене цим підвищення концентрації астемізолу у плазмі крові м= оже призвести до подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках – до пароксизм�= �льної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флукон�= �золу та астемізолу протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Пімозид та = хінідин: сумісне застосува= ння флуконазолу та пімозиду або хінідину може призводити до= пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину, хоча відповідних досліджень in vitro та in vivo не п�= �оводили. Підвищення концентрації пімозиду або хі�= �ідину у плазмі крові може спричиняти подовження інтервалу QT та у рідкісних ви�= �адках призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії = типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину про= типоказане (див. розділ «Протипоказання»).<= o:p>

Еритроміци= н: одночасне застосу= вання еритроміцину та флуконазолу може призводити до підвищен�= �я ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна �= �луночкова тахікардія типу «пірует») та, як наслідок, до= раптової серцевої смерті. Застосування комбінації цих ліка= рських засобів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Не рекомендується одноч= асне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарськ= их засобів.

Галофантрин: флуконазол може спричи�= �ити підвищення концентрації галофантрину у плазмі кров�= � за рахунок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських з�= �собів може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подо�= �ження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует») та, як наслідок, до раптової серцевої смерті.= Слід уникати застосування комбінації цих лікарських засобів (див. розділ «Особ= ливості застосування»).

Сумісне застосування фл= уконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вима= гає обережності.

Аміодарон:<= /span> одночасне застосу= вання флуконазолу з аміодароном може призвести до подовженн�= � інтервалу QT. Флуконазол слід з обережністю застосовувати разом з аміод�= �роном, особливо у разі призначення високої дози флуконазолу (800 мг).

Сумісне застосування фл= уконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вима= гає обережності та коригування дози.

- Вплив інш�= �х лікарських засобів на флуконазол.

Дослідження взаємодії продемонструва�= �и, що пероральне застосування флуконазолу одночасно із вживанням їжі, �= �рийомом циметидину, антацидів або подальшим опроміненням усього тіла для п= ересадки кісткового мозку не має клінічно значущого впливу на абсорбцію ф= луконазолу.

Рифампіцин= : одночасне застосу= вання флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на = 25 % та скорочувало період напіввиведення флуконазолу на 20 %. Том�= � для пацієнтів, які застосовують рифампіцин, слід розглянути доцільність = підвищення дози флуконазолу.

Гідрохлоро= тіазид: у дослідженні фар�= �акокінетичної взаємодії одночасне багатократне застосування гід= рохлоротіазиду здоровим добровольцям, які отримували флуконазол, підвищувало к= онцентрацію флуконазолу у плазмі крові на 40 %. Такі параметри взаємодії не вим�= �гають змін у режимі дозування флуконазолу для пацієнтів, які одночасно= отримують сечогінні засоби.

- Вплив флу�= �оназолу на інші лікарські засоби.

Флуконазол є помірним інгібітором цит�= �хрому P450 (CYP) ізоферменту 2C9 та 3A4. Флуконазол є потужним інгібітором ізо= ферменту CYP2С19. На додаток до спостережуваних/документально підтверд�= �ених взаємодій, що описані нижче, при одночасному застосуванні з флуконазолом= існує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших сполук, що метаболізу= ються CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4. Тому застосовувати такі комбінації преп�= �ратів слід з обережністю; при цьому необхідно ретельно спостерігати за стан�= �м пацієнтів. Пригнічувальна дія флуконазолу на ферменти зберігається пр�= �тягом 4–5 діб після його застосування у зв’язку з його тривалим п= еріодом напіввиведення (див. розділ «Протипоказання»).

Аброцитиніб: флуконазол (інгібітор CY= P2C19, 2C9, 3A4) підвищував експозицію активної частини �= �броцитинібу на 155 %. При одночасному засто�= �уванні з флуконазолом слід відкоригувати дозу аброцитинібу відпові= дно до інструкції для медичного засто= сування аброцитинібу.

Альфентані= л: під час одночасно�= �о застосування альфентанілу у дозі 20 мкг/кг та флукон�= �золу у дозі 400 мг здоровим добровольцям спостерігалося двократне з= більшення AUC₁₀, можливо через інгібування CYP3A4. Може бути необхід�= �им коригування дози альфентанілу.<= /span>

Амітриптилін, нортриптилін: флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптил�= �ну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амі�= �риптиліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиждень. У разі необ�= �ідності слід відкоригувати дозу амітриптиліну/нортриптиліну.

Амфотерицин В: одночасне застосування= флуконазолу та амфотерици= ну В інфікованим мишам = із нормальним імунітетом та інфікованим мишам зі зниженим імуніте= том дало такі результати: невеликий адитивний протигрибковий ефект при сист�= �мній інфекції C. albicans, відсутність взаємодії при �= �нутрішньочерепній інфекції Cryptococcus neoformans та ан= тагонізм двох препаратів при системній інфекції Aspergillus fumigatus. Клінічне значення результатів, отримани�= � у ході цих досліджень, невідоме.

Антикоагул= янти: як і при застосува= нні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному = застосуванні флуконазолу та варфарину повідомлялося про випадки розвитку кров�= �теч (гематом, носової кровотечі, шлунково-кишкових кровотеч, гематурії та= мелени) у поєднанні з подовженням протромбінового часу. При одночасному за= стосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося двократне підвищення про= тромбінового часу, ймовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через= CYP2С9. Слід ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одно�= �асно застосовують кумаринові антикоагулянти або інданедіон. Може бути= необхідною корекція дози антикоагулянту.

Бензодіазе= піни короткої дії, наприклад мідазолам, триазолам: призначення флуконазолу після перора�= �ьного застосування мідазоламу призводило до значного підвищення конце�= �трації мідазоламу та до посилення психомоторних ефектів. Одночасне застос�= �вання флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7,5 мг перорально при�= �водило до підвищення AUC та періоду напіввиведення мідазоламу у 3,7&nbs= p;та 2,2 раза відповідно. Застосування флуконазолу у дозі 200 мг/�= �обу та 0,25 мг триазоламу перорально призводило до підвищення AUC т�= � періоду напіввиведення триазоламу у 4,4 та 2,3 раза відповідно. При одночас= ному застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціюва= ння та пролонгація ефектів триазоламу. Якщо пацієнту, який проходить курс лікув�= �ння флуконазолом, слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами, до�= �у останніх слід зменшити та встановити належний нагляд за станом пацієнта.

Карбамазеп= ін: флуконазол пригні= чує метаболізм карбамазепіну та спричиняє підвищення р�= �вня карбамазепіну в сироватці крові на 30 %. Існує ризик розвитку проявів токси= чності з боку карбамазепіну. Може бути необхідним коригування дози карбам�= �зепіну залежно від рівня його концентрації та дії препарату.<= /p>

Блокатори �= �альцієвих каналів: �= �еякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін та фелод�= �пін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол потенційно мож= е підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекоменд�= �ваний ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб= : при одночасному з�= �стосуванні флуконазолу (200 мг на добу) та целекоксибу (200 мг) C= _maxта AUC целекоксибу підвищувалися на 68 % та 134&n= bsp;% відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу= може бути необхідним зменшення дози целекоксибу вдвічі.

Циклофосфа= мід: одночасне застосу= вання циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рі�= �ня білірубіну та креатиніну в сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати �= �дночасно, зважаючи на ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну в = сироватці крові.

Фентаніл: повідомлялося про= один летальний випадок інтоксикації фентанілом внаслідок можли= вої взаємодії фентанілу та флуконазолу. До того ж у дослідженні за участю здорови= х добровольців було продемонстровано, що флуконазол значно уповільнював елімі�= �ацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення = дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може бути не�= �бхідною корекція дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-КоА-�= �едуктази: сумісне застосува= ння флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метабол�= �зуються CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КoA-реду= ктази, що метаболізуються CYP2C9 (флувастатин (зниження печінковог�= � метаболізму статину)), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу = (дозозалежно). У разі необхідності одноч= асного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати з�= � пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити мон= іторинг рівня креатинкінази. У разі значного підвищення рівня креатинкінази= , а також при діагностуванні або підозрі на міопатію/рабдоміоліз застосування ін�= �ібіторів ГМГ-КoA-редуктази слід припинити. Може виникнути необхідність з= ниження доз інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, як зазначено в інструк= ції для медичного застосування= статинів.

Ібритиніб: помірні інгібітори CYP3A4,= такі як флуконазол, підвищують концентрацію ібритинібу в пл�= �змі та можуть підвищувати ризик токсичності. Якщо неможливо уникнути ком= бінації препаратів, потрібно знизити дозу ібритинібу до 280 мг один раз на до�= �у (2 капсули) з метою продовження застосування інгібітору та �= �абезпечити постійний клінічний моніторинг.

Івакафтор (як монотерап�= �я або в комбінації з препаратами такого самого терапевтичног= о класу): одночасне застосування= івакафтору, регулятора трансмембранної провідності при муковіс= цидозі (CFTR), збільшило експозицію івакафтору в 3 рази та експозицію гідр�= �ксиметилівакафтору (М1) у 1,9 раза. Необхідне зниження дози івака�= �тору (як монотерапії або в комбінації), як зазначено в інструкції з �= �едичного застосування івакафтору (як мо�= �отерапії або в комбінації).

Олапариб: помірні інгібі�= �ори CYP3A4, такі як флуконазол, збільшують плазмові концент�= �ації олапарибу; їх одночасне застосування не рекомендується. Якщо так= ої комбінації не можна уникнути, прийом олапарибу обмежують дозами 200 мг двічі= на добу.

Імуносупре= сори (наприклад циклоспорин, еверолімус, сиролімус і так�= �олімус).

Циклоспори= н: флуконазол значно= підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному засто= суванні флуконазолу у дозі 200 мг/добу та циклоспорину у дозі 2,7 �= �г/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину у 1,8 раза. Ц�= � препарати можна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклос= порину залежно від його концентрації.<= /o:p>

Еверолімус= : хоча досліджень in vitro та in vivo не проводили, відомо, що флуконазол може під= вищувати концентрацію еверолімусу в сироватці крові через пригнічення CYP3А4.

Сиролімус: флуконазол підвищує ко�= �центрацію сиролімусу у плазмі крові, ймовірно, шляхом пригнічен�= �я метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати м= ожна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу залеж�= �о від рівня концентрації та ефектів препарату.

Такролімус= : флуконазол може пі= двищувати концентрації такролімусу в сироватці крові до 5 раз�= �в при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболі= зму такролімусу ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застос�= �ванні такролімусу не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені = рівні такролімусу асоціюються із нефротоксичністю. Дозу такролімусу для п= ерорального застосування слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.=

Лозартан: флуконазол пригні= чує метаболізм лозартану до його активного метаболіту (E-31 74), що = обумовлює більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензину&n= bsp;II під час застосування лозартану. Рекомендовано здійснювати постійний мон= іторинг артеріального тиску у пацієнтів.=

Луразидон: помірні інгібітори CYP3A4,= такі як флуконазол, можуть підвищувати концентрацію луразид= ону у плазмі крові. Якщо не можна уникнути одночасного застосування, слід зменши�= �и дозу луразидону, як зазначено в інструкції для медичного застосування л�= �разидону.

Метадон: флуконазол може п�= �двищувати концентрацію метадону у сироватці крові. При одночасн�= �му застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідним коригу�= �ання дози метадону.

Нестероїдн= і протизапальні препарати (НПЗП): при одночасному застосуванні з флуконазолом= C_max та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23 % та 81 % відповідн= о порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки флу�= �біпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним і�= �упрофеном (400 мг) C_max та AUC фармакологічно активного ізомеру S-(= +)-ібупрофену підвищувалися на 15 % та 82 % відповідно, порівняно з так= ими показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупроф= ену.

Хоча спеціальних досліджень не провод�= �ли, флуконазол може підвищувати системну експозицію інших НПЗП, що метаб�= �лізуються CYP2C9 (наприклад напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, д�= �клофенаку). Рекомендовано періодично здійснювати моніторинг побічних реакцій= та токсичних проявів, пов’язаних із НПЗП. Може бути потрібне коригування доз�= � НПЗП.

Фенітоїн: флуконазол пригні= чує метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне багаторазове застос= ування 200 мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну внутрішньовенно призв�= �дить до підвищення AUC₂₄фенітоїну на 75 % та С_minна 128 %. При одночас= ному застосуванні цих лікарських засобів слід проводити моніт�= �ринг концентрації фенітоїну у сироватці крові для уникнення розвитку токсичної д= ії фенітоїну.

Преднізон:<= /span> повідомлялося про= випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки н�= � тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надни= ркових залоз, що виникла після припинення тримісячног�= � курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, ймовірно, спри= чинило посилення активності CYP3A4, що призвело до прискорення метаболізму пре�= �нізону. Слід ретельно стежити за пацієнтами, які протягом тривалого часу �= �дночасно застосовують флуконазол та преднізон, з метою попередження розвитку= недостатності кори= надниркових залоз після припинен�= �я застосування флуконазолу.

Рифабутин:<= /span> флуконазол підвищ= ує концентрацію рифабутину в сироватці крові, що призводить до збіль= шення AUС рифабутину до 80 %. При одночасному застосуванні флуконазолу та= рифабутину повідомлялося про випадки розвитку увеїту. При застосуванні такої �= �омбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної дії ри�= �абутину. Саквінавір: флуконазол підвищує AUC= та C_maxсаквінавіру приблизно на 50 % та 55 % відповідно че�= �ез пригнічення метаболізму саквінавіру у печінці ферментом CYP3A4 т�= � через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазо�= �ом та саквінавіром/ритонавіром не досліджувалися, тому вони можуть бути бі�= �ьш вираженими. Може бути необхідним коригування дози саквінавіру.
Похідні су�= �ьфонілсечовини: при одночасному з�= �стосуванні флуконазол пролонгує період напіввиведення перорал= ьних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду= та толбутаміду) при їх застосуванні здоровим добровольцям. Рекомендується п�= �оводити частий контроль цукру в крові та відповідним чином знижувати дозу похі= дних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні із флуконазолом.
Теофілін: у плацебо-контрол�= �ованому дослідженні взаємодії препаратів застосування флуко= назолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середньог�= � кліренсу теофіліну в плазмі крові на 18 %. За пацієнтами, які застосовують = теофілін у високих дозах або які мають підвищений ризик розвитку токсичн�= �х проявів теофіліну з інших причин, слід встановити нагляд щодо виявлення оз= нак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити при появі ознак ток�= �ичності.

Тофацитині= б: вплив тофацитиніб= у зростає при одночасному застосуванні з лікарськими �= �асобами, які призводять до помірного інгібування CYP3A4 та потужного інгібуванн�= � CYP2C19 (наприклад флуконазол). Тому рекомендовано знизити дозу тофацит�= �нібу до 5 мг один раз на добу в комбінаціях з цими препаратами.

Толваптан: експозиція толва�= �тану значно зростала (200 % AUC, 80 % C_max), коли толваптан, �= �убстрат CYP3A4, застосову= вали одночасно з флуконазолом, помірним інгібітором CYP3A4, при цьом= у значно зростав ризик виникнення побічних реакц�= �й, зокрема значного збільшення діурезу, зневоднення та гострої ниркової недоста�= �ності. У разі одночасного призначення слід зменшити дозу толваптану згідно з в�= �азівками в інструкції з медичного застосування та регулярно перевіряти ст�= �н пацієнта на наявність будь-яких побічних реакцій, пов’язаних із толвапт�= �ном.<= o:p>

Алкалоїди �= �арвінку: хоча відповідних �= �осліджень не проводили, флуконазол, ймовірно через інгібування CY= P3A4, може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінку у плаз�= �і крові (наприклад вінкристину та вінбластину), що призводить до розвитку н= ейротоксичних ефектів.

Вітамін = А: повідомлялося, що = у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву к= ислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні реак�= �ії з боку центральної нервової системи (ЦНС) у формі псевдотумору головного мозк= у; даний ефект зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна з�= �стосовувати одночасно, але слід пам’ятати про ризик виникнення побічних= реакцій з боку ЦНС.

Вориконазо= л (інгібітор CYP2С9, CYP2С19 та CYP3А4): одночасне застосування вориконазолу п= ерорально (по 400 мг кожні 12 годин протягом 1 дня, потім по 200 = ;мг кожні 12 годин протягом 2,5 днів) та флуконазолу перор�= �льно (400 мг в перший день, потім по 200 мг кожні 24 години протяг�= �м 4 днів) 8 здоровим добровольцям чоловічої статі призвело д�= � підвищення С_maxта AUC_τ вориконазолу в середньому до 57 % (90 % = ДІ: 20 %, 107 %) та 79 % (90 % ДІ: 40 %, 128 %) відповідно. Н�= �відомо, чи призводить зниження дози та/або частоти �= �астосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. П�= �и застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереженн= я щодо розвитку побічних ефектів, асоційованих із вориконазолом.=

Зидовудин:<= /span> флуконазол підвищ= ує С_max та AUC зидовудину на 84 % та 74 % відповідно= , що зумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45 % п�= �и його пероральному застосуванні. Період напіввиведення зидовудину був та�= �ож подовжений приблизно на 128 % після застосування комбінації флуконазо= лу та зидовудину. За пацієнтами, які застосовують таку комбінацію лікарських= засобів, слід спостерігати щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних і�= � застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зи�= �овудину.

Азитроміци= н: у ході відкритого = рандомізованого тристороннього перехресного дослідженн�= �, в якому взяли участь 18 здорових добровольців, оцінювали вплив азитроміц�= �ну та флуконазолу на фармакокінетику один одного при їх одночасному пероральн= ому разовому застосуванні у дозах 1200 мг та 800 мг відповідно. Жодних зна= чущих фармакокінетичних взаємодій виявлено не було.

Пероральні= контрацептиви: проводилося 2 ф�= �рмакокінетичних дослідження багаторазового застосуванн�= � флуконазолу та комбінованого перорального контрацептива. При застосу�= �анні флуконазолу у дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не було, тоді я�= � при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу спостерігалося збільшенн= я АUС етинілестрадіолу на 40 % та левоноргестрелу – на 24 %. Це свідчит= ь про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених д�= �зах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого пероральног�= � контрацептива.

Особливості застосування.<= /b>

Дерматофіт= ія. Відповідно до резу= льтатів дослідження флуконазолу для лікування дерматофітії �= � дітей, флуконазол не перевищує гризеофульвін за ефективністю і загальн�= �й показник ефективності становить менше 20 %. Тому Дифлюкан^®не слід засто�= �овувати для лікування дерматофітії.

Криптококоз. = Доказів ефективності флуконазолу для лікування �= �риптококозу інших локалізацій (наприклад легеневого криптококозу та кр= иптококозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лі= кування таких захворювань немає.

Глибокі ендемічні мікози. Доказів ефективності флуконазолу для лікування �= �нших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидiоїдомiкоз, гістоплазмоз та шк�= �рно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозо= вого режиму для лікування таких захворювань немає.

Ниркова система. Пацієнтам із порушенням функцій нирок препарат слід з= астосовувати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Недостатність надниркових �= �алоз. Кетоконазол, як відомо, спричиняє недост�= �тність надниркових залоз, і це також може стосуватися флуконазолу, хоча спост= ерігається рідко. Недостатність надниркових залоз, пов'язана з одночасни�= � лікуванням преднізоном, описана в розділі «Взаємодія з іншими лікарськими = засобами та інші види взаємодій. Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби».

Гепатобіліарна система. Пацієнтам із порушенням функцій печінки препарат с= лід застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з= виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи лет�= �льні випадки, головним чином у пацієнтів із тяжкими основними захворюв�= �ннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застос= уванням флуконазолу, не було відзначено її явної залежності від загальної добово= ї дози препарату, тривалості терапії, статі або віку пацієнта. Зазвичай гепато�= �оксичність, спричинена флуконазолом, оборотна, а її прояви зникають після прип= инення терапії.

За п= ацієнтами, у яких при застосуванні флуконазолу спост�= �рігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встано= вити ретельний нагляд щодо розвитку більш тяжкого ураження печінки.

Пац�= �єнтів слід проінформувати про симптоми, що можуть с�= �ідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна ну= дота, блювання та жовтяниця). У такому випадку застосування флуконазолу слід н�= �гайно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Серцево-судинна система. Деякі азоли, у тому числі й флуконазол, асоціюю�= �ься з подовженням інтервалу QТ на електрокардіограмі. Флуконазол подовжує= інтервал QТ шляхом пригнічення випрямляючого калієвого каналу (I_kr)= . Подовження інтервалу QТ внаслідок дії інших лікарських засобів (�= �априклад аміодарону) може посилюватися у результаті пригнічення ферменту CYP3А4 ц�= �тохрому Р450. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QТ= та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» при застосуван�= �і препарату Дифлюкан^®. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів із т�= �жкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику, такими як стру�= �турні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне заст�= �сування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QТ. Пацієнти з гіпо�= �аліємією та прогресуючою серцевою недостатністю мають підвищений ризик ви�= �икнення загрозливих для життя шлуночкових аритмій та пароксизмальної �= �луночкової тахікардії типу «пірует».

Дифлюкан^®слід з обережністю зас= тосовувати пацієнтам із ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосуванн�= � разом із лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QTс та метаболізуют�= �ся за допомогою ферменту CYP3А4 цитохрому Р450, протипоказане (див. = розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобам�= � та інші види взаємодій»).

Галофантри= н. Галофантрин є субс= тратом ферменту CYP3А4 і пролонгує інтервал QTс при засто�= �уванні у рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосув�= �ння галофантрину та флуконазолу не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з = іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дерматологічні реакції. Під час застосування флуконазолу рідко повідомл= ялося про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій, як синдром Стівенса–Дж�= �нсона та токсичний епідермальний некроліз. Повідомлялося про медикаментозну реакцію з еозинофілією і систем= ними проявами (DRESS-синдром). Пацієнти зі СНІДом бі�= �ьш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багать�= �х лікарських засобів. Якщо у пацієнта із поверхневою грибковою інфекцією з’яв= ляються висипи, що можна пов’язати із застосуванням флуконазолу, подальше зас�= �осування препарату слід припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибко= вою інфекцією з’являються висипи на шкірі, за його станом потрібно ретельно с= постерігати, а у випадку розвитку бульозних висипів або мультиформної ери�= �еми застосування флуконазолу слід припинити.

Гіперчутли= вість. У рідкісних випадк= ах повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій (див. ро�= �діл «Протипоказання»).

Цитохром Р450. Флуко= назол є помірним інгібітором ферментів CYP2C9 та CYP3= А4. Також флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C19. Слід спостері�= �ати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують Дифлюкан^® �= �а препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуютьс�= � за участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими ліка�= �ськими засобами та інші види взаємодій»).

Терфенадин. Слід рете= льно спостерігати за станом пацієнта при одно= часному застосуванні терфенадину та флуконазолу у дозі менше 400 мг на добу (= див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобам�= � та інші види взаємодій»).

= Кандидоз. Дослідження продемонс= трували зростання поширеності інфекцій, спричинених іншим�= � видами Candida, крім C= . albicans. Вони часто є природно стійкими (наприклад, C. krusei та <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk62759227'>C. auris) або демонструють знижену чутливість �= �о флуконазолу (C. glabrata). Такі інфекції можуть потребувати аль�= �ернативної протигрибкової терапії після невдалого лікування. Отже, лікарям,= які призначають засіб, рекомендується враховувати поширеність стійкості різни= х видів Candida до флуконазолу.

Допоміжні �= �ечовини. Препарат містить л= актозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, т�= �кими як непереносимість галактози, зага�= �ьна недостатність лактази та мальабсорбція �= �люкози-галактози, не слід застосовувати цей препарат.

Одна капсула препарату Дифлюкан^{® містить менше 1 ммоль
натрію (23 мг), а отже, препарат можна вв�=
�жати таким, що не містить
натрію.}

Застосування у період вагіт= ності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Перед початком лікування пацієнтку сл�= �д проінформувати про потенційний ризик для плода.

Після застосування одноразової дози с�= �ід витримати період виведення флуконазолу, який становить приблизно 1 т= иждень (що відповідає 5–6 періодам напіввиведення), до настання вагітності (= див. розділ «Фармакокінетика»).=

У разі тривалих курсів лікування жінка= м репродуктивного віку слід розглянути використання контрацепції пр= отягом усього періоду лікування та протягом 1 тижня після прийому останньої = дози.

Вагітні�= �ть

Обс�= �рваційні дослідження свідчать про підвищений ризик спонтанно�= �о аборту у жінок, які отримували флуконазол протягом першого та/або другого<= /span> = триместр�= �, = порівнян�= � з таким у жінок, які не приймали флуконазол або отр= имували місцеві азоли у той самий період=

= Дані= щодо кількох тисяч вагітних жінок, які отриму�= �али лікування флуконазолом у кумулятивній дозі ≤ 150 мг у першому триместрі, де�= �онструють відсутність зростання загального ризику вад розвитк�= � плоду. В одному великому спостережному когортному дослідженні пероральне засто= сування флуконазолу в першому триместрі було пов’язане з невеликим підвищеним р�= �зиком вад розвитку скелетно-м’язової системи, що відповідає приблизно 1 дод�= �тковому випадку на 1000 жінок, які отримували кумулятивні дози ≤ 450 мг, порівняно з жінками, як= і отримували азоли місцевої дії, і приблизно 4 додатковим = випадкам на 1000 жінок, які отримували кумулятивні дози більше 450 мг. С= коригований відносний ризик становив 1,29 (95 % ДІ: 1= ,05–1,58) для дози флуконазолу 150 мг перорально та 1,98 (95 % ДІ: 1,23–3,17) для доз флуконазолу більше 450 мг.

Наявні епідеміолог�= �чні дослідження щодо розвитку вад серця при застосуванні флук= оназолу у період вагітності дають суперечливі результати. Однак метааналі�= � 5 обсерваційних досліджень, проведених за участю кількох тисяч вагітних жінок, я= кі отримували флуконазол протягом першого триместру, виявив підвищення риз= ику розвитку вад серця у немовлят в 1,8–2 рази порівняно з таким у немовлят, ма= тері яких не отримували флуконазол та/або використовували азоли для місцево= го застосування.

У повідомленнях про= випадки описано вроджені вади розвитку у немовлят, матері яких отр= имували високі дози (від 400 до 800 мг/добу) флуконазолу у період вагітності = протягом 3 місяців або більше при лікуванні кокцидіоїдомікозу. Серед врод�= �ених вад, які спостерігалися у цих дітей, – брахіцефалія, дисплазія вушних �= �аковин, надмірне збільшення переднього тім’ячка, викривлення стегнової кістки �= �а променево-плечовий синостоз. Причинно-наслідковий зв’язок між застос= уванням флуконазолу та вродженими вадами не встановлений.

Не слід застосовувати звичайні дози фл= уконазолу та короткотривалі курси лікування флуконазолом у період вагітно�= �ті, за винятком крайньої необхідності.

Не слід застосовувати високі дози флук= оназолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітно�= �ті, за винятком лікування інфекцій, що можуть загрожувати життю.

Годування �= �руддю.

Флуконазол проникає у грудне молоко та= досягає концентрації подібної до рівня у плазмі крові (див. розділ «Фармакокінетика»). Годування груддю можна продовжувати піс�= �я разового застосування звичайної дози флуконазолу, що становить 150 мг. Годува= ти груддю не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазол�= � або при застосуванні високих доз флуконазолу. Слід оцінити користь годува= ння груддю для розвитку і здоров’я дитини, а також клінічну потребу матері у= препараті Дифлюкан^® і будь-які потенційні побічні ефекти препа= рату Дифлюкан^® або основного захворювання матері для дитини, яка отри�= �ує грудне вигодовування.

Фертильніс= ть

Флуконазол не впливав на фертильність = самців та самок щурів.

Здатніст�= � впливати на швидкість реакції при керуванні автотра�= �спортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу = препарату Дифлюкан^®на здатність керувати автотранспорто= м або працювати з іншими механізмами не проводили.

Пацієнтів слід про= інформувати про можливість розвитку запаморочення або с�= �дом (див. розділ «Побічні реакції») під час застосовування препарату Дифлюкан®. При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспор= том або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Доза флуконазолу залежить від виду і тяжкості= грибкової інфекції. Для більшості випадків вагінального кандидозу достатн= ьо разового застосування препарату.

При необхідності багаторазового засто= сування препарату лікування інфекцій слід продовжувати до зникнення клінічни�= � та лабораторних проявів активності грибкової інфекції. Недостатня тривалість лікування може призвести до в= ідновлення активного інфекційного процесу.

Дифлюкан^® застосо= вують, залежно від лікарської форми, перорально (капсули) аб= о внутрішньовенно шляхом інфузії (розчин для інфузій). Спосіб застосування= препарату залежить від клінічного стану пацієнта. Немає необхідності у змі�= �і добової дози препарату при зміні шляху його застосування з перорального н= а внутрішньовенний та навпаки.<= /p>
Капсули с�= �ід ковтати цілими. Прийом препарату не залежить від = прийому їжі.

Дорослі.

Криптокок= оз.

- Лікування криптококового менінгіту:= навантажувальна доза становить 400 мг у перший день. Підтримувальна доз= а – 200–400 мг один раз на добу. Тривалість лікування зазвичай стан= овить щонайменше 6–8 тижнів. При інфекц= іях, що загрожують життю, добову дозу можна збільшити до 800&nb= sp;мг.

- Підтримувальна терап= ія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у пац�= �єнтів з високим ризиком його розвитку: рекомендована доза препарату становить 2= 00 мг один раз на добу протягом необмеженого часу.

Кокцидiоїдоз.
- Рекомендована доза стан�= �вить 200–400 мг один раз на добу. Тривалість лікування станов�= �ть 11–24 місяці чи довше �= �алежно від стану пацієнта. Для лікування деяких форм інфе�= �ції, а особливо для лікування менінгіту, може бути доцільним застосува= ння дози 800 мг/добу.

Інвазивні кандидози.=

- Навантаж= увальна доза становить 800 мг у перший день. Підтриму= вальна доза – 400 мг один раз на добу. Зазвичай рекомендована = тривалість лікування кандидемії становить 2 тижні після пер= ших негативних результатів гемокультури та зникнення ознак і симпто= мів кандидемії.

Кандидоз слизових оболонок.

- Кандидоз ротоглотки: на= вантажувальна доза становить 200–400 мг у перший день, підтр= имувальна доза – 100–200 мг один раз на добу. Тривалість лікування ст= ановить 7–21 день (до досягнення ремісії), ал= е може бути збільшена для пац�= �єнтів із тяжким імунодефіцитом.

- Кандидоз стравоходу: на= вантажувальна доза становить 200–400 мг у перший день, підтр= имувальна доза – 100–200 мг один раз на добу. Тривалість лікування ст= ановить 14–30 днів (до досягнен= ня ремісії), але може бути збільшена дл�= � пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

- Кандидурія: рекомендов�= �на доза становить 200–400 мг один раз на добу протягом <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>7–21 днів. Для пацієнтів із тяжким імунодефіцит�= �м тривалість лікування можна збільшити.

- Хронічний атрофічний к�= �ндидоз: рекомендована доза становить 50 мг один раз на добу пр= отягом 14 днів.

- Хронічний кандидоз шкі�= �и та слизових оболонок: рекомендована доза становить
50–100 мг один раз на добу. Тривалість лі= кування становить до 28 днів, але мож= е бути збільшена залежно від тяжкості та виду інфекції аб�= � зниження імунітету.

Попередження рецидиву кандидозу слизових оболонок у п= ацієнтів з ВІЛ, які мають високий ризик його розвитку.

- Кандидоз ротоглотки, ка= ндидоз стравоходу: рекомендована доза становить
100–200 мг один раз на добу або 200 мг 3&nb= sp;рази на тиждень. Тривалість лікува�= �ня є необмеженою для пацієнтів із пригніченим імунітетом.

Профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із трив= алою нейтропенією.

- Реко= мендована доза становить 200–400 мг один раз на доб= у. Лікування слід розпочин= ати за кілька днів до очікуваного розвитку нейтропенії та про�= �овжувати протягом 7 днів після підвищення кількості нейтрофілів понад 1= 000/мм³.

Генітальні кандидози.

- Гострий вагінальний ка�= �дидоз, кандидозний баланіт: рекомендована доза становить 150&= nbsp;мг разово.

- Лікування та профілакт�= �ка рецидивних вагінальних кандидозів (4 або більше в�= �падків на рік): рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на 3 дні. Всьо= го слід застосувати 3 дози (1 день, 4 день та 7 день). Після цьо�= �о слід застосовувати підтримувальну дозу 150 мг 1 раз на ти= ждень протягом 6 місяців.

Дерматомікози.

- Мікоз стоп, мік�= �з гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, кандидо�= �ні інфекції шкіри: рекомендована доза ст�= �новить 150 мг 1 раз на тиждень або 50 мг 1 раз на д= обу. Тривалість лікування становить 2–4 тижні. Лікування мік�= �зу стоп може тривати до 6 тижнів.

- Різнобарвний лишай: рекомендована доза становить 300–400 мг 1 раз на тижд= ень протягом 1–3 тижнів або 50 мг на добу протягом 2–4 тижнів.=

- Дерматофітний = оніхомікоз: рекомендована доза ст�= �новить 150 мг 1 раз на тиждень. Лікування слід пр�= �довжувати доти, доки інфікований ніготь не буде змінено здоро= вим. Для відростання здорових нігтів на руках та на великих пальцях ніг зазвичай = необхідно
3–6 місяців та 6–12 місяців відповід�= �о. Однак швидкість росту нігтів у пацієнтів може бути різною та залежати = від віку. Після успішного лікування тривалих хронічних інфекцій форма нігтя = іноді залишається зміненою.

Пацієнти літнього віку.
Дозу необхідно підбирати залежно від с= тану функцій нирок (див. «Пацієнти з нирковою недостатністю» нижче).

Пацієнти з нирковою недостатністю.=

Дифлюкан виводиться з організму перев�= �жно з сечею у незміненому вигляді. При разовому застосуванні коригувати до�= �у флуконазолу не потрібно. Пацієнтам (включаючи дітей) із порушенням функцій н= ирок при необхідності багаторазового застосування препарату у перший день лік= ування слід застосовувати початкову дозу
50–400 мг залежно від показання. Після ц�= �ого добову дозу (залежно від показання) слід розраховувати відповідн�= � до таблиці нижче:

Кліренс креатиніну (мл/хв)=

Відсоток від рекомендованої дози

> 50

100 %

≤ 50 (без гемодіал�= �зу)

50 %

Гемодіаліз

100 % після кожного ге�= �одіалізу

Пацієнти, які перебувають на регулярно= му гемодіалізі, повинні отримувати 100 % рекомендованої дози після кожного = гемодіалізу. У день, коли діаліз не проводиться, пацієнт повинен отримува= ти дозу, відкориговану залежно від кліренсу креатиніну.

Пацієнти = з порушенням функцій печінки.

Флуконазол слід застосовувати з обере�= �ністю пацієнтам із порушеннями функцій печінки, оскільки інформації щод= о застосування флуконазолу цій категорії пацієнтів недостатньо (див. ро�= �діли «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Діти.

Не слід перевищувати максимальну добо�= �у дозу 400 мг.

Як і при аналогічних інфекціях у дорос�= �их, тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної відповіді.= Дифлюкан^® застосовують 1 раз на добу.

Дозування препарату для дітей із поруш= енням функцій нирок наведено у розділі «Пацієнти з нирковою недостатн= істю».

Фармакокінетика флуконазолу не дослід= жувалася у дітей із нирковою недостатністю.

Діти віком = від 12 років.

Залежно від маси тіла та пубертатного �= �озвитку лікарю слід оцінити, яка доза препарату (для дорослих чи для дітей= ) є оптимальною для пацієнта. Клінічні дані свідчать про те, що у дітей кліренс ф= луконазолу є вищим порівняно з дорослими. Застосування доз 100, 200 та 400&= nbsp;мг дорослим та доз 3, 6 та 12 мг/кг о�= �ин раз на добу дітям призводить до досягнення �= �півставної системної експозиції.

Ефективність та безпека застосування �= �репарату для лікування генітальних кандидозів у дітей не встановлені. Наявн�= � на сьогоднішній день інформація наведена у розділі «Побічні реакції». Як�= �о існує нагальна потреба застосування препарату підліткам (віком від 12 до 17&nb= sp;років), слід застосовувати звичайні дози для дорослих.

Діти віком = від 5 до 11 років.

Кандидози слизових оболонок: початков�= � доза становить 6 мг/кг/добу, підтримувальна доза – 3 мг/кг/добу. Поч= аткову дозу можна застосовувати в перший день з метою більш швидкого досяг�= �ення рівноважної концентрації.

Інвазивні кандидози, криптококовий ме�= �інгіт: доза препарату становить 6–12 мг/кг один р= аз на добу залежно в= ід ступеня тяжкості захворювання.

Підтримувальна терапія для попереджен= ня рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку: д= оза препарату становить 6 мг/кг один раз на добу �= �алежно від ступеня тяжкості захворювання.

Профілактика кандидозів у пацієнтів з = імунодефіцитом: доза препарату становить
3–12 мг/кг один р= аз на добу залежно від вираженості та тривалості ін= дукованої нейтропенії (див. дози для дорослих).

Діти.=

Застосовувати лікарський засіб у форм�= � капсул цій категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтн�= �ти капсулу, що зазвичай є можливим у віці від 5 років (див. розділ «Спосіб за= стосування та дози»).

Передозування.

Отримано повідомлення п= ро передозування флуконазолом; одночасно повідомлялося п�= �о галюцинації та параноїдальну поведінку.

При передозуванні необхідно провести �= �имптоматичну підтримувальну терапію та у разі необхідності промити шлунок.=

Флуконазол значною мірою екскретуєтьс= я з сечею; форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс ге= модіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові= приблизно на 50 %.

Побічні ре�= �кції.

Резюме профілю безпечно= сті

У зв’язку з лікуванням флуконазолом п�= �відомлялося про медикаментозну реакцію з еозинофілією і системними проя= вами (DRESS-синдром) (див. розділ «О�= �обливості застосування»).

Найчастіше повідомлялося про такі поб�= �чні реакції: головний біль, біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блюва= ння, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення= рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня лужної фосфатази крові,= висипання.

Для оцінки частоти вини�= �нення побічних реакцій використовують таку класифікацію: дуже ч= асто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до = ;< 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), ду�= �е рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити на п�= �дставі наявних даних).

З боку сист= еми крові та лімфатичної системи.

Нечасто: анемія.

Рідко: агранулоцитоз, лейкопенія, тром�= �оцитопенія, нейтропенія.

З боку імун= ної системи.

Рідко: анафілаксія.

Метаболічн= і та аліментарні розлади.

Нечасто: зниження апетиту.

Рідко: гіперхолестеринемія, гіпертриг�= �іцеридемія, гіпокаліємія.

Психічні п�= �рушення.

Нечасто: безсоння, сонливість.

З боку нерв= ової системи.

Часто: головний біль.

Нечасто: судоми, парестезія, запамороч�= �ння, порушення смаку.

Рідко: тремор.

З боку орга= нів слуху та вестибулярного апарату.

Нечасто: вертиго.

З боку серця.

Рідко: пароксизмальна ш�= �уночкова тахікардія типу «пірует», подовження інтервалу QT (див. ро�= �діл «Особливості застосування»).

З боку шлун= ково-кишкового тракту.

Часто: біль у черевній порожнині, нудот= а, діарея, блювання.

Нечасто: запор, диспепсія, метеоризм, с�= �хість у роті.

Гепатобілі= арні розлади.

Часто: підвищення рівня = аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення рівня аспартатамінотра�= �сферази (АСТ), підвищення рівня лужної фосфатази (див. розділ «Особливості заст�= �сування»).

Нечасто: холестаз, жовтяниця, підвищен�= �я рівня білірубіну (див. розділ «Особливості застосування»).

Рідко: печінкова недостатність, гепато= целюлярний некроз, гепатити, гепатоцелюлярне ураження (див. розділ «О�= �обливості застосування»).

З боку шкір= и та підшкірної тканини.

Часто: висипання (див. розділ «Особливо= сті застосування»).

Нечасто: медикаментозний дерматит (вкл= ючаючи фіксований медикаментозний дерматит), кропив’янка, свербіж, підвище�= �е потовиділення (див. розділ «Особливост= і застосування»).

Рідко: токсичний епідермальний некрол�= �з, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустул�= �оз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя,= алопеція (див. розділ «Особливості застосування»).

Невідомо: медик�= �ментозна реакція з еозинофілією і системними прояв�= �ми (DRESS-синдром).

З боку опор= но-рухового апарату та сполучної тканини.

Нечасто: міалгія.

Загальні р�= �злади та реакції у місці введення.

Нечасто: підвищена втомлюваність, незд= ужання, астенія, гарячка.

Діти.

Частота т�= � характер побічних реакцій і відхилень від норми р�= �зультатів лабораторних аналізів у ході клінічних досліджень за участю дітей спі= вставні з такими у дорослих.

Звітування про підозрюван= і побічні реакції.

Звітуванн= я про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарс�= �кого засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити безперервний моніто�= �инг співвідношення між користю і ризиками, пов’язаними із застосуванням �= �ього лікарського засобу. Медичних працівників просять звітувати про будь-я= кі підозрювані побічні реакції відповідно до вимог місцевого законодав�= �тва.

Термін при�= �атності. 5 років.

Умови зберігання.<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Зберігати при температурі не вище 30 = °С у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Капсули по 50 мг: по 7 = ;капсул у блістері, по 1 блістеру в картонній упаковці.

Капсули по 100 мг: по 10&nb= sp;капсул у блістері, по 1 блістеру в картонній упа= ковці.

Категорія відпуску.<= /b> За рецептом.

Ви= робник.

Фар�= �ва Амбуаз / Fareva Amboise.

&n= bsp;

Мі= сцезнаходження виробника та його адреса місця проваджен= ня діяльності.

Зон�= � Індастріале, 29 роут дес Індастріс, 37530 Посе-сюр-Сі= с, Франція /

Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, Fran= ce.

Кліренс креатиніну (мл/хв)=	Відсоток від рекомендованої дози
> 50	100 %
≤ 50 (без гемодіал�= �зу)	50 %
Гемодіаліз	100 % після кожного ге�= �одіалізу