ІНСТРУКЦІЯ=

для медичн= ого застосування лікарського засобу

= ;

КЛОПІДОГРЕЛЬ

(CLOPIDOGREL)

= ;

Склад:

діюча речовина: clopidogrel;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить клопідогрелю бісульфату= в перерахуванні на клопідогрель 75 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактоза, моногідрат, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, магнію стеарат, тальк, кремнію діоксид колоїдний, олія рици= нова гідрогенізована, плівкове покриття SOL Code IC-S-279 (Brown) (до складу вхо= дять титану діоксид (Е 171 ) та заліза оксид червоний (Е 172 )), спирт ізопропіловий, дихлорметан.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, оранжеві, круглі, двоопуклі.

= ;

Фармакотер= апевтична група. Антитромботичні засоби. Код А= ТХ B01A C04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодин= аміка.

Механізм дії.

Клопідогрель − це проліки. Один із метаболітів клопідогрелю є інгібітором агрегації тромбоцитів. Для утворення активного метаболіту, який пригнічує агрегацію тромбоцитів, клопідогрель повинен біотрансформуватися під дією ферментів цитохрому CYP 450. Активний метаболіт клопідогрелю селективно пригнічує зв’язування аденозиндифосфату (= АДФ) з його P2Y₁₂-рецепторами на поверхні тромбоциту та подальшу АДФ-індуковану активацію комплексу глікопротеїну IIb/IIIa і, таким чином, пригнічує агрегацію тромбоцитів. Оскільки зв’язування є необоротним, тромбоцити, що вступили у взаємодію з клопідогрелем, залишаються зміненими впродовж усього періоду їхнього життя (який становить приблизно 7–10 днів),= а відновлення нормального функціонування тромбоцитів відбувається зі швидкіст= ю, яка відповідає швидкості оновлення тромбоцитів. Також пригнічується агрегац= ія тромбоцитів, спричинена іншими агоністами, крім АДФ, за рахунок того, що препарат блокує активацію тромбоцитів вивільненим АДФ.

Оскільки активний метаболіт утворюється= під дією ферментів цитохрому CYP 450, деякі з них є поліморфними або пригнічуют= ься іншими лікарськими засобами, не в усіх пацієнтів виникає достатнє пригнічен= ня агрегації тромбоцитів.

Фармакодинамічні ефекти. З першого дня застосування у повторних добових дозах 75 мг препарату виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця = дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3 і 7 днями. При стабільному с= тані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить= від 40 % до 60 %. Агрегація тромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня у середньому через 5 днів після припинення лікування.

Клінічна ефективність та безпека. Безпеку та ефективність клопідогрелю оцінювали у ході 7 подвійних сліпих досліджень, у яких взяли участь понад 100000 пацієнтів: дослідження CAPRIE – порівняння клопідогрелю з ацетилсаліциловою кислотою (АСК), і дослідження CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT та ACTIVE-A, що порівнювали клопідогрель і плацебо, обидва в комбінації з АСК та іншою стандартною терапією.

Інфаркт міокарда (ІМ), інсульт, що сталися нещодавно, або встановлене захворювання периферичних артерій. У дослідження CAPRIE було включено 19185 хворих = на атеротромбоз, проявом якого був нещодавній інфаркт міокарда (<35 днів то= му), нещодавній ішемічний інсульт (від 7 днів до 6 місяців тому) або встановлене захворювання периферичних артерій (ЗПА). Пацієнти були рандомізовані для отримання клопідогрелю по 75 мг/добу або АСК 325 мг/добу, після чого вони перебували під спостереженням від 1 до 3 років. У підгрупі інфаркту міокарда більшість пацієнтів отримували АСК у перші кілька днів після розвитку інфар= кту міокарда.

Клопідогрель порівняно з АСК достовірно знижував частоту розвитку нових ішемічних подій (комбінована кінцева точка,= яка складалася з інфаркту міокарда, ішемічного інсульту і судинної смерті). При проведенні аналізу відповідно до призначеного на початку дослідження лікува= ння спостерігалося 939 подій у групі клопідогрелю і 1020 подій - у групі АСК (відносне зниження ризику (ВЗР) - 8,7 %, [95 % ДІ: 0,2 – 16,4]; p =3D 0,045= ). Тобто на кожні 1000 пацієнтів, які лікувалися 2 роки, додатково до 10 [ДІ: = 0 – 20] пацієнтів уникали розвитку нової ішемічної події. Аналіз загальної летальності як вторинної кінцевої точки не виявив значних відмінностей між терапією клопідогрелем (5,8 %) і АСК (6 %).

Аналіз підгруп за відповідними захворюв= аннями (інфаркт міокарда, ішемічний інсульт і ЗПА) показав, що найбільший ефект (що досягав статистичної достовірності при p =3D 0,003) спостерігався у пацієнт= ів із ЗПА (особливо у тих, хто переніс інфаркт міокарда) (ВЗР =3D 23,7 %; ДІ: 8,9= – 36,2), менший ефект (що достовірно не відрізнявся від ефекту АСК) мали паці= єнти з інсультом (ВЗР =3D 7,3 %; ДІ: -5,7 – 18,7 [p=3D0,258]). У пацієнтів, вклю= чених у дослідження на підставі тільки нещодавно перенесеного інфаркту міокарда, вп= лив клопідогрелю за чисельними показниками був меншим, але при цьому він статистично достовірно не відрізнявся від впливу АСК (ВЗР =3D -4 %; ДІ: -22= ,5 – 11,7 [p=3D0,639]). Крім того, аналіз підгруп пацієнтів різного віку свідчит= ь, що сприятливий ефект клопідогрелю у пацієнтів віком від 75 років був нижчим, н= іж у пацієнтів £75 років.

Оскільки потужність дослідження CAPRIE = не була достатньою, щоб оцінити ефективність для окремих підгруп, залишається = незрозумілим, чи дійсно існують відмінності у відносному зниженні ризику для хворих із різними захворюваннями, чи різниця була випадковою.

= Гострий коронарний синдром.

У дослідження CURE було включено 12562 пацієнти з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без патологічного зубця Q), в яких за оста= нні 24 години спостерігався напад болю в грудях або симптоми ішемії. У пацієнтів були зміни на ЕКГ, що свідчили про нову ішемію, або підвищення активності с= ерцевих ферментів або тропоніну I чи T мінімум удвічі порівняно з вищою межею норми= . Пацієнти були рандомізовані для отримання клопідогрелю (навантажувальна доза – 300 м= г, потім – 75 мг/добу, n=3D6259) або плацебо (n=3D6303), обидва у комбінації з= АСК (75−325 мг 1 раз на добу) та іншою стандартною терапією. Тривалість лікування була до 1 року. У дослідженні CURE 823 (6,6 %) пацієнти отримували також супутню терапію антагоністом глікопротеїнових рецепторів GPIIb/IIIa. Більш ніж 90 % пацієнтів отримували гепарини. Така супутня терапія статисти= чно достовірно не впливала на відносну частоту виникнення кровотеч при лікуванні клопідогрелем і плацебо.

Кількість пацієнтів, які досягли первин= ної кінцевої точки [серцево-судинна смерть (ССС), інфаркт міокарда (ІМ) або інс= ульт], становила 582 (9,3 %) у групі клопідогрелю і 719 (11,4 %) – у групі плацебо. Відносне зниження ризику становило 20 % (95 % ДІ 10 % – 28 %; p=3D0,00009) = для групи клопідогрелю (17 % – при консервативному лікуванні, 29 % – якщо паціє= нтам проводилась черезшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика з або без встановлення стента і 10 % – якщо їм проводили аортокоронарне шунтування). Попередження розвитку нових серцево-судинних подій (первинна кінцева точка) відбувалося з відносним зниженням ризику, яке становило 22 % (ДІ: 8,6 – 33,= 4), 32 % (ДІ: 12,8 – 46,4), 4 % (ДІ: -26,9 – 26,7), 6 % (ДІ: -33,5 – 34,3) і 14= % (ДІ: -31,6 – 44,2) у періоди 0−1, 1−3, 3−6, 6−9 і 9−12 місяців дослідження відповідно. Тобто через більш ніж 3 міс= яці лікування сприятливий ефект, що спостерігався у групі клопідогрель + АСК, більше не зростав, а ризик крововиливів залишався (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування клопідогрелю під час дослі= дження CURE знижувало потребу у застосуванні тромболітичної терапії (ВЗР =3D 43,3 = %; ДІ: 24,3−57,5 %) та інгібіторів глікопротеїнових рецепторів GPIIb/IIIa (В= ЗР =3D 18,2 %; ДІ: 6,5–28,3 %).

Кількість пацієнтів, які досягли комбін= ованої первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт або рефрактерна ішемія), станови= ла 1035 (16,5 %) у групі клопідогрелю і 1187 (18,8 %) у плацебо-групі. Відносне зниження ризику становило 14 % (95 % ДІ: 6–21 %, p=3D0,0005) у групі клопідогрелю. Такий ефект був здебільшого зумовлений статистично значущим зниженням частоти виникнення ІМ [287 (4,6 %) у групі клопідогрелю і 363 (5,= 8 %) у групі плацебо]. Зміни частоти повторних госпіталізацій з приводу нестабіл= ьної стенокардії не спостерігалося.

Результати, одержані у групах пацієнтів= із різними характеристиками (наприклад, нестабільна стенокардія або ІМ без патологічного зубця Q, рівень ризику від низького до високого, діабет, необхідність реваскуляризації, вік, стать), збігалися з результатами первин= ного аналізу. Зокрема, додатковий аналіз 2172 пацієнтів (17 % від усієї групи пацієнтів CURE), яким було встановлено стент (Stent-CURE), показав, що при лікуванні клопідогрелем, порівняно з плацебо, спостерігається значуще ВЗР (= 26,2 %), що свідчить на користь клопідогрелю у попередженні розвитку первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт), а також значуще ВЗР (23,9 %) для другої комбінованої первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт або рефрактерна ішемія). Більше того, профіль безпеки клопідогрелю у цій підгрупі пацієнтів= не викликає ніяких особливих зауважень. Таким чином, результати додаткового аналізу групи пацієнтів збігаються з результатами всього дослідження.

Сприятливий ефект клопідогрелю був продемонстрований незалежно від отримання невідкладного та довготривалого лікування іншими серцево-судинними засобами (такими як гепарин/низькомолекулярний гепарин, інгібітори глікопротеїнових рецепторів GPIIb/IIIa, ліпідознижувальні препарати, бета-блокатори та інгібітори АПФ). Ефективність клопідогрелю не залежала від дози АСК (75−325 мг 1 раз на добу).

Інфаркт міокарда з підйомом сегмента= ST.

У пацієнтів із гострим ІМ з підйомом се= гмента ST оцінювали безпеку та ефективність клопідогрелю у двох рандомізованих, плацебо-контрольованих, подвійних сліпих дослідженнях CLARITY та COMMIT, а також проспективному аналізі підгрупи CLARITY(CLARITY PCI).

У дослідження CLARITY було включено 3491 пацієнт, у яких протягом останніх 12 годин відбувся ІМ з підйомом сегмента = ST і була запланована терапія тромболітичними засобами. Пацієнти одержували клопідогрель (300 мг навантажувальної дози, потім – по 75 мг/добу, n=3D1752= ) або плацебо (n=3D1739), обидва – у комбінації з АСК (навантажувальна доза – 150−325 мг, після чого – по 75−162 мг/добу), фібринолітичним агентом та у разі необхідності – з гепарином. Подальше спостереження за пацієнтами тривало 30 днів. Первинною кінцевою точкою була оклюзія пов’язан= ої з інфарктом артерії, виявлена на ангіограмі перед випискою з клініки, летальн= ий наслідок або рецидив ІМ перед проведенням коронарної ангіографії. Для пацієнтів, яким не проводилась ангіографія, первинною кінцевою точкою був летальний наслідок або рецидив інфаркту міокарда до восьмої доби або до вип= иски з клініки. У групі пацієнтів було 19,7 % жінок, 29,2 % пацієнтів ≥ 65 років. Загалом 99,7 % пацієнтів отримували фібринолітики (фібриноспецифічні − 68,7 %, фібринонеспецифічні − 31,1 %), 89,5 % – гепарин, 78,7= % – бета-блокатори, 54,7 % – інгібітори АПФ і 63 % – статини.

Первинної кінцевої точки досягли 15 % пацієнтів із групи, що отримувала клопідогрель, і 21,7 % із групи, що отримувала плацебо. Таким чином, абсолютне зниження становило 6,7 % і з перевагою 36 % на користь клопідогрелю (95 % ДІ: 24–47 %; p < 0,001), в основному у зв’язку зі зменшенням випадків розвитку оклюзії артерії, пов’яз= аної з інфарктом. Така перевага спостерігалася у всіх попередньо визначених підгрупах пацієнтів, розподілених за віком, статтю, локалізацією інфаркту і видом отримуваної терапії фібринолітиками або гепаринами.

Аналіз підгрупи CLARITY PCI о= хоплював 1863 пацієнтів із = гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST, яким проводять черезшкірне коро= нарне втручання (ЧКВ). <= /span>Пацієнти, які отримували навантажувальну дозу 300 мг клопідогрелю (n=3D933), мали зна= чне зниження частоти ССС, ІМ або інсульту після ЧКВ порівняно з тими, хто отрим= ував плацебо (n=3D930) (3,6 % та 6,2 % відповідно, відношення шанс= ів [ВШ]: 0,54; 95 % ДІ: 0,35–0,85; р=3D0,008). Пацієнти, які отримували = навантажувальну дозу 300 мг клопідогрелю, мали значне зниження частоти ССС, ІМ або інсульту протягом 30 днів після ЧКВ порівняно з тими, хто отримував плацебо (7,5 % та 12,0 % відповідно, ВШ: 0,59; 95 % ДІ: 0,43–0,81; р=3D0,001). Однак ця комбі= нована кінцева точка, оцінена в загальній популяції дослідження CLARITY, не була статистично значущою як вторинна кінцева точка. Не спостерігалося істотної різниці в частоті великих або незначних геморагій між обома методами лікува= ння (2,0 % при попередньому лікуванні клопідогрелем проти 1,9 % при застосуванні плацебо, p>0,99). Результати цього аналізу підтверджують ефективність ра= ннього використання навантажувальної дози клопідогрелю у пацієнтів із гострим інфарктом міокарда з= підйомом сегмента ST та стратегію рутинного попереднього ліку= вання клопідогрелем у пацієнтів, які перенесли ЧКВ.

Двофакторний дизайн дослідження COMМІT включав 45852 пацієнти, у яких протягом останніх 24 годин спостерігалося виникнення симптомів, які дозволяють запідозрити ІМ, що підтверджується відхиленнями від норми показників ЕКГ (наприклад, підйом чи депресія сегмен= ту ST або блокада лівої ніжки пучка Гіса). Пацієнти отримували клопідогрель (75 мг/добу, n=3D22 961) або плацебо (n=3D22 891) у комбінації з АСК (162 мг/до= бу) протягом 28 днів або до виписки з лікарні. Комбінованими первинними кінцеви= ми точками був летальний наслідок з будь-якої причини і перший рецидив інфаркту міокарда, інсульт або летальний наслідок. У групі пацієнтів було 27,8 % жін= ок, 58,4 % пацієнтів ≥ 60 років (26 % ≥ 70 років) і 54,5 % пацієнті= в, які отримували фібринолітики.

Клопідогрель статистично достовірно зни= жував відносний ризик розвитку летального наслідку з будь-якої причини на 7 % (p = =3D 0,029) і відносний ризик комбінації рецидиву інфаркту, інсульту або летальн= ого наслідку на 9 % (p =3D 0,002), що відповідає абсолютному зниженню на 0,5 % = і 0,9 % відповідно. Такий ефект спостерігався у пацієнтів різного віку і статі незалежно від прийому фібринолітиків і спостерігався протягом перших 24 год= ин.

Застосування навантажувальної дози 6= 00 мг клопідогрелю у пацієнтів із гострим коронарним синдромом та проведенням Ч= КВ.

Дослідження CURRENT-OASIS-7 («Використання оптимальної дози клопідогрелю та аспірину для зменшення повторних подій – Організація для оцінки стратегій при ішемічних синдромах-7»)

Це рандомізоване факторне дослідження включало 25086 пацієнтів з гострим коронарним синдромом (ГКС), які потребув= али проведення раннього черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ). Пацієнти були випадковим чином рандомізовані для отримання подвійної дози (600 мг у 1-й д= ень лікування, потім у дозі 150 мг на добу з 2-го по 7-й день, потім по 75 мг на добу) або стандартної дози (300 мг у 1-й день лікування, потім по 75 мг на = добу) клопідогрелю та високої дози (300–325 мг на добу) АСК або низької дози (75–= 100 мг на добу) АСК. 24835 пацієнтів з ГКС пройшли коронарну ангіографію, а 172= 63 пацієнтам було проведено ЧКВ. Серед 17263 пацієнтів, яким було проведено ЧКВ, порівня= но зі стандартною дозою подвійна доза клопідогрелю зменшила частоту первинної кінцевої точки (3,9 % та 4,5 % відповідно; скориговане відношення ризи= ків [ВР]: 0,86; 95 % довірчий інтервал [ДІ] від 0,74 до 0,99, p=3D0,039) і значно зменши= ла тромбоз стента (1,6 % та 2,3 % відповідно, ВР: 0,68; 95 % ДІ: від 0,55 до 0,85; р=3D0,001). Великі кровотечі спостерігалися частіше при подвійній дозі, ніж при стандартній дозі клопідогрелю (1,6 % та 1,1 % відповідно; ВР: 1,41, 95 % ДІ від 1,09 до 1,83, p=3D0,009). У цьому дослідженні навантажувальна доза клопідогрелю 600 мг по= казала постійну ефективність як у пацієнтів віком від 75 років, так і у пацієнтів віком до 75 років.

ARMYDA-6 MI («Антитромбоцитарна терапія для зменшення пошкодження міокарда під час ангіопластики та інфаркту міокарда»)

Це рандомізоване проспективне міжнародне багатоцентрове дослідження оцінювало попереднє лікування 600 мг проти 300 мг клопідогрелю у навантажувальній дозі в умовах невідкладного ЧКВ у пацієнтів= із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST.

Пацієнти отримували клопідогрель у нав= антажувальній дозі 600 мг (n=3D103) або клопідогрель у навантажуваль= ній дозі 300 мг (n=3D98) до ЧКВ, потім у дозі 75 мг на д= обу з наступного дня після ЧКВ до 1 року. Пацієнти, які отримували клопідогрель <= /span>у навантажувальній дозі 600 мг, мали значно менший роз= мір інфаркту порівняно з тими, хто отримував клопідогрель у навантажуваль= ній дозі 300 мг. При застосуванні клопідогрелю у навантажувальній дозі 600 мг спостерігалося менш частий тромболізис при ІМ ступеня <3 після ЧКВ (5,8 % та 16,3 % відповідно, р=3D0,031), покращення= ФВЛШ при виписці (52,1 ±9,5 % та 48,8 ±11,3 % відповідно, р=3D0,026) та зменшенн= я основних несприятливих серцево-судинних подій на 30-й день (5,8 % та 15 % відповідно, р=3D0,049). Не спостерігалося посилення кровотечі або ускладнень у місці вв= едення (вторинні кінцеві точки на 30-й день).

Дослідження HORIZONS-AMI («Узгодження результатів реваскуляризації та стентування при гострому інфаркті міокарда»)

Це дослідження ретроспективного аналізу= було проведено, щоб оцінити, чи забезпечує клопідогрель у навантажуваль= ній дозі 600 мг швидше та більше інгібування активації тромбоцитів. Результати показали значно нижчі нескориговані показники летальності на 30-й день (1,9 % та 3,1 % відповідно, р=3D0,03), повторного інфаркту (1,3 % та 2,3 % відповідно, р=3D0,02) і точного або ймовірного тро= мбозу стента (1,7 % та 2,8% відповідно, р=3D0,04) при застосуванні клопідо= грелю у навантажувальній дозі 600 мг без вищих показників геморагічних подій. Згідно з багатофакторним аналізом, клопідогрель = у навантажувальній дозі 600 мг був незалежним предикто= ром нижчої частоти основних несприятливих серцево-судинних подій на 30-й день (= ВР: 0,72 [95 % ДІ: від 0,53 до 0,98], p=3D0,04). Частота великих кр= овотеч (не пов’язаних з аортокоронарним шунтуванням) становила 6,1 % у групі клопідогрелю у навантажувальній дозі 600 мг та 9,4 % у групі клопідогрелю у навантажувальній дозі 300 мг (p=3D0,0005). Ч= астота незначних кровотеч становила 11,3 % у групі клопідогрелю у навантажуваль= ній дозі 600 мг і 13,8 % у групі клопідогрелю у навантажувальній дозі 300 мг (p=3D0,03).

Тривале застосування (12 місяців) клопідогрелю пацієнтами із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST після ЧКВ.

Дослідження СREDO («Випробування клопідогрелю для зменшення несприятливих подій під час спостереженн= я»)

Це рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження було проведе= но в Сполучених Штатах та Канаді для оцінки переваг тривалого (12 місяців) лікув= ання клопідогрелем після ЧКВ.

У дос= лідження було включено 2116 пацієнтів, які були рандомізовані для отримання <= span lang=3DUK>клопідогрелю у навантажувальній дозі 3= 00 мг (n=3D1053) або плацебо (n=3D10= 63) за 3–24 години до ЧКВ. Усі пацієнти також отримували 325 мг АСК. Після цього всі пацієнти в обох групах отримували клопідогрель у дозі 75 мг/добу до 28-го д= ня. З 29-го дня до 12 місяців пацієнти в групі клопідогрелю отримували 75 мг/добу клопідогрелю, а в контрольній групі отримували плацебо. Обидві групи отриму= вали АСК протягом усього дослідження (від 81 до 325 мг/добу). Через 1 рік спостерігалося значне зниження комбінованого ризику летальності, ІМ або інсульту при застосуванні клопідогрелю (26,9 % відносне зниження, 95 %= ДІ: від 3,9 % до 44,4 %; p=3D0,02; 3 % абсолютне зниження) порівняно з плацебо.= Через 1 рік не спостерігалося суттєвого збільшення частоти великих кровотеч (8,8 = % у групі клопідогрелю проти 6,7 % у групі плацебо, р=3D0,07) або незначних кро= вотеч (5,3 % у групі клопідогрелю проти 5,6 % у групі плацебо, р=3D0,84). Автори дослідження зробили висновок, що продовження прийому клопідогрелю та АСК протягом щонайменше 1 року призводить до статистично та клінічно значущого зниження серйозних тромботичних подій.

Дослідження EXCELLENT («Ефективність стентів X= ience / Promus проти стенту <= /span>C= ypher для зменшення пізніх втрат після стентування»)=

Це проспективне відкрите рандомізоване дослідження було проведено в Кореї, щоб оцінити, чи не поступається 6-місяч= на подвійна антиагрегантна терапія (DAPT) 12-місячній DAPT після імплантації стентів, що елююють другу речовину.

Дослідження включало 1443 пацієнтів, як= им проводилася імплантація, яких рандомізували на 6-місячну DAPT (AСК 100–200 = мг/добу та клопідогрель 75 мг/добу протягом 6 місяців, а потім лише AСК до 12 місяц= ів) або 12-місячну DAPT (AСК 100–200 мг/добу та клопідогрель 75 мг/добу протяго= м 12 місяців). Не спостерігалося суттєвої різниці в частоті недостатності цільов= ої судини (комбінована серцева летальність, ІМ або реваскуляризація цільової судини), яка була основною кінцевою точкою між 6-місячною та 12-місячною групами DAPT (ВР: 1,14; 95 % ДІ: від 0,70 до 1,86; р=3D0,60). Крім того, дослідження не показало суттєвої різниці в кінцевій точці безпеки (комбінац= ія летального наслідку, ІМ, інсульту, тромбозу стента або великої кровотечі за TIMI) між 6-місячними та 12-місячними групами DAPT (ВР: 1,15; 95 % ДІ: від = 0,64 до 2,06; р=3D0,64). Автори дослідження зробили висновок, що 6-місячний DAPT= не поступався 12-місячному DAPT щодо ризику недостатності цільової судини.

Деескалація при застосуванні інгібіт= орів P2Y₁₂-рецепторів при гострому коронарному синдромі (ГКС)<= /u>.

Переведення з більш потужного інгібітор= а P2Y₁₂-рецепторів на клопідогрель у комбінації з АСК після гострої фази у пацієнтів з ГКС оцінювалося у двох рандомізованих дослідженнях, спонсорованих дослідниками (ISS), – дослідженнях TOPIC і TROPICAL-ACS – з даними щодо клінічних результатів.

Клінічна користь, що забезпечується при застосуванні більш потужних інгібіторів P2Y₁₂-рецепторів, тикагрелору і прасугрелю, в опорних дослідженнях, зумовлена статистично значущим зниженням частоти повторних ішемічних подій (включаючи гострий і підгострий тромбоз стента, інфаркт міокарда та екстрену реваскуляризацію). = Хоча дані про користь стосовно ішемічних подій послідовно підтверджувалися протя= гом першого року, зниження частоти повторних ішемічних подій після ГКС було біл= ьшим протягом перших днів після початку лікування. На відміну від цього, post hoc аналізи продемонстрували статистично значуще збільшення ризику кровотеч при застосуванні більш потужних інгібіторів P2Y₁₂-рецепторів, що виникають переважно під час підтримувальної фази після першого місяця після ГКС. Дослідження TOPIC і TROPICAL-ACS були сплановані для вивчення можливос= ті зменшення частоти геморагічних подій при збереженні ефективності клопідогре= лю.

Дослідження TOPIC («Термін інгібування тромбоцитів після гострого коронарного синдрому»= ).

Це рандомізоване відкрите дослідження включало пацієнтів з ГКС, які потребували проведення черезшкірного коронарн= ого втручання (ЧКВ). Пацієнти, які застосовували аспірин та більш потужний блок= атор P2Y₁₂-рецепторів і у яких не відзначалося небажаних явищ через о= дин місяць, були або переведені на застосування комбінації аспірину і клопідогр= елю у фіксованих дозах (деескалаційна подвійна антитромбоцитарна терапія (DAPT)= ), або продовжували лікування за попередньою схемою (незмінна DAPT).

Загалом було проаналізовано дані 645 з = 646 пацієнтів зі STEMI (інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST) або NSTEMI (інфаркт міокарда без елевації сегмента ST), або нестабільною стенокардією (деескалаційна DAPT (n =3D 322), незмінна DAPT (n =3D 323)). Візит подальшо= го спостереження через 1 рік провели у 316 пацієнтів (98,1 %) з групи деескалаційної DAPT і у 318 пацієнтів (98,5 %) з групи незмінної DAPT. Медіана подальшого спостереження для обох груп становила 359 днів. Характеристики досліджуваної когорти були подібними у 2 групах.

Первинна кінцева точка, яка була комбін= ацією таких подій як летальний наслідок через серцево-судинні події, інсульт, екстрена реваскуляризація і геморагічні події ≥ 2 ступеня за критеріями BARC (Академічного дослідницького консорціуму з вивчення кровотеч [Bleeding Acad= emic Research Consortium]) через 1 рік після ГКС, була досягнута у 43 пацієнтів (13,4 %) у групі деескалаційної DAPT і у 85 пацієнтів (26,3 %) у групі незмінної DAPT (p < 0,01). Ця статистично значуща різниця була в основному зумовлена меншою кількістю геморагічних подій; при цьому не повідомлялося про різницю за кінцевими точками ішемічних подій (р =3D 0,36)= , тоді як геморагічні події ≥ 2 ступеня за критеріями BARC відбувалися рідше= в групі деескалаційної DAPT (4,0 %) порівняно з 14,9 % у групі незмінної DAPT (р < 0,01). Геморагічні події, визначені як всі події за критеріями BARC, спостерігалися у 30 пацієнтів (9,3 %) у групі деескалаційної DAPT і у 76 пацієнтів (23,5 %) у групі незмінної DAPT (р < 0,01).

Дослідження TROPICAL-ACS («Тестування відповіді на інгібування тромбоцитів при тривалому антитромбоцитарному лікуванні гострих коронарних синдромів»)

Це рандомізоване відкрите дослідження в= ключало 2610 пацієнтів із ГКС із позитивним результатом аналізу на біомаркери, у як= их було успішно проведено ЧКВ. Пацієнти були рандомізовані в групи для отриман= ня або прасугрелю в дозі 5 або 10 мг/добу (дні 0–14) (n =3D 1306), або прасугр= елю в дозі 5 або 10 мг/добу (дні 0–7), після чого відбувалася деескалація до клопідогрелю в дозі 75 мг/добу (дні 8–14) (n =3D 1304) у комбінації з АСК (< 100 мг/добу). На 14-й день було проведено оцінку функції тромбоц= итів (PFT). Пацієнти, які застосовували лише прасугрель, продовжували прийом прасугрелю протягом 11,5 місяця.

У пацієнтів, у яких була виконана деескалація, було проведено оцінку високої реактивності тромбоцитів (ВРТ). = Якщо ВРТ становила ≥ 46 одиниць, пацієнтів знов переводили на застосування прасугрелу у дозуванні 5 або 10 мг/добу протягом 11,5 місяця; якщо ВРТ становила < 46 одиниць, пацієнти продовжували прийом клопідогрелю в дозі 75 мг/добу протягом 11,5 місяця. Таким чином, у групі керованої ескала= ції були пацієнти, яким застосовували або прасугрель (40 %), або клопідогр= ель (60 %). Усім пацієнтам продовжували застосування аспірину і проводилося подальше спостереження протягом одного року.

Первинна кінцева точка (комбінована кін= цева точка частоти летальних наслідків від серцево-судинних причин, ІМ, інсульту= і кровотечі ≥ 2 ступеня за критеріями BARC через 12 місяців) була досягнута, що демонструє принаймні не меншу ефективність клопідогрелю. У 95 пацієнтів (7 %) у групі керованої деескалації та у 118 пацієнтів (9 %) у контрольній групі (р для підтвердження принаймні не меншої ефективності становить 0,0004) відзначалася одна з подій кінцевої точки. Керована деескалація не призвела до збільшення комбінованого ризику ішемічн= их подій (2,5 % у групі деескалації порівняно з 3,2 % в контрольній групі; р для підтвердження принаймні не меншої ефективності становить 0,011= 5), а також за ключовою вторинною кінцевою точкою — частотою геморагічних подій ≥ 2 ступеня за критеріями BARC (5 % у групі деескалації порівнян= о з 6 % у контрольній групі (p =3D 0,23)). Сукупна частота всіх геморагічн= их подій (1–5 ступеня за критеріями BARC) становила 9 % (114 подій) у гру= пі керованої деескалації порівняно з 11 % (137 подій) у контрольній групі= (р =3D 0,14).

= Подвійна антиагрегантна терапія при гострому малому ІІ або ТІА із середнім та високим ступенем ризику

Подвійна антиагрегантна терапія комбінацією клопідогрелю та АСК для попередження інсульту після гострого малого ІІ або ТІА із середнім та висок= им ступенем ризику оцінювалась у двох рандомізованих дослідженнях за спонсорсь= кої підтримки дослідника (ISS) — CHANCE та POINT — за даними результатів щодо клінічної безпеки та ефективності.

CHANC= E (Застосування клопідогрелю пацієнтам групи високого ризику з гострими неінвалідизуючими цереброваскулярними подіями)

У цьому рандомізованому подвійно сліпому багатоцентровому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні брали участь 5170 пацієнтів з Китаю з гострою TIA (показник за шкалою ABCD2 ≥ 4) або гострим м= алим інсультом (показник за шкалою NIHSS ≤ 3). Пацієнти в обох групах отримували АСК у відкритому режимі в 1-й день (у дозі від 75 до 300 мг= на розсуд лікуючого спеціаліста). Пацієнти, довільним чином віднесені до групи клопідогрелю-АСК, отримували клопідогрель у навантажувальній дозі 300 мг у = 1-й день лікування, потім з 2-го по 90-й день лікування — клопідогрель у дозі 7= 5 мг на добу, а також АСК у дозі 75 мг на добу з 2-го по 21-й день дослідження. Пацієнти, довільним чином віднесені до групи АСК, отримували плацебо-версію клопідогрелю з 1-го по 90-й день лікування та АСК у дозі 75 мг на добу з 2-= го 90-й день лікування.

Основним показником ефективності була будь-яка нова подія інсульту (ішемічного та геморагічного) протягом перших 90 днів після гострого малого= ІІ або ТІА з високим ступенем ризику. Ці події відбулися у 212 пацієнтів (8,2 %) в групі клопідогрелю-АСК порівняно з 303 пацієнтами (11,7 = ;%) у групі АСК (відношення ризиків [ВР] 0,68; 95 % довірчий інтервал [ДІ] в= ід 0,57 до 0,81; p < 0,001). ІІ відбувся у 204 пацієнтів (7,9&nbs= p;%) в групі клопідогрелю-АСК порівняно з 295 пацієнтами (11,4 %) у групі А= СК (ВР 0,67; 95 % ДІ від 0,56 до 0,81; p < 0,001). Геморагіч= ний інсульт спостерігався у 8 пацієнтів у кожній з двох досліджуваних груп (0,3 % у кожній групі). Помірна або тяжка кровотеча спостерігалася у 7 пацієнтів (0,3 %) з групи клопідогрелю-АСК та у 8 (0,3 %) з групи= АСК (Р =3D 0,73). Частота будь-яких подій кровотечі становила 2,3&nbs= p;% у групі клопідогрелю-АСК порівняно з 1,6 % у групі АСК (ВР 1,41; 95 = ;% ДІ від 0,95 до 2,10; p =3D 0,09).

POINT= (Інгібування агрегації тромбоцитів при новій події ТІА та малого ішемічного інсульту= )

У цьому рандомізованому подвійно сліпому багатоцентровому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні брали участь пацієнти з усьо= го світу (4881 особа) з гострою TIA (показник за шкалою ABCD2 ≥ 4) = або гострим малим інсультом (показник за шкалою NIHSS ≤ 3). Усі паці= єнти в обох групах отримували АСК у відкритому режимі з 1-го по 90-й день лікува= ння (у дозі 50—325 мг, залежно від призначення лікуючого спеціаліста). Пацієнти, довільним чином віднесені до групи клопідогрелю, отримували клопідогрель у навантажувальній дозі 600 мг у 1-й день лікування, потім у дозі 75 мг на до= бу з 2-го по 90-й день лікування. Пацієнти, довільним чином віднесені до групи плацебо, отримували плацебо-версію клопідогрелю з 1-го по 90-й день лікуван= ня.

Первинним показником ефективності була комбінація великих ішемічних п= одій (ІІ, ІМ або летальний наслідок через ішемічну судинну подію) на 90-й день. = Ці події відбулися у 121 пацієнта (5,0 %) з групи застосування клопідогре= лю у комбінації з АСК порівняно зі 160 пацієнтами (6,5 %), які отримували А= СК як монотерапію (ВР 0,75; 95 % ДІ від 0,59 до 0,95; p < 0,= 02). Вторинним показником ефективності був ішемічний інсульт. Він відбувся у 112 пацієнтів (4,6 %), які отримували клопідогрель у комбінації АСК, порів= няно зі 155 пацієнтами (6,3 %), які отримували АСК як монотерапію (ВР 0,72; 95 % ДІ від 0,56 до 0,92; p =3D 0,01). Первинний показник бе= зпеки — велика кровотеча. Вона спостерігалася у 23 з 2 432 пацієнтів (0,9 %), які отримували клопідогрель у комбінації з АСК, та у 10 з 2 449 пацієнтів (0,4 %), які отримували АСК як монотерапію (ВР 2,= 32; 95 % ДІ від 1,10 до 4,87; p =3D 0,02). Малі крововиливи були= у 40 пацієнтів (1,6 %), які отримували клопідогрель у комбінації з АСК, та = у 13 пацієнтів (0,5 %), які отримували АСК як монотерапію (ВР 3,12; 95 = ;% ДІ від 1,67 до 5,83; p =3D 0,001).

Аналіз динаміки досліджень CHANCE та POINT

Переваг щодо ефективності при продовженні подвійної антиагрегантної терапії (DAPT) понад 21 день виявлено не було. Розглянуто динаміку серйозних ішемічних подій та масивних крововиливів у групах лікування з метою аналізу впливу короткострокового курсу DAPT.

Динаміка серйозних ішемічних подій та масивних крововиливів у групах лікування в дослідженнях CHANCE та POINT

Кількість випадків=

Результати в дослідженнях
CHANCE та POINT

Розподіл по групах лікування

Усього

1-й тиждень=

2-й тиждень=

3-й тиждень=

Великі ішемічні події<= o:p>

АСК (n =3D 5= 035)

458<= /p>

330<= /p>

36

21

Клопідогрель +&nb= sp;АСК (n =3D 5016)

328<= /p>

217<= /p>

30

14

Різниця

130<= /p>

113<= /p>

6

7

Велика кровотеча<= /o:p>

АСК (n =3D 5= 035)

18

4

2

1

Клопідогрель +&nb= sp;АСК (n =3D 5016)

30

10

4

2

Різниця

-12<= /p>

-6

-2

-1

Фібриляція передсердь.

У дослідження ACTIVE-W та ACTIVE-А, які= були окремими дослідженнями у межах програми ACTIVE, було включено пацієнтів з фібриляцією передсердь (ФП), які мали щонайменше один фактор ризику виникне= ння судинних порушень. Ґрунтуючись на критеріях включення у дослідження, лікарі залучали пацієнтів до дослідження ACTIVE-W, якщо вони були кандидатами на отримання терапії антагоністами вітаміну К (АВК) (наприклад варфарином). У дослідження ACTIVE-А було включено пацієнтів, які не могли отримувати АВК-терапію через протипоказання або небажання отримувати це лікування.

Дослідження ACTIVE-W продемонструвало, = що антикоагулянтна терапія антагоністами вітаміну К була більш ефективною, ніж лікування клопідогрелем та АСК.

Дослідження ACTIVE-А (n =3D 7554) було багатоцентровим, рандомізованим, подвійним сліпим, плацебо-контрольованим дослідженням, у якому порівнювали клопідогрель 75 мг на добу + АСК (n =3D 3= 772) із плацебо + АСК (n =3D 3782). Рекомендована доза АСК становила від 75 до 1= 00 мг на добу. Пацієнти отримували лікування упродовж періоду до 5 років. =

Пацієнти, рандомізовані у програму ACTI= VE, мали документально підтверджену ФП, тобто постійну форму ФП або щонайменше 2 епізоди пароксизмальної ФП упродовж останніх 6 місяців, та принаймні один із таких факторів ризику: вік ≥ 75 років або вік від 55 до 74 років, або цукровий діабет, що потребує медикаментозного лікування, або документально підтверджений перенесений ІМ, або документально підтверджену ішемічну хворо= бу серця; попереднє лікування з приводу системної артеріальної гіпертензії; ра= ніше перенесений інсульт, транзиторна ішемічна атака (ТІА), системна емболія без ураження структур ЦНС; дисфункція лівого шлуночка з показником фракції вики= ду лівого шлуночка <45 % або документально підтверджене захворювання периферичних судин. Середній бал за шкалою CHADS2 становив 2 (у межах 0−6).

До основних критеріїв виключення пацієн= тів із дослідження належали документально підтверджена виразкова хвороба впродовж останніх 6 місяців; внутрішньомозкова кровотеча в анамнезі, серйозна тромбо= цитопенія (кількість тромбоцитів <50×10⁹/л); потреба у застосуван= ні клопідогрелю або пероральних антикоагулянтів (ПАК) або непереносимість будь-якої з цих двох речовин.

73 % пацієнтів, включених у дослідження ACTIVE-А, не могли отримувати АВК у зв’язку з висновками лікаря через неможливість проведення моніторингу міжнародного нормалізованого відношення (МНВ), внаслідок схильності до падіння чи травми голови або наявності специфічного фактора ризику виникнення кровотечі; щодо 26 % пацієнтів рішен= ня лікаря ґрунтувалося на небажанні пацієнта отримувати АВК.

41,8 % пацієнтів становили жінки. Серед= ній вік дорівнював 71 рік, 41,6 % пацієнтів були віком від 75 років. Загалом 23= % пацієнтів отримували антиаритмічні засоби, 52,1 % − бета-блокатори, 54,6 % W= 22; інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту та 25,4 % − статини.=

Кількість пацієнтів, які досягли первин= ної кінцевої точки (час до першого виникнення інсульту, ІМ, системної емболії б= ез ураження структур ЦНС або летального наслідку), становила 832 (22,1 %) у гр= упі пацієнтів, які отримували клопідогрель + АСК, та 924 (24,4 %) у групі плаце= бо + АСК (відносне зниження ризику на 11,1 %, 95 % ДІ: 2,4−19,1%; р =3D 0,= 013), насамперед через значне зниження частоти розвитку інсультів. Інсульти виник= ли у 296 (7,8 %) пацієнтів, які отримували клопідогрель + АСК, та 408 (10,8= %) пацієнтів, які отримували плацебо + АСК (відносне зниження ризику на 28,4 %= ; 95 % ДІ: 16,8−38,3 %, р =3D 0,00001).

Діти

У дослідженні з підвищенням доз, що проводилося з участю 86 новонароджених або немовлят віком до 24 місяців з ризиком виникнення тромбозу (PICOLO), клопідогрель застосовували у послідов= них дозах 0,01, 0,1 і 0,2 мг/кг новонародженим і немовлятам і у дозі 0,15 мг/кг тільки новонародженим. При дозі 0,2 мг/кг середній показник інгібування агрегації тромбоцитів становив 49,3 % (5 мкМ АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів), що було порівнянним із таким у дорослих, які отримували клопі= догрель у дозі 75 мг/на добу.

У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні з участю паралельних груп (CLARINET) 906 дітей (новонароджених і немовлят) із вродженою вадою серця ціанотичного типу, яким проводилася паліативна операція зі створення системно-легеневого артеріального шунта, б= ули рандомізовані для отримання клопідогрелю 0,2 мг/кг (n =3D 467) або плацебо = (n =3D 439) із одночасним проведенням супутньої базової терапії до моменту проведе= ння другого етапу операції. Середній час між проведенням паліативної операції зі створення шунта і першим введенням досліджуваного препарату становив 20 дні= в. Приблизно 88 % пацієнтів одночасно отримували АСК (від 1 до 23 мг/кг/на доб= у). Достовірних відмінностей між групами щодо досягнення первинної комбінованої кінцевої точки, яка складалася з летальних випадків, тромбозу шунта або проведення хірургічного втручання на серці до 120 дня життя після виникнення події, спричиненої тромбозом, не спостерігалося і становило 89 [19,1 %] у г= рупі клопідогрелю і 90 [20,5 %] у групі плацебо (див. розділ «Спосіб застосуванн= я та дози»). Найчастішою побічною реакцією як у групі клопідогрелю, так і у групі плацебо був розвиток кровотечі, проте достовірних відмінностей між групами = щодо частоти її виникнення виявлено не було. Під час подальшого довгострокового періоду спостереження за побічними явищами 26 пацієнтів, у яких шунт залиша= вся на момент досягнення 1-річного віку, отримували клопідогрель до досягнення 18-місячного віку. Під час цього періоду спостереження профіль безпеки препарату не змінювався.

У дослідженнях CLARINET і PICOLO використовувався відновлений розчин клопідогрелю. У дослідженні відносної біодоступності у дорослих відновлений розчин клопідогрелю продемонстрував аналогічний ступінь і трохи вищу швидкість абсорбції основного циркулюючого (неактивного) метаболіту порівняно із зареєстрованою таблетованою формою препарату.

Фармакокін= етика.

Всмоктуван= ня

Після перорального прийому одноразової та багаторазових доз 75 мг на до= бу клопідогрель швидко всмоктується. Середні максимальні концентрації в плазмі незміненого клопідогрелю (близько 2,2–2,5 нг/мл після одноразової дози 75 мг перорально) досягалися приблизно через 45 хв після приймання дози. Абсорбція становить не менше 50 %, як показує екскреція метаболітів клопідогрелю із сечею.

Розподіл

Клопідогрель і основний (неактивний) метаболіт, що циркулює в крові, in vitro оборотно зв’язуються з бі= лками плазми людини (98 % і 94 % відповідно). Цей зв’язок залишається ненасичуван= им in vitro в межах широкого діапазону концентрацій.

Метаболізм=

Клопідогрель екстенсивно метаболізується в печінці. In vitro та in vivo= існує два основних шляхи його метаболізму: один відбувається за участю естераз та призводить до гідролізу з утворенням неактивного похідного карбонової кисло= ти (яке становить 85 % від усіх метаболітів, що циркулюють у плазмі), а до інш= ого залучені ферменти системи цитохрому P450. Спочатку клопідогрель перетворюєт= ься на проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрель. У результаті подальшого метабол= ізму 2-оксо-клопідогрелю утворюється тіолове похідне – активний метаболіт. Цей активний метаболіт утворюється переважно за допомогою ферменту CYP2C19, за участю кількох інших ферментів системи CYP, таких як CYP1A2, CYP2B6 і CYP3A= 4. Активний метаболіт клопідогрелю (тіолове похідне), який був виділений in vitro, швидко та незворотно зв’язується з рецепторами на тромбоцитах, тим самим перешкоджаючи агрегації тромбоцитів.

Показник С_max для активного метаболіту є вдвічі вищим після прийому одноразової навантажувальної дози 300 мг клопідогрелю порівняно з тим, що спостерігається після 4-денного застосуван= ня підтримувальної дози 75 мг. С_max досягається приблизно через 30–= 60 хвилин після прийому препарату.

Виведення<= /span>

Через 120 годин після прийому внутрішньо міченого ¹⁴C-клопід= огрелю у людини приблизно 50 % мітки виводилося із сечею і близько 46 % – із калом. Після перорального приймання одноразової дози 75 мг період напіввиведення клопідогрелю становить близько 6 годин. Період напіввиведення основного (неактивного) метаболіту, що циркулює в крові, становить 8 годин після одноразового і багаторазового прийому препарату.

Фармакогенетика. CYP2C19 бе= ре участь в утворенні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю та антитромбоцитарні ефекти, за даними вимірювання агрегації тромбоцитів ex vivo, відрізняються залежн= о від генотипу CYP2C19.

Алель CYP2C19*1 відповідає повністю функціонуюч= ому метаболізму, тоді як алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відповідають нефункціоную= чому метаболізму. Алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відповідальні за більшість алелей= , що ослаблюють функцію, у пацієнтів європеоїдної (85 %) та монголоїдної (99 %) = рас зі зниженим метаболізмом. Інші алелі, асоційовані з відсутнім або ослабленим метаболізмом, зустрічаються значно рідше. До них належать CYP2C19*4, *5, *6= , *7 та *8. Пацієнт зі зниженим метаболізмом має два нефункціональних алелі, як зазначено вище. Згідно з опублікованими даними генотипи CYP2C19, які відповідають зниженому метаболізму, зустрічаються у 2 % пацієнтів європеоїд= ної раси, 4 % пацієнтів негроїдної раси та 14 % пацієнтів китайської національності. Зараз існують тести, які дозволяють визначити генотип CYP2C= 19.

У перехресному дослідженні з участю 40 здорових добровольців, по 10 у кожній з чотирьох груп, що відповідають певн= ому типу метаболізму CYP2C19 (надшвидкий, інтенсивний, проміжний та знижений), оцінювали фармакокінетику та антитромбоцитарні ефекти при застосуванні дози= 300 мг із подальшим прийомом дози 75 мг на добу, а також дози 600 мг із подальш= им прийомом дози 150 мг на добу. Кожен із цих видів лікування застосовували в цілому впродовж 5 днів (до досягнення стабільного стану). Не було виявлено суттєвих відмінностей у показниках концентрації активного метаболіту у кров= і та середніх показниках пригнічення агрегації тромбоцитів (ПАТ) між особами із надшвидким, інтенсивним та проміжним метаболізмом. В осіб зі зниженим метаболізмом концентрація активного метаболіту у крові зменшилася на 63−71 % порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом. Після застосу= вання режиму дозування 300 мг/75 мг антитромбоцитарні ефекти в осіб зі зниженим метаболізмом були менш вираженими, при цьому середній показник ПАТ (5 мкМ А= ДФ) становив 24 % (24 години) і 37 % (день 5) порівняно з ПАТ 39 % (24 години) = і 58 % (день 5) в осіб з інтенсивним метаболізмом та 37 % (24 години) і 60 % (де= нь 5) в осіб із проміжним метаболізмом. Коли особам зі зниженим метаболізмом застосовували режим дозування 600 мг/150 мг, концентрація активного метабол= іту у крові була вищою, ніж при застосуванні режиму дозування 300 мг/75 мг. Крім того, показники ПАТ становили 32 % (24 години) і 61 % (день 5), які були ви= щими, ніж в осіб зі зниженим метаболізмом, що отримували дози 300 мг/75 мг, та подібними до показників, отриманих в інших групах, виділених залежно від ти= пу метаболізму CYP2C19, при застосуванні режиму дозування 300 мг/75 мг. За результатами досліджень клінічних ефектів належний режим дозування для цієї групи пацієнтів не був визначений.

Аналогічно до результатів, наведених ви= ще, у метааналізі 6 досліджень з урахуванням показників рівноважного стану 335 пацієнтів, які отримували клопідогрель, було продемонстровано, що концентра= ція активного метаболіту у крові зменшилася на 28 % в осіб з проміжним метаболі= змом і на 72 % у осіб зі зниженим метаболізмом; інгібування агрегації тромбоциті= в (5 мкМ АДФ) також зменшилося, при цьому різниця у показниках ПАТ становила 5,9= % та 21,4 % відповідно порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом.

Вплив генотипу CYP2C19 на клінічні резу= льтати у пацієнтів, які отримували клопідогрель, у ході проспективних рандомізован= их контрольованих випробувань не вивчали. Проте було проведено цілу низку ретроспективних аналізів з метою оцінки цього ефекту у пацієнтів, які отримували клопідогрель, для яких існують результати генотипування: CURE (n= =3D 2721), CHARISMA (N =3D 2428), CLARITY-ТІМI 28 (n =3D 227), TRITON-ТІМI 38 (= n =3D 1477), і ACTIVE-A (n =3D 601). Крім того, існують результати кількох опублікованих когортних досліджень.

У ході аналізу TRITON‑TIMI 3= 8 та 3 когортних досліджень (Collet, Sibbing, Giusti) комбінована група, яка складалася з осіб із проміжним та зниженим метаболізмом, мала вищу частоту виникнення серцево-судинних подій (летальний наслідок, інфаркт міокарда та інсульт) або тромбозу стентів, ніж особи з інтенсивним метаболізмом.

У ході аналізу CHARISMA та одного когор= тного дослідження (Simon) в осіб зі зниженим метаболізмом спостерігалася підвищена частота виникнення подій порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом.

В аналізах CURE, CLARITY, ACTIVE-A та в одному з когортних досліджень (Trenk) частота виникнення серцево-судинних п= одій достовірно не залежала від особливостей метаболізму.

Жоден із цих аналізів не включав достат= ньої кількості пацієнтів для того, щоб можна було виявити різницю у клінічних результатах у пацієнтів зі зниженим метаболізмом.

Особливі категорії пацієнтів. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю= не досліджувалася у нижчезазначених особливих категорій пацієнтів. =

Ниркова недостатність. Після регулярного застосування 75 мг клопідогрелю = на добу пацієнтами із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну – 5–15= мл/на хвилину) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було менш вираже= не (25 %) порівняно із таким же ефектом у здорових добровольців, а час кровоте= чі був подовжений майже так само, як і у здорових добровольців, які отримували= 75 мг клопідогрелю на добу. Клінічна переносимість була хорошою в усіх пацієнт= ів.

Печінкова недостатність. Після регулярного прийому 75 мг клопідогрелю на до= бу впродовж 10 днів пацієнтами із тяжкою печінковою недостатністю інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було таким самим, як і у здорових доб= ровольців. Середнє подовження часу кровотечі також було однаковим в обох групах.<= /o:p>

Расова приналежність. Поширеність алелей CYP2C19, які спричиняють проміжну та слабку метаболічну активність CYP2C19, відрізняється залежно від расової/етнічної приналежності (див.&nbs= p;розділ «Фармакогенетика»). Існують обмежені дані щодо пацієнтів монголоїдної раси,= які дають змогу оцінити клінічне значення генотипування цього CYP з точки зору клінічних результатів.

Доклінічні дані.

Побічними ефектами, що найчастіше спостерігалися під час доклінічних досліджень на тваринах, були зміни з боку печінки. Вони з’являлися при введенні доз, що призводили до концентрації клопідогрелю в крові, майже у 25 разів вище концентрацій, які спостерігають= ся у людини при клінічному застосуванні дози 75 мг клопідогрелю на добу, і були наслідком дії препарату на ферменти, що беруть участь у печінковому метаболізмі. При застосуванні у людини терапевтичних доз клопідогрелю жодно= го впливу на ферменти, що беруть участь у печінковому метаболізмі, не спостері= гався.

При введенні високих доз клопідогрелю щ= урам та мавпам-бабуїнам спостерігалася погана шлункова переносимість препарату (виникав гастрит, ерозивне ураження шлунка та/або блювання).

При введенні клопідогрелю мишам впродов= ж 78 тижнів та щурам впродовж 104 тижнів у дозах до 77 мг/кг на добу (що майже у= 25 разів перевищує концентрації, які спостерігаються у людини при клінічному застосуванні дози 75 мг/на добу) не отримано жодних доказів канцерогенної д= ії препарату.

Було проведено цілий ряд досліджень ген= отоксичності клопідогрелю в умовах in vitro = та in vivo, однак вони не виявили жод= ної генотоксичної дії препарату.

Клопідогрель не впливав на репродуктивну функцію щурів, а також не чинив тератогенної дії ні у щурів, ні у кролів. П= ри введенні щурам у період лактації клопідогрель призводив до незначної затрим= ки розвитку потомства. Спеціальні фармакокінетичні дослідження з радіоактивно міченим клопідогрелем довели, що вихідна речовина та її метаболіти екскретуються у грудне молоко. Отже, не можна виключати як безпосереднього впливу препарату на потомство (незначна токсична дія), так і опосередковано= го впливу (внаслідок погіршення смакових якостей молока).

Клінічні характеристики.

Показання.

Вторинна профілактика проявів атеротромбозу

Клопідогрель показаний:

o    дорослим пацієнтам, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування − через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування − через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення) або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій;

o    дорослим пацієнтам із гострим коронарним синдромом:

– із гострим коронарним синдромом без підйому сегм= ента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі= у пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірного коронарного втручання, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК);

– із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмент= а ST, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою у пацієнтів, яким проводять через= шкірне коронарне втручання (у тому числі пацієнтів, яким встановлюють стент), або пацієнтам, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показа= на тромболітична/фібринолітична терапія.

Транзиторна ішемічна атака (ТІА) середнього та високого ступеня ризику або малий ішеміч= ний інсульт (ІІ)

Клопідогрель у комбінації з АСК показан= ий:

o&nb= sp; дорослим пацієнтам з ТІА середнього та високого ступеня ризику (ABCD2¹ ≥ 4) або мал= им ішемічним інсультом (показник за шкалою NIHSS² ≤ 3) протягом 24 годин після поді= ї TIA або ІІ.

[1] Вік, артеріальний тиск, клінічні озна= ки, тривалість та діагнози цукрового діабету.

2 Шкала інсульту Національного інституту здоров’я.

Профілакти= ка атеротромботичних та тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь<= /o:p>

Клопідогрель у комбінації з АСК показаний дорослим пацієнтам із фібриля= цією передсердь, які мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних под= ій, у яких існують протипоказання до лікування антагоністами вітаміну К = (АВК) і які мають низький ризик виникнення кровотеч, дл= я профілактики атеротромботичних та тромбоемболічних подій, у тому числі інсульту.

Для отримання додаткової інформації див. розділ «Фармакологічні властивості».

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату.

Тяжка печінкова недостатність.

Гостра патологічна кровотеча (наприклад, пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви= ди взаємодій.

Лікарські засоби, застосування яких супроводжується підвищенням ризику кровотеч. Через потенційний адитивний ефект існує підвищений ризик геморагічних ускладнень, тому одночасне застосування таких лікарських засобів із клопідогрелем вимагає обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Пероральні антикоагулянти. Одночасне застосування препара= ту Клопідогрель із пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»). Хо= ча застосування клопідогрелю у дозі 75 мг на добу не змінює фармакокінетичний профіль S-варфарину або міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) у пацієнтів, які впродовж тривалого часу отримують лікування варфарином, одночасне застосування клопідогрелю та варфарину збільшує ризик кровотечі ч= ерез існування незалежного впливу на гемостаз.

Інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/IIIа. Клоп= ідогрель слід з обережністю призначати пацієнтам, які отримують інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/IIIа (див. розділ «Особливості застосування»).

Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібіторну дію клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію ацетилсаліцилової кислоти на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня не спричинювало значущого збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинаміч= на взаємодія між клопідогрелем і ацетилсаліциловою кислотою з підвищенням ризи= ку кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»). Незважаючи на це, клопідогрель і АСК сумісно застосовували до 1 року (див. розділ «Фармакологічні властивості»).=

Гепарин. За даними клінічного дослідження, проведеного з участю здорових добровольців, клопідогрель не потребував коригування дози гепарину та не змінював дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючу дію клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. = Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвище= нням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережност= і (див. розділ «Особливості застосування»).

Тромболіти= чні засоби. Безпека одночасного застосу= вання клопідогрелю, фібриноспецифічних або фібринонеспецифічних тромболітичних агентів та гепаринів була досліджена у хворих із гострим інфарктом міокарда. Частота розвитку клінічно значущої кровотечі була аналогічною тій, що спостерігалася при одночасному застосуванні тромболітичних препаратів та гепарину з АСК (див. розділ «Побічні реакції»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). У клінічн= ому дослідженні, проведеному з участю здорових добровольців, одночасне застосув= ання клопідогрелю та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишков= их кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з інш= ими НПЗП дотепер не з’ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усіма НПЗП. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інгібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші антиагреганти. Одночасне застосування антитромбоцитарних лікарських засобів підвищує ризик кровотечі через адитивний ефект. Якщо пацієнт лікується одночасно іншими антиагрегантами, будь-які ознаки або симптоми крововтрати потребують негайної оцінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Необхідно з обережністю одночасно застосовувати СІЗЗС з клопідогрелем, оскільки СІЗЗС впливають на активацію тромбоцитів та підвищують ризик виникнення кровотеч.

Одночасне застосування інших препаратів.

Індуктори CYP2C19

Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю в плазмі.

Рифампіцин сильно індукує CYP2C19, що призводить як до підвищеного рівня активного метаболіту клопідогрелю, так і= до інгібування тромбоцитів, що, зокрема, може посилити ризик кровотечі. Як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних інгібіторів CYP2C19 (див. розділи «Особлив= ості застосування»).

Інгібітори CYP2C19

Оскільки клопідогрель перетворюється у = свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, я= кі знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі крові. Клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірн= их інгібіторів CYP2C19 (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

До препаратів, які є сильними або помір= ними інгібіторами CYP2C19, належать омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксе= тин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, карбамазепін та ефавіренц.=

Інгібітори протонної помпи (ІПП). Омепразол у дозі 80 мг 1 раз на добу, при супутньо= му застосуванні з клопідогрелем або в межах 12 годин між прийомами цих двох препаратів, знижував концентрацію активного метаболіту у крові на 45 % (навантажувальна доза) і 40 % (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням пригнічення агрегації тромбоцитів на 39 % (навантажувальна доза) і 21 % (підтримуюча доза). Очікується, що в аналогіч= ну взаємодію з клопідогрелем вступатиме і езомепразол.

За результатами обсерваційних та клінічних досліджень отримані суперечливі дані щодо клінічних наслідків цих фармакокінетичних та фармакодинамічних взаємод= ій з точки зору розвитку основних кардіоваскулярних подій. Як запобіжний захід не слід одночасно з клопідогрелем застосовувати омепразол або езомепразол (див. розділ «Особливості застосування»).

Менш вираж= ене зниження концентрації метаболіту у крові спостерігалося при застосуванні пантопразолу або лансопразолу.

При одночасному застосуванні пантопразолу у дозі 80 мг 1 раз на добу плазматичні концентрації активного метаболіту зменшилися на 20 % (навантажувальна доза)= та на 14 % (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням середнь= ого показника пригнічення агрегації тромбоцитів на 15 % та 11 % відповідно. Отримані результати вказують на можливість одночасного застосування клопідогрелю та пантопразолу.

Немає дока= зів того, що інші лікарські засоби, які зменшують продукцію кислоти у шлунку, т= акі як, наприклад, Н₂-блокатори або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю.

Бустерна антиретровірусна терапія. У ВІЛ-інфікованих паці= єнтів, які отримують бустерну антиретровірусну терапію (АРТ), високий ризик виникн= ення судинних подій.

Суттєво знижене інгібування тромбоцитів спостерігалося у пацієнтів з ВІЛ, які отримували АРТ, підсилену ритонавіром= або кобіцистатом. Хоча клінічна значущість цих даних не визначена, отримано спонтанні повідомлення про ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували АРТ, підсилену ритонавіром, і які перенесли повторні оклюзійні явища після деобструкції або тромботичні події на фоні схеми лікування ударними дозами = клопідогрелю. При одночасному застосуванні клопідогрелю та ритонавіру можливе зниження середнього інгібування тромбоцитів. Таким чином, слід відмовлятися від одночасного застосування клопідогрелю з бустерною АРТ.

Комбінація= з іншими лікарськими засобами. Було прове= дено ряд клінічних досліджень із клопідогрелем та іншими препаратами для вивчення потенційних фармакодинамічних і фармакокінетичних взаємодій. Клінічно значу= щої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами виявлено не було. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю залишилася майже незміненою при одночасному застосуванні з фенобарб= італом та естрогеном.

Фармакокінетичні властивості дигоксину або теофіліну не змінювалися при одноч= асному застосуванні з клопідогрелем.

Антацидні засоби не впливали на рівень абсорбції клопідогрелю.

Результати дослідження CAPRIE свідчать, що фені= тоїн і толбутамід, які метаболізуються за допомогою ферменту CYP2C9, можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.

Лікарські засоби, які є субстратами ферменту CYP2C8. Було показано, що клопідогрель збільшує експозицію репаглініду у здоро= вих добровольців. Дослідження in vitro<= /i> продемонстрували, що це збільшення експозиції репаглініду обумовлене інгібу= ванням ферменту CYP2C8 глюкуронідним метаболітом клопідогрелю. З огляду на ризик збільшення концентрацій у плазмі крові, одночасне застосування клопідогрелю= та лікарських засобів, які виводяться з організму переважно за допомогою метаболізму, опосередкованого ферментом CYP2C8 (наприклад, репаглінід, паклітаксел), потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»)= .

За винятком інформації щодо взаємодії зі специфічними лікарськими засоб= ами, наведеної вище, дослідження щодо взаємодії клопідогрелю з лікарськими засоб= ами, які зазвичай призначають хворим на атеротромбоз, не проводилися. Однак пацієнти, які брали участь у клінічних дослідженнях клопідогрелю, застосову= вали одночасно інші препарати, включаючи діуретики, бета-блокатори, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби та антагоністи GPIIb/IIIa, без ознак клінічно значущої побічної дії.<= /o:p>

Як і у разі застосування інших перораль= них інгібіторів P2Y12, одночасне застосування опіоїдних агоністів може потенцій= но затримати та зменшити абсорбцію клопідогрелю, ймовірно, через уповільнене випорожнення шлунка. Клінічна значущість цього невідома. Слід розглянути застосування парентерального антитромбоцитарного засобу пацієнтам з гострим коронарним синдромом, які потребують одночасного введення морфіну або інших агоністів опіоїдів.

= Розувастатин. = Було виявлено, що після прийому клопідогрелю в дозі 300 мг у пацієнтів експозиція розувастатину збільшується у 2 рази (AUC) та у 1,3 раза (C_max), а після повторного прийому клопідо= грелю в дозі 75 мг експозиція розувастатину збільшується в 1,4 раза (AUC) без впл= иву на C_max.

Особливості застосування.

Кровотеча = та гематологічні розлади.

Через ризик розв= итку кровотечі та гематологічних побічних реакцій слід негайно провести розгорну= тий аналіз крові та/або інші відповідні тести, якщо під час застосування препар= ату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»). Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід обережно застосовувати пацієнтам із підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтами АСК, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIа або НПЗП, включаючи інгібітори ЦОГ-2, або інгібітори зворотного захо= плення серотоніну (ІЗЗС), або потужні індуктори CYP2C19, або інші лікарські засоби, та= кі як пентоксифілін, застосування яких супроводжується підвищенням ризику геморагічних явищ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та = інші види взаємодій»). Через підвищений ризик кровотечі не рекомендується потрійна антитромбоцитарна терапія (клопідогрель + АСК + дипіридамол) для вторинної профілактики інсульту у пацієнтів з гострим некардіоемболічним ішемічним інсультом або ТІА (див. розділи «Взаємодія з = іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»   та «Побічні реакції»).

Необхідно уважно стежити за проявами у хворих симптомів кровотечі, у то= му числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці та хірургічних втручань. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки це= може посилити інтенсивність кровотеч (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У випадку планового хірургічного втручання, коли антитромбоцитарний ефе= кт є тимчасово небажаним, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомляти лікаря (у тому числі стоматолога) про те, що вони приймають клопідогрель, перед призначенням їм будь-якої операці= ї чи перед застосуванням нового лікарського засобу. Клопідогрель подов= жує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувати пацієнтам із підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної= ).

Пацієнтів слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо а= бо у комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж звичайно, і що вони повинні повідомляти лікаря про кожний випадок незвичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі.

Застосування навантажувальної дози 600 = мг клопідогрелю не рекомендується пацієнтам з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST та віком ≥ 75 років у зв’язку з підвищеним ризиком кровотеч у цій групі.

Застосування навантажувальної дози 600 = мг клопідогрелю слід розглядати тільки після індивідуальної оцінки лікарем риз= ику виникнення кровотечі у пацієнта, через обмеженість клінічних даних у пацієн= тів віком ≥75 ро= ків з коронарним інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST і підвищеним ризиком кровотечі.

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП).

Дуже рідко спостерігалися випадки ТТП після застосування клопідогрелю, іноді навіть після його короткочасного застосування. ТТП проявляється тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією з неврологічними проявами, дисфункцією нирок або гарячкою. ТТП є потенційно небезпечним стан= ом, який може призводити до летального наслідку, тому потребує негайного лікува= ння, у тому числі і проведення плазмаферезу.

Набута гемофілія.

Повідомлялося про випадки розвитку набутої гемофілії після застосування клопідогрелю. У випадках підтвердженого ізольованого збільшення АЧТЧ (активованого часткового тромбопластинового часу), що супроводжується або не супроводжується кровотечею, необхідно розглянути питання про діагностування набутої гемофілії. Пацієнти із підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні знаходитися під наглядом лікаря і отримувати лікування, застосування клопідогрелю слід припинити.

Нещодавно перенесений ішемічний інсульт.

-      = Початок лікування:

o   Пацієнтам з гострим малим іш= емічним інсультом або з ТІА середнього та високого ступеня ризику подвійну антиагрегантну терапію (клопідогрель та АСК) слід розпочинати не пізніше ніж через 24 години після початку події.

o   Немає даних щодо співвідноше= ння користь-ризик короткострокової подвійної антиагрегантної терапії для пацієн= тів з гострим малим ІІ або ТІА середнього та високого ступеня ризику з (нетравм= атичним) внутрішньочерепним крововиливом в анамнезі.

o   Пацієнтам з немалим ІІ монот= ерапію клопідогрелем слід розпочинати лише через 7 днів після настання події.=

-      = Пацієнти з немалим ІІ (показник за шкалою NIHSS > 4)
Зважаючи на відсутність даних, використання подвійної антитромбоцитарної терапії не рекомендоване (див. розділ «Показання»).

-      = Пацієнти з нещодавнім малим ІІ або з ТІА середнього та високого с= тупеня ризику, яким призначене або планується інтервенційне втручання

Немає даних, які підтверджують доцільн= ість застосування подвійної антиагрегантної терапії пацієнтам, яким показане проведення каротидної ендартеректомії або внутрішньосудинної тромбектомії, = або пацієнтам, яким планується проведення тромболізису або антикоагулянтної терапії. Подвійна антиагрегантна терапія в цих ситуаціях не рекомендована.<= /span>

Цитохром Р= 450 2 С19 (CYP2C19).

Фармакогенетика: у пацієнті= в із генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігається менша концентрація активного метаболіту клопідогрелю у плазмі та менш виражений антитромбоцита= рний ефект при застосуванні рекомендованих доз клопідогрелю. Зараз існують тести, які дають змогу виявити генотип CYP2C19 у пацієнта.

Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково= під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зменшення концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі. Однак клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід cлід уникати одночасного застосування с= ильних та помірних інгібіторів CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарським= и засобами та інші види взаємодій» з переліком інгібіторів CYP2C19; також див. розділ = «Фармакокінетика»).

Очікується, що застосування лікарських засобів, що індукують активність CYP2C19, призведе до підвищення рівня активного метабо= літу клопідогрелю та може посилити ризик кровотечі. Як запобіжний захід слід уни= кати одночасного застосування сильних індукторів CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія= з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Субстрати ферменту CYP2C8.

Необхідно дотримуватися обережності пацієнтам, які отримують одночасно клопідогрель та лікарські засоби, що є субстратами ферменту CYP2C8 (див. ро= зділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пе= рехресна реактивність поміж тієнопіридинів.

Паціє= нтів слід перевірити щодо наявності в анамнезі підвищеної чутливості до інших тієнопіридинів (таких як тиклопідин, прасугрель), тому що надходили повідомлення про перехресну реактивність поміж тієнопіридинів (див. розділ «Побічні реакції). Застосування тієнопіридинів може призвести до виникнення від легких до тяжких алергічних реакцій, таких як висипання, наб= ряк Квінке, або гематологічних реакцій, таких як тромбоцитопенія і нейтропенія. Пацієнти, які в минулому мали в анамнезі алергічні реакції і/або гематологі= чні реакції на один тієнопіридин, можуть мати підвищений ризик розвитку тієї чи іншої реакції на інший тієнопіридин. Рекомендується моніторинг щодо наявності ознак гіперчутливості у пацієнтів з відомою алергі= єю на тієнопіридини.

Порушення функції нирок.

Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю пацієнтам із нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).<= /p>
Порушення функції печінки.

Досвід застосування препара= ту пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникн= ення геморагічного діатезу обмежений, тому таким хворим клопідогрель слід призна= чати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Допоміжні речовини.

Клопідогрель містить лактозу, тому пацієнти з таки= ми рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози, не повинні приймати цей препарат.

Клопідогрель містить олію рицинову гідрогенізовану, яка може спричиняти розлад шлунка та діарею.

Особливі застереження щодо видалення залишків та відходів

Будь-який невикористаний препарат або відходи потрібно знищити відповід= но до місцевих вимог.

Зас= тосування у період вагітності або годування груддю.

Ваг= ітність. Через відсутність клінічних даних щодо застосув= ання клопідогрелю у період вагітності небажано призначати препарат вагітним жінк= ам (застережний захід).=

Досліди на тваринах не виявили прямого або опосередкованого негативного впливу клопідогрелю на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи та постнатальний розвиток (див. розділ «Доклінічні дані»).
Годування груддю. Не відомо, чи екскретується клопідогрель у грудне молоко. У дослідженнях на тваринах було показано, що клопідогрель екскретується у грудне молоко, тому під час лікування препарат= ом годування груддю слід припинити.

Фертильніс= ть. Під час досліджень на лабораторних тваринах не було виявлено негативного впливу клопідогрелю на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом= або іншими механізмами.

Клопідогрель не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дозування<= o:p>

Дорослі, у= т.ч пацієнти літнього віку.

Клопідогрель призначати по 75 мг 1 раз на добу, незалежно від вживання = їжі.

Пацієнти з гострим коронарним синдромом:

o   У пацієнтів із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або і= нфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогрелем починають з одноразової навантажувальної дози 300 мг або 600 мг. Навантажува= льна доза 600 мг може бути застосовна пацієнтам віком до 75 років у разі, коли необхідне черезшкірне коронарне втручання (див. розділ «Особливості застосування»). Лікування клопідогрелем продовжують у дозі 75 мг 1 раз на добу (з ацетилсаліциловою кислотою у = дозі 75–325 мг на добу). Оскільки застосування більш високих доз АСК підвищує ри= зик кровотечі, не рекомендується перевищувати дозу ацетилсаліцилової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Результати клінічних досліджень свідчать на користь застосування препарату до 12 місяц= ів, а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування (див. р= озділ «Фармакологічні властивості»).

o   У пацієнтів із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST

-       Для пацієнтів, які проходять медикаментозне лікування та яким показана тромболітична/фібринолітична терапія, = клопідогрель призначають по 75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК, зі застосуванням тромболітичних препаратів або без них. Лікування пацієнтів віком від 75 рок= ів починають без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід починати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати принаймні 4 ти= жні. Користь від комбінації клопідогрелю з АСК понад 4 тижні при цьому захворюва= нні не вивчалася (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

-       Пацієнти, яким проводять черезшкірне коронарне втру= чання (ЧКВ):

·           Пацієнти, які перенесли первинне ЧКВ, а також пацієнти, які перенесли ЧКВ більше ніж через 24 години після застосування фібринолітичної терапії, повинні отримувати навантажувальну дозу клопідогрелю 600 мг. Пацієнтам віком ≥ 75 років навантажуваль= ну дозу 600 мг клопідогрелю слід призначати з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

·           Пацієнти, які перенесли ЧКВ протягом 24 годин після застосування фібринолітичної терапії, повинні отримувати навантажувальну дозу клопідогрелю 300 мг.

Лікування клопідогрелем продовжувати у дозі 75 мг 1 раз= на добу разом з ацетилсаліциловою кислотою у дозі 75–100 мг на добу. Комбіновану терапію слід розпочинати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати до 12 місяців (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Дорослі пацієнти з ТІА середнього та високого ступеня ризику або малим ішемічним інсультом (ІІ):

Дорослі пацієнти з ТІА середнього та високого ступеня ризику (показник за шкалою AB= CD2 ≥ 4) або малим ІІ (показник за шкалою NIHSS ≤ 3) повинні отриму= вати навантажувальну дозу клопідогрелю 300 мг, а потім продовжувати лікування до= зою 75 мг клопідогрелю один раз на добу та АСК у дозі 75−100 мг один раз = на добу. Лікування клопідогрелем та АСК слід розпочинати протягом 24 годин піс= ля події та продовжувати протягом 21 дня з подальшою антиагрегантною монотерап= ією.

У пацієнтів з фібриляцією передсердь клопідогрель застосовують у одноразовій добовій дозі 75 мг. Разом із клопідогрелем слід розпочати та продовжувати застосування АСК (у дозі 75–100 мг на добу) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

У випадку пропуску дози:

-      = якщо з моменту, коли потрібно б= уло приймати чергову дозу, минуло менше 12 годин, пацієнт повинен негайно прийн= яти пропущено дозу, а наступну дозу вже приймати у звичний час;

-      = якщо минуло більше 12 годин, па= цієнт повинен прийняти наступну чергову дозу у звичайний час та не подвоювати доз= у з метою компенсування пропущеної дози.

Особливі г= рупи населення

Пацієнти л= ітнього віку.

-      = Гострий коронарний синдром без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або ін= фаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ): застосування навантажувальної дози 600 мг клопідогрелю може бути розглянуте у пацієнтів віком молодше 75 років у разі, коли необхідне черезшкірне коронарне втручан= ня (див. розділ «Особливості застосування»).

-      = Гострий інфаркт міокарда з підй= омом сегмента ST: <= /span>пацієнтам віком ≥ 75 років, які проходять медикаментозне лікування та яким = показана тромболітична/фібринолітична терапія, лікування клопідогрелем слід розпочин= ати без навантажувальної дози.

-       Пацієнтам віком ≥ 75 років, які перенесли первинне ЧКВ, а також пац= ієнти, які перенесли ЧКВ більше ніж через 24 години після застосування фібринолітичної терапії, навантажувальну дозу 600 мг клопідогрелю слід призначати з обереж= ністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Ниркова недостатність.

Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із нирковою недостатністю обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність.

Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникн= ення геморагічного діатезу обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Спосіб застосування.

Для внутрішнього застосування. Препарат можна приймати разом з їжею або окремо.

Діти.

Клопідогрель не = слід застосовувати дітям (віком до 18 років), оскільки немає даних щодо ефективності препарату для цієї вікової категорії пацієнтів (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Передозування.=

При передозуванні клопідогрелю може спостерігатися подо= вження часу кровотечі з наступними ускладненнями. У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування.

Антидот фармакологічної активності клопідогрелю не відомий. При необхідності негайного коригування подовженого часу кровотечі дія клопідогр= елю може бути припинена переливанням тромбоцитарної маси.

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки.

Безпека застосування клопідогрелю дослі= джена у більш ніж 44000 пацієнтів, які взяли участь у клінічних дослідженнях (з н= их більше ніж 12000 осіб курс лікування тривав 1 рік і довше). Клінічно значущі побічні дії, що спостерігалися у дослідженнях CAPRIE, - дія клопідогрелю у дозі 75 мг на добу загалом була порівнянною з дією АСК у дозі 325 мг на добу незалежно від віку, статі= чи раси пацієнтів.

Крім даних клінічних досліджень CAPRIE,= CURE, CLARITY, COMMIT, ACTIVE-A, враховували спонтанні повідомлення про побічні реакції під час застосування препарату у клінічній практиці.

Кровотеча була найпоширенішою побічною реакцією, що спостерігалася як у клінічних дослідженнях, так і у постмаркетинговому періоді, під час яких вона найчастіше виникала у перший місяць лікування.

У = дослідженні CAPRIE у пацієнтів, які застосовували клопідогрель або АСК, загальна частота кровотечі становила 9,= 3 %. Частота виникнення тяжких випадків кровотеч була однаковою для клопідогрелю= та АСК.

У дослідженні CURE не спостерігалося збільшення частоти виникнення великих кровотеч= при застосуванні комбінації клопідогрель + АСК упродовж 7 днів після проведення операції аортокоронарного шунтування у пацієнтів, які припинили лікування б= ільш ніж за 5 днів до хірургічного втручання. У пацієнтів, які продовжували лікування продовж 5 днів до операції аортокоронарного шунтування, частота виникнення цього явища становила 9,6 % у групі клопідогрель + АСК та 6,3 % у групі плацебо + АСК.

У дослідженні CLARITY спостерігалося загальне підвищення частоти виникнення кровотеч у групі, яка приймала клопідогрель + АСК, порівняно з групою, яка отримувала плацебо + А= СК. Частота виникнення великої кровотечі була подібною в обох групах. Ця величи= на була стійкою у підгрупах пацієнтів, що відрізнялися за початковими параметр= ами і типом фібринолітика або гепаринотерапії.

У дослідженні COMMIT загальна частота виникнення великих нецеребральних або церебраль= них кровотеч була низькою і подібною в обох групах.

У дослідженні ACTIVE-А частота виникнення великих кровотеч була вищою у групі, яка отримувала клопідогрель + АСК, порівняно з групою, яка отримувала плацебо + АСК (6,7 % проти 4,3 %). В обох групах вел= икі кровотечі були переважно екстракраніального походження (5,3 % у групі клопідогрель + АСК, 3,5 % у групі плацебо + АСК), в основному шлунково-кишк= ові кровотечі (3,5 % проти 1,8 %). Спостерігалося збільшення кількості внутрішньочерепних кровотеч у групі клопідогрель + АСК порівняно з групою плацебо + АСК (1,4 % проти 0,8 % відповідно). Між цими групами не було вияв= лено статистично достовірної різниці у частоті виникнення летальних кровотеч (1,= 1 % у групі клопідогрель + АСК та 0,7 % у групі плацебо + АСК), а також гемораг= ічного інсульту (0,8 % та 0,6 % відповідно).

У дослідже= нні TARDIS, пацієнти з нещодавно перенесеним ішемічним інсультом, які отримують інтенсивну антитромбоцитарну терапію з т= рьох лікарських засобів (АСК + клопідогрель + дипіридамол) мали надмірні кровоте= чі та кровотечі тяжкого ступеня порівняно з монотерапією клопідогрелем або комбінацією АСК і дипіридамолу (скориговано загальне ВШ 2,54, 95 % ДІ 2,05–= 3,16, p<0,0001).

Список побічних реакцій

Побічні ефекти, які спостерігалися під час клінічних досліджень або при застосуванні лікарського засобу у клінічній практиці за даними спонтанних повідомлень, наведено нижче.

Побічні реакції розподілені за системою органів, частота їх виникнення визначена та= ким чином: часто (від > 1/100 до <1/10), нечасто (від > 1/1000 до <1/100), рідко (від > 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити= за наявними даними). Для кожного класу системи органів побічні ефекти зазначен= і у порядку зниження їх тяжкості.

З боку кро= ві та лімфатичної системи: нечасто – тромбоцитопенія, лейкоцитопенія, еозинофілія; рідко – нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію; дуже рідко, частота невідома* – ТТП (див. розділ «Особливості застосування»), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, набута гемофілія А, гранулоцитопенія, анемія.

З боку сер= ця: дуже рідко, частота невідома* – Коуніс-синдром (вазоспастична алергічна стенокардія / алергічний інфаркт міокарда) як насл= ідок реакції підвищеної чутливості до клопідогрелю*.

З боку іму= нної системи: дуже рідко, частота невідома= * – сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції, перехресна підвищена чутливість поміж тієнопіридинів (наприклад, тиклопідин, прасугрель) (див. розділ «Особливості застосування»= )*, аутоімунний інсуліновий синдром, що може призвести до тяжкої гіпоглікемії, особливо у пацієнтів з HLA DRA4 підтипом (частіше зустрічається серед японс= ької національності)*.

З боку психіки: дуже рідко, частота невідома= * – галюцинації, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: нечасто – внутрішньочере= пні кровотечі (у деяких випадках – з летальним наслідком), головний біль, парестезія, запаморочення; дуже рідко, частота невідома* – зміна смакового сприйняття, агевзія.

З боку орг= анів зору: нечасто – крововилив у ділян= ку ока (кон’юнктивальна, окулярна, ретинальна).

З боку орг= анів слуху та лабіринту: рідко – вертиго.

З боку суд= ин: часто – гематома; дуже рідко, частота невідома* – тяжкий крововилив, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – носова кровотеча; дуже рідко, частота невідома* – кровотечі респіраторного шляху (кровохаркання, легеневі кровотечі), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, еозинофільна пневмонія.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – шлунково-кишкова кровотеча, діарея, абдомінальний біль, диспепсія; нечасто – виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм; рідко – ретроперитонеальний крововилив; дуже рідко, частота невідома* – шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стомат= ит.

З боку гепатобіліарної системи: дуже рідк= о, частота невідома* – гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки.

З боку шкі= ри та підшкірних тканин: часто – підшкірний крововилив; нечасто – висипання, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура); дуже рідко, частота невідома* – бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса–Джонсона, мультиформна еритема, гострий генералізований екзантематозний пустульоз (ГГЕП), ангіоневротичний набряк, медикаментозний синдром підвищеної чутливості, медикаментозні висипання з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдр= ом), еритематозне або ексфоліативне висипання, кропив’янка, , екзема, плоский ли= шай.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: рідко – гінекомастія.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: дуже рідко, частота невідома* – кістково-м’язові крововиливи (гемартро= з), артрит, артралгія, міалгія.

З боку нир= ок та сечовивідних шляхів: нечасто – гематурія; дуже рідко, частота невідома* – гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові.

Загальні розлади та реакції у місці введення препарату: часто – кровотеча у місці ін’єкції; дуже рідко, частота невідома* – гарячка.

Зміни при лабораторних дослідженнях: нечасто – подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів.

* Інформація щодо клопідогрелю із частотою «частота невідома».

= ;

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічн= их реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://a= isf.dec.gov.ua.

= ;

Термін придатності. 2 роки.

= ;

Умови зберігання. Зберігати у недоступному= для дітей, сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 30 °С.

Упаковка. По 10 таблето= к у блістері; по 1, 3 або 10 блістерів у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Ананта Медікеар Лімітед.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.=

Чак 17 МЛ, Агро фуд парк Роуд, РІІКО Індастріал Еріа, Удіог Віхар, Шріганганагар-335002 (Раджастан), Індія.

Заявник. Ананта Медікеар Лтд.

<= o:p>

Місцезна= ходження заявника.

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Імпе= ріал Варф, Таунмед Роад, Фулхам, Лондон, Велика Британія.

&n= bsp;

= ;

= ;

= ;

= ;

= ;

= ;

= ;

= ;

= ;

= ;

= ;

= ;

= ;

= ;

= ;

= ;

= ;

= ;

= ;

= ;

= ;

= ;

ІНСТРУКЦІЯ=

для медичн= ого застосування лікарського засобу

= ;

КЛОПІДОГРЕЛЬ

(CLOPIDOGREL)

= ;

Склад:

діюча речовина: clopidogrel;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить клопідогрелю бісульфату= в перерахуванні на клопідогрель 75 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактоза, моногідрат, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, магнію стеарат, тальк, кремнію діоксид колоїдний, олія рици= нова гідрогенізована, плівкове покриття SOL Code IC-S-279 (Brown) (до складу вхо= дять титану діоксид (Е 171 ) та заліза оксид червоний (Е 172 )), спирт ізопропіловий, дихлорметан.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, оранжеві, круглі, двоопуклі.

= ;

Фармакотер= апевтична група. Антитромботичні засоби. Код А= ТХ B01A C04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодин= аміка.

Механізм дії.

Клопідогрель − це проліки. Один із метаболітів клопідогрелю є інгібітором агрегації тромбоцитів. Для утворення активного метаболіту, який пригнічує агрегацію тромбоцитів, клопідогрель по= винен біотрансформуватися під дією ферментів цитохрому CYP 450. Активний метаболіт клопідогрелю селективно пригнічує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з його P2Y₁₂-рецепторами на поверхні тромбоциту та подальшу АДФ-індуков= ану активацію комплексу глікопротеїну IIb/IIIa і, таким чином, пригнічує агрега= цію тромбоцитів. Оскільки зв’язування є необоротним, тромбоцити, що вступили у взаємодію з клопідогрелем, залишаються зміненими впродовж усього періоду їхнього життя (який становить приблизно 7–10 днів), а відновлення нормально= го функціонування тромбоцитів відбувається зі швидкістю, яка відповідає швидко= сті оновлення тромбоцитів. Також пригнічується агрегація тромбоцитів, спричинена іншими агоністами, крім АДФ, за рахунок того, що препарат блокує активацію тромбоцитів вивільненим АДФ.

Оскільки активний метаболіт утворюється= під дією ферментів цитохрому CYP 450, деякі з них є поліморфними або пригнічуют= ься іншими лікарськими засобами, не в усіх пацієнтів виникає достатнє пригнічен= ня агрегації тромбоцитів.

Фармакодинамічні ефекти. З першого дня застосування у повторних добових дозах 75 мг препарату виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця = дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3 і 7 днями. При стабільному с= тані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить= від 40 % до 60 %. Агрегація тромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня у середньому через 5 днів після припинення лікування.

Клінічна ефективність та безпека. Безпеку та ефективність клопідогрелю оцінювали у ході 7 подвійних сліпих досліджень, у яких взяли участь понад 100000 пацієнтів: дослідження CAPRIE – порівняння клопідогрелю з ацетилсаліциловою кислотою (АСК), і дослідження CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT та ACTIVE-A, що порівнювали клопідогрель і плацебо, обидва в комбінації з АСК та іншою стандартною терапією.

Інфаркт міокарда (ІМ), інсульт, що сталися нещодавно, або встановлене захворювання периферичних артерій. У дослідження CAPRIE було включено 19185 хворих = на атеротромбоз, проявом якого був нещодавній інфаркт міокарда (<35 днів то= му), нещодавній ішемічний інсульт (від 7 днів до 6 місяців тому) або встановлене захворювання периферичних артерій (ЗПА). Пацієнти були рандомізовані для отримання клопідогрелю по 75 мг/добу або АСК 325 мг/добу, після чого вони перебували під спостереженням від 1 до 3 років. У підгрупі інфаркту міокарда більшість пацієнтів отримували АСК у перші кілька днів після розвитку інфар= кту міокарда.

Клопідогрель порівняно з АСК достовірно знижував частоту розвитку нових ішемічних подій (комбінована кінцева точка,= яка складалася з інфаркту міокарда, ішемічного інсульту і судинної смерті). При проведенні аналізу відповідно до призначеного на початку дослідження лікува= ння спостерігалося 939 подій у групі клопідогрелю і 1020 подій - у групі АСК (відносне зниження ризику (ВЗР) - 8,7 %, [95 % ДІ: 0,2 – 16,4]; p =3D 0,045= ). Тобто на кожні 1000 пацієнтів, які лікувалися 2 роки, додатково до 10 [ДІ: = 0 – 20] пацієнтів уникали розвитку нової ішемічної події. Аналіз загальної летальності як вторинної кінцевої точки не виявив значних відмінностей між терапією клопідогрелем (5,8 %) і АСК (6 %).

Аналіз підгруп за відповідними захворюв= аннями (інфаркт міокарда, ішемічний інсульт і ЗПА) показав, що найбільший ефект (що досягав статистичної достовірності при p =3D 0,003) спостерігався у пацієнт= ів із ЗПА (особливо у тих, хто переніс інфаркт міокарда) (ВЗР =3D 23,7 %; ДІ: 8,9= – 36,2), менший ефект (що достовірно не відрізнявся від ефекту АСК) мали паці= єнти з інсультом (ВЗР =3D 7,3 %; ДІ: -5,7 – 18,7 [p=3D0,258]). У пацієнтів, вклю= чених у дослідження на підставі тільки нещодавно перенесеного інфаркту міокарда, вп= лив клопідогрелю за чисельними показниками був меншим, але при цьому він статистично достовірно не відрізнявся від впливу АСК (ВЗР =3D -4 %; ДІ: -22= ,5 – 11,7 [p=3D0,639]). Крім того, аналіз підгруп пацієнтів різного віку свідчит= ь, що сприятливий ефект клопідогрелю у пацієнтів віком від 75 років був нижчим, н= іж у пацієнтів £75 років.

Оскільки потужність дослідження CAPRIE = не була достатньою, щоб оцінити ефективність для окремих підгруп, залишається незрозумілим, чи дійсно існують відмінності у відносному зниженні ризику для хворих із різними захворюваннями, чи різниця була випадковою.

= Гострий коронарний синдром.

У дослідження CURE було включено 12562 пацієнти з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без патологічного зубця Q), в яких за оста= нні 24 години спостерігався напад болю в грудях або симптоми ішемії. У пацієнтів були зміни на ЕКГ, що свідчили про нову ішемію, або підвищення активності серцевих ферментів або тропоніну I чи T мінімум удвічі порівняно з вищою ме= жею норми. Пацієнти були рандомізовані для отримання клопідогрелю (навантажувал= ьна доза – 300 мг, потім – 75 мг/добу, n=3D6259) або плацебо (n=3D6303), обидва= у комбінації з АСК (75−325 мг 1 раз на добу) та іншою стандартною терап= ією. Тривалість лікування була до 1 року. У дослідженні CURE 823 (6,6 %) пацієнти отримували також супутню терапію антагоністом глікопротеїнових рецепторів GPIIb/IIIa. Більш ніж 90 % пацієнтів отримували гепарини. Така супутня тера= пія статистично достовірно не впливала на відносну частоту виникнення кровотеч = при лікуванні клопідогрелем і плацебо.

Кількість пацієнтів, які досягли первин= ної кінцевої точки [серцево-судинна смерть (ССС), інфаркт міокарда (ІМ) або інсульт], становила 582 (9,3 %) у групі клопідогрелю і 719 (11,4 %) – у гру= пі плацебо. Відносне зниження ризику становило 20 % (95 % ДІ 10 % – 28 %; p=3D0,00009) для групи клопідогрелю (17 % – при консервативному лікуванні, = 29 % – якщо пацієнтам проводилась черезшкірна транслюмінальна коронарна ангіопласт= ика з або без встановлення стента і 10 % – якщо їм проводили аортокоронарне шунтування). Попередження розвитку нових серцево-судинних подій (первинна кінцева точка) відбувалося з відносним зниженням ризику, яке становило 22 % (ДІ: 8,6 – 33,4), 32 % (ДІ: 12,8 – 46,4), 4 % (ДІ: -26,9 – 26,7), 6 % (ДІ: -33,5 – 34,3) і 14 % (ДІ: -31,6 – 44,2) у періоди 0−1, 1−3, 3−6, 6−9 і 9−12 місяців дослідження відповідно. Тобто чер= ез більш ніж 3 місяці лікування сприятливий ефект, що спостерігався у гру= пі клопідогрель + АСК, більше не зростав, а ризик крововиливів залишався (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування клопідогрелю під час дослі= дження CURE знижувало потребу у застосуванні тромболітичної терапії (ВЗР =3D 43,3 = %; ДІ: 24,3−57,5 %) та інгібіторів глікопротеїнових рецепторів GPIIb/IIIa (В= ЗР =3D 18,2 %; ДІ: 6,5–28,3 %).

Кількість пацієнтів, які досягли комбін= ованої первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт або рефрактерна ішемія), станови= ла 1035 (16,5 %) у групі клопідогрелю і 1187 (18,8 %) у плацебо-групі. Відносне зниження ризику становило 14 % (95 % ДІ: 6–21 %, p=3D0,0005) у групі клопідогрелю. Такий ефект був здебільшого зумовлений статистично значущим зниженням частоти виникнення ІМ [287 (4,6 %) у групі клопідогрелю і 363 (5,= 8 %) у групі плацебо]. Зміни частоти повторних госпіталізацій з приводу нестабіл= ьної стенокардії не спостерігалося.

Результати, одержані у групах пацієнтів= із різними характеристиками (наприклад, нестабільна стенокардія або ІМ без патологічно= го зубця Q, рівень ризику від низького до високого, діабет, необхідність реваскуляризації, вік, стать), збігалися з результатами первинного аналізу. Зокрема, додатковий аналіз 2172 пацієнтів (17 % від усієї групи пацієнтів CURE), яким було встановлено стент (Stent-CURE), показав, що при лікуванні клопідогрелем, порівняно з плацебо, спостерігається значуще ВЗР (26,2 %), що свідчить на користь клопідогрелю у попередженні розвитку первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт), а також значуще ВЗР (23,9 %) для другої комбінова= ної первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт або рефрактерна ішемія). Більше того, профіль безпеки клопідогрелю у цій підгрупі пацієнтів не викликає нія= ких особливих зауважень. Таким чином, результати додаткового аналізу групи пацієнтів збігаються з результатами всього дослідження.

Сприятливий ефект клопідогрелю був продемонстрований незалежно від отримання невідкладного та довготривалого лікування іншими серцево-судинними засобами (такими як гепарин/низькомолекулярний гепарин, інгібітори глікопротеїнових рецепторів GPIIb/IIIa, ліпідознижувальні препарати, бета-блокатори та інгібітори АПФ). Ефективність клопідогрелю не залежала від дози АСК (75−325 мг 1 раз н= а добу).

Інфаркт міокарда з підйомом сегмента= ST.

У пацієнтів із гострим ІМ з підйомом се= гмента ST оцінювали безпеку та ефективність клопідогрелю у двох рандомізованих, плацебо-контрольованих, подвійних сліпих дослідженнях CLARITY та COMMIT, а також проспективному аналізі підгрупи CLARITY(CLARITY PCI).

У дослідження CLARITY було включено 3491 пацієнт, у яких протягом останніх 12 годин відбувся ІМ з підйомом сегмента = ST і була запланована терапія тромболітичними засобами. Пацієнти одержували клопідогрель (300 мг навантажувальної дози, потім – по 75 мг/добу, n=3D1752= ) або плацебо (n=3D1739), обидва – у комбінації з АСК (навантажувальна доза – 150−325 мг, після чого – по 75−162 мг/добу), фібринолітичним агентом та у разі необхідності – з гепарином. Подальше спостереження за пацієнтами тривало 30 днів. Первинною кінцевою точкою була оклюзія пов’язан= ої з інфарктом артерії, виявлена на ангіограмі перед випискою з клініки, летальн= ий наслідок або рецидив ІМ перед проведенням коронарної ангіографії. Для пацієнтів, яким не проводилась ангіографія, первинною кінцевою точкою був летальний наслідок або рецидив інфаркту міокарда до восьмої доби або до вип= иски з клініки. У групі пацієнтів було 19,7 % жінок, 29,2 % пацієнтів ≥ 65 років. Загалом 99,7 % пацієнтів отримували фібринолітики (фібриноспецифічні − 68,7 %, фібринонеспецифічні − 31,1 %), 89,5 % – гепарин, 78,7= % – бета-блокатори, 54,7 % – інгібітори АПФ і 63 % – статини.

Первинної кінцевої точки досягли 15 % пацієнтів із групи, що отримувала клопідогрель, і 21,7 % із групи, що отримувала плацебо. Таким чином, абсолютне зниження становило 6,7 % і з перевагою 36 % на користь клопідогрелю (95 % ДІ: 24–47 %; p < 0,001), в основному у зв’язку зі зменшенням випадків розвитку оклюзії артерії, пов’яз= аної з інфарктом. Така перевага спостерігалася у всіх попередньо визначених підгрупах пацієнтів, розподілених за віком, статтю, локалізацією інфаркту і видом отримуваної терапії фібринолітиками або гепаринами.

Аналіз підгрупи CLARITY PCI о= хоплював 1863 пацієнтів із = гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST, яким проводять черезшкірне коро= нарне втручання (ЧКВ). Пацієнти, які отримували навантажувальну дозу 300 мг клопідогрелю (n=3D933), мали значне зниження частоти ССС, ІМ або інсульту після ЧКВ порі= вняно з тими, хто отримував плацебо (n=3D930) (3,6 % та 6,2 % відповідно, = відно= шення шансів [ВШ]: 0,54; 95 % ДІ: 0,35–0,85; р=3D0,008). П= ацієнти, які отримували навантажувальну дозу 300 мг клопідогрелю, мали значне знижен= ня частоти ССС, ІМ або інсульту протягом 30 днів після ЧКВ порівняно з тими, х= то отримував плацебо (7,5 % та 12,0 % відповідно, ВШ: 0,59; 95 % ДІ: 0,43–0,81; р=3D0,001). Однак ця комбінована кінцева точка, оцінена в загальній популяц= ії дослідження CLARITY, не була статистично значущою як вторинна кінцева точка= . Не спостерігалося істотної різниці в частоті великих або незначних геморагій м= іж обома методами лікування (2,0 % при попередньому лікуванні клопідогрелем пр= оти 1,9 % при застосуванні плацебо, p>0,99). Результати цього аналізу підтверджують ефективність раннього використання навантажувальної дози клопідогрелю у пацієнтів із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST та стратегію рутинного попереднього лікування клопідогрелем у пацієнтів, які перенесли ЧКВ.

Двофакторний дизайн дослідження COMМІT включав 45852 пацієнти, у яких протягом останніх 24 годин спостерігалося виникнення симптомів, які дозволяють запідозрити ІМ, що підтверджується відхиленнями від норми показників ЕКГ (наприклад, підйом чи депресія сегмен= ту ST або блокада лівої ніжки пучка Гіса). Пацієнти отримували клопідогрель (75 мг/добу, n=3D22 961) або плацебо (n=3D22 891) у комбінації з АСК (162 мг/до= бу) протягом 28 днів або до виписки з лікарні. Комбінованими первинними кінцеви= ми точками був летальний наслідок з будь-якої причини і перший рецидив інфаркту міокарда, інсульт або летальний наслідок. У групі пацієнтів було 27,8 % жін= ок, 58,4 % пацієнтів ≥ 60 років (26 % ≥ 70 років) і 54,5 % пацієнті= в, які отримували фібринолітики.

Клопідогрель статистично достовірно зни= жував відносний ризик розвитку летального наслідку з будь-якої причини на 7 % (p = =3D 0,029) і відносний ризик комбінації рецидиву інфаркту, інсульту або летальн= ого наслідку на 9 % (p =3D 0,002), що відповідає абсолютному зниженню на 0,5 % = і 0,9 % відповідно. Такий ефект спостерігався у пацієнтів різного віку і статі незалежно від прийому фібринолітиків і спостерігався протягом перших 24 год= ин.

Застосування навантажувальної дози 6= 00 мг клопідогрелю у пацієнтів із гострим коронарним синдромом та проведенням Ч= КВ.

Дослідження CURRENT-OASIS-7 («Використання оптимальної дози клопідогрелю та аспірину для зменшення повторних подій – Організація для оцінки стратегій при ішемічних синдромах-7»)

Це рандомізоване факторне дослідження включало 25086 пацієнтів з гострим коронарним синдромом (ГКС), які потребув= али проведення раннього черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ). Пацієнти були випадковим чином рандомізовані для отримання подвійної дози (600 мг у 1-й д= ень лікування, потім у дозі 150 мг на добу з 2-го по 7-й день, потім по 75 мг на добу) або стандартної дози (300 мг у 1-й день лікування, потім по 75 мг на добу) клопідогрелю та високої дози (300–325 мг на добу) АСК або низької дози (75–100 мг на добу) АСК. 24835 пацієнтів з ГКС пройшли коронарну ангіографі= ю, а 17263 пацієнтам було проведено ЧКВ. Серед 17263 пацієнтів, яким було провед= ено ЧКВ, порівняно зі стандартною дозою подвійна доза клопідогрелю зменшила час= тоту первинної кінцевої точки (3,9 % та 4,5 % відповідно; скориговане відно= шення ризиків [ВР]: 0,86; 95 % довірчий інтервал [ДІ] від 0,74 до 0,99, p=3D0,039) і значно зменши= ла тромбоз стента (1,6 % та 2,3 % відповідно, ВР: 0,68; 95 % ДІ: від 0,55 до 0,85; р=3D0,001). Великі кровотечі спостерігалися частіше при подвійній дозі, ніж при стандартній дозі клопідогрелю (1,6 % та 1,1 % відповідно; ВР: 1,41, 95 % ДІ від 1,09 до 1,83, p=3D0,009). У цьому дослідженні навантажувальна доза клопідогрелю 600 мг по= казала постійну ефективність як у пацієнтів віком від 75 років, так і у пацієнтів віком до 75 років.

ARMYDA-6 MI («Антитромбоцитарна терапія для зменшення пошкодження міокарда під час ангіопластики та інфаркту міокарда»)

Це рандомізоване проспективне міжнародне багатоцентрове дослідження оцінювало попереднє лікування 600 мг проти 300 мг клопідогрелю у навантажувальній дозі в умовах невідкладного ЧКВ у пацієнтів= із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST.

Пацієнти отримували клопідогрель у навантажувальній дозі 600 мг (n=3D103) або клопідогр= ель у навантажувальній дозі 300 мг (n=3D98) до ЧКВ, потім = у дозі 75 мг на добу з наступного дня після ЧКВ до 1 року. Пацієнти, які отримували клопідогрель у навантажувальній дозі 600 мг, мали значно ме= нший розмір інфаркту порівняно з тими, хто отримував клопідогрель у навантажувальній дозі 300 мг. При застосуванні клопідогрелю у навантажувальній дозі 600 мг спостерігалося менш частий тром= болізис при ІМ ступеня <3 після ЧКВ (5,8 % та 16,3 % відповідно, р=3D0,031), покращення ФВЛШ при виписці (52,1 ±9,5 % та 48,8 ±11,3 % відповідно, р=3D0,= 026) та зменшення основних несприятливих серцево-судинних подій на 30-й день (5,= 8 % та 15 % відповідно, р=3D0,049). Не спостерігалося посилення кровотечі або ускладнень у місці введення (вторинні кінцеві точки на 30-й день).
Дослідження HORIZONS-AMI («Узгодження результатів реваскуляризації та стентування при гострому інфаркті міокарда»)

Це дослідження ретроспективного аналізу= було проведено, щоб оцінити, чи забезпечує клопідогрель у навантажуваль= ній дозі 600 мг швидше та більше інгібування активації тромбоцитів. Результати показали значно нижчі нескориговані показники летальності на 30-й день (1,9 % та 3,1 % відповідно, р=3D0,03), повторного інфаркту (1,3 % та 2,3 % відповідно, р=3D0,02) і точного або ймовірного тро= мбозу стента (1,7 % та 2,8% відповідно, р=3D0,04) при застосуванні клопідо= грелю у навантажувальній дозі 600 мг без вищих показників геморагічних подій. Згідно з багатофакторним аналізом, клопідогрель = у навантажувальній дозі 600 мг був незалежним предикто= ром нижчої частоти основних несприятливих серцево-судинних подій на 30-й день (= ВР: 0,72 [95 % ДІ: від 0,53 до 0,98], p=3D0,04). Частота великих кр= овотеч (не пов’язаних з аортокоронарним шунтуванням) становила 6,1 % у групі клопідогрелю у навантажувальній дозі 600 мг та 9,4 % у групі клопідогрелю у навантажувальній дозі 300 мг (p=3D0,0005). Ч= астота незначних кровотеч становила 11,3 % у групі клопідогрелю у навантажуваль= ній дозі 600 мг і 13,8 % у групі клопідогрелю у навантажувальній дозі 300 мг (p=3D0,03).

Тривале застосування (12 місяців) клопідогрелю пацієнтами із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST після ЧКВ.

Дослідження СREDO («Випробування клопідогрелю для зменшення несприятливих подій під час спостереженн= я»)

Це рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження було проведе= но в Сполучених Штатах та Канаді для оцінки переваг тривалого (12 місяців) лікув= ання клопідогрелем після ЧКВ.

У дос= лідження було включено 2116 пацієнтів, які були рандомізовані для отримання <= span lang=3DUK>клопідогрелю у навантажувальній дозі 3= 00 мг (n=3D1053) або плацебо (n=3D10= 63) за 3–24 години до ЧКВ. Усі пацієнти також отримували 325 мг АСК. Після цього всі пацієнти в обох групах отримували клопідогрель у дозі 75 мг/добу до 28-го д= ня. З 29-го дня до 12 місяців пацієнти в групі клопідогрелю отримували 75 мг/до= бу клопідогрелю, а в контрольній групі отримували плацебо. Обидві групи отриму= вали АСК протягом усього дослідження (від 81 до 325 мг/добу). Через 1 рік спостерігалося значне зниження комбінованого ризику летальності, ІМ або інсульту при застосуванні клопідогрелю (26,9 % відносне зниження, 95 %= ДІ: від 3,9 % до 44,4 %; p=3D0,02; 3 % абсолютне зниження) порівняно з плацебо.= Через 1 рік не спостерігалося суттєвого збільшення частоти великих кровотеч (8,8 = % у групі клопідогрелю проти 6,7 % у групі плацебо, р=3D0,07) або незначних кро= вотеч (5,3 % у групі клопідогрелю проти 5,6 % у групі плацебо, р=3D0,84). Автори дослідження зробили висновок, що продовження прийому клопідогрелю та АСК протягом щонайменше 1 року призводить до статистично та клінічно значущого зниження серйозних тромботичних подій.

Дослідження EXCELLENT («Ефективність стентів X= ience / Promus проти стенту <= /span>C= ypher для зменшення пізніх втрат після стентування»)=

Це проспективне відкрите рандомізоване дослідження було проведено в Кореї, щоб оцінити, чи не поступається 6-місяч= на подвійна антиагрегантна терапія (DAPT) 12-місячній DAPT після імплантації стентів, що елююють другу речовину.

Дослідження включало 1443 пацієнтів, як= им проводилася імплантація, яких рандомізували на 6-місячну DAPT (AСК 100–200 мг/добу та клопідогрель 75 мг/добу протягом 6 місяців, а потім лише AСК до = 12 місяців) або 12-місячну DAPT (AСК 100–200 мг/добу та клопідогрель 75 мг/добу протягом 12 місяців). Не спостерігалося суттєвої різниці в частоті недостатності цільової судини (комбінована серцева летальність, ІМ або реваскуляризація цільової судини), яка була основною кінцевою точкою між 6-місячною та 12-місячною групами DAPT (ВР: 1,14; 95 % ДІ: від 0,70 до 1,86; р=3D0,60). Крім того, дослідження не показало суттєвої різниці в кінцевій т= очці безпеки (комбінація летального наслідку, ІМ, інсульту, тромбозу стента або великої кровотечі за TIMI) між 6-місячними та 12-місячними групами DAPT (ВР: 1,15; 95 % ДІ: від 0,64 до 2,06; р=3D0,64). Автори дослідження зробили висн= овок, що 6-місячний DAPT не поступався 12-місячному DAPT щодо ризику недостатності цільової судини.

Деескалація при застосуванні інгібіт= орів P2Y₁₂-рецепторів при гострому коронарному синдромі (ГКС)<= /u>.

Переведення з більш потужного інгібітор= а P2Y₁₂-рецепторів на клопідогрель у комбінації з АСК після гострої фази у пацієнтів з ГКС оцінювалося у двох рандомізованих дослідженнях, спонсорованих дослідниками (ISS), – дослідженнях TOPIC і TROPICAL-ACS – з даними щодо клінічних результатів.

Клінічна користь, що забезпечується при застосуванні більш потужних інгібіторів P2Y₁₂-рецепторів, тикагрелору і прасугрелю, в опорних дослідженнях, зумовлена статистично значущим зниженням частоти повторних ішемічних подій (включаючи гострий і підгострий тромбоз стента, інфаркт міокарда та екстрену реваскуляризацію). = Хоча дані про користь стосовно ішемічних подій послідовно підтверджувалися протя= гом першого року, зниження частоти повторних ішемічних подій після ГКС було біл= ьшим протягом перших днів після початку лікування. На відміну від цього, post hoc аналізи продемонстрували статистично значуще збільшення ризику кровотеч при застосуванні більш потужних інгібіторів P2Y₁₂-рецепторів, що вин= икають переважно під час підтримувальної фази після першого місяця після ГКС. Дослідження TOPIC і TROPICAL-ACS були сплановані для вивчення можливості зменшення частоти геморагічних подій при збереженні ефективності клопідогре= лю.

Дослідження TOPIC («Термін інгібування тромбоцитів після гострого коронарного синдрому»= ).

Це рандомізоване відкрите дослідження включало пацієнтів з ГКС, які потребували проведення черезшкірного коронарн= ого втручання (ЧКВ). Пацієнти, які застосовували аспірин та більш потужний блок= атор P2Y₁₂-рецепторів і у яких не відзначалося небажаних явищ через о= дин місяць, були або переведені на застосування комбінації аспірину і клопідогр= елю у фіксованих дозах (деескалаційна подвійна антитромбоцитарна терапія (DAPT)= ), або продовжували лікування за попередньою схемою (незмінна DAPT).

Загалом було проаналізовано дані 645 з = 646 пацієнтів зі STEMI (інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST) або NSTEMI (інфаркт міокарда без елевації сегмента ST), або нестабільною стенокардією (деескалаційна DAPT (n =3D 322), незмінна DAPT (n =3D 323)). Візит подальшо= го спостереження через 1 рік провели у 316 пацієнтів (98,1 %) з групи деескалаційної DAPT і у 318 пацієнтів (98,5 %) з групи незмінної DAPT. Медіана подальшого спостереження для обох груп становила 359 днів. Характеристики досліджуваної когорти були подібними у 2 групах.

Первинна кінцева точка, яка була комбін= ацією таких подій як летальний наслідок через серцево-судинні події, інсульт, екстрена реваскуляризація і геморагі= чні події ≥ 2 ступеня за критеріями BARC (Академічного дослідницького консорціуму з вивчення кровотеч [Bleeding Academic Research Consortium]) че= рез 1 рік після ГКС, була досягнута у 43 пацієнтів (13,4 %) у групі деескалаційної DAPT і у 85 пацієнтів (26,3 %) у групі незмінної DAPT (p < 0,01). Ця статистично значуща різниця була в основному зумовлена меншою кількістю геморагічних подій; при цьому не повідомлялося про різницю за кінцевими точками ішемічних подій (р =3D 0,36), тоді як геморагічні події &= #8805; 2 ступеня за критеріями BARC відбувалися рідше в групі деескалаційної DAPT (4,0 %) порівняно з 14,9 % у групі незмінної DAPT (р < 0,01). Геморагічні події, визначені як всі події за критеріями BARC, спостерігалис= я у 30 пацієнтів (9,3 %) у групі деескалаційної DAPT і у 76 пацієнтів (23,5 %) у групі незмінної DAPT (р < 0,01).

Дослідження TROPICAL-ACS («Тестування відповіді на інгібування тромбоцитів при тривалому антитромбоцитарному лікуванні гострих коронарних синдромів»)

Це рандомізоване відкрите дослідження включало 2610 пацієнтів із ГКС із позитивним результатом аналізу на біомарк= ери, у яких було успішно проведено ЧКВ. Пацієнти були рандомізовані в групи для отримання або прасугрелю в дозі 5 або 10 мг/добу (дні 0–14) (n =3D 1306), а= бо прасугрелю в дозі 5 або 10 мг/добу (дні 0–7), після чого відбувалася деескалація до клопідогрелю в дозі 75 мг/добу (дні 8–14) (n =3D 1304) у комбінації з АСК (< 100 мг/добу). На 14-й день було проведено оцінку функції тромбоцитів (PFT). Пацієнти, які застосовували лише прасугрель, продовжували прийом прасугрелю протягом 11,5 місяця.

У пацієнтів, у яких була виконана деескалація, було проведено оцінку високої реактивності тромбоцитів (ВРТ). = Якщо ВРТ становила ≥ 46 одиниць, пацієнтів знов переводили на застосування прасугрелу у дозуванні 5 або 10 мг/добу протягом 11,5 місяця; якщо ВРТ становила < 46 одиниць, пацієнти продовжували прийом клопідогрелю в дозі 75 мг/добу протягом 11,5 місяця. Таким чином, у групі керованої ескала= ції були пацієнти, яким застосовували або прасугрель (40 %), або клопідогр= ель (60 %). Усім пацієнтам продовжували застосування аспірину і проводилося подальше спостереження протягом одного року.

Первинна кінцева точка (комбінована кін= цева точка частоти летальних наслідків від серцево-судинних причин, ІМ, інсульту= і кровотечі ≥ 2 ступеня за критеріями BARC через 12 місяців) була досягнута, що демонструє принаймні не меншу ефективність клопідогрелю. У 95 пацієнтів (7 %) у групі керованої деескалації та у 118 пацієнтів (9 %) у контрольній групі (р для підтвердження принаймні не меншої ефективності становить 0,0004) відзначалася одна з подій кінцевої точки. Керована деескалація не призвела до збільшення комбінованого ризику ішемічн= их подій (2,5 % у групі деескалації порівняно з 3,2 % в контрольній групі; р для підтвердження принаймні не меншої ефективності становить 0,011= 5), а також за ключовою вторинною кінцевою точкою — частотою геморагічних подій ≥ 2 ступеня за критеріями BARC (5 % у групі деескалації порівнян= о з 6 % у контрольній групі (p =3D 0,23)). Сукупна частота всіх геморагічн= их подій (1–5 ступеня за критеріями BARC) становила 9 % (114 подій) у гру= пі керованої деескалації порівняно з 11 % (137 подій) у контрольній групі= (р =3D 0,14).

= Подвійна антиагрегантна терапія при гострому малому ІІ або ТІА із середнім та високим ступенем ризику

Подвійна антиагрегантна терапія комбінацією клопідогрелю та АСК для попередження інсульту після гострого малого ІІ або ТІА із середнім та висок= им ступенем ризику оцінювалась у двох рандомізованих дослідженнях за спонсорсь= кої підтримки дослідника (ISS) — CHANCE та POINT — за даними результатів щодо клінічної безпеки та ефективності.

CHANC= E (Застосування клопідогрелю пацієнтам групи високого ризику з гострими неінвалідизуючими цереброваскулярними подіями)

У цьому рандомізованому подвійно сліпому багатоцентровому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні брали участь 5170 пацієнтів з Китаю з гострою TIA (показник за шкалою ABCD2 ≥ 4) або гострим м= алим інсультом (показник за шкалою NIHSS ≤ 3). Пацієнти в обох групах отримували АСК у відкритому режимі в 1-й день (у дозі від 75 до 300 мг= на розсуд лікуючого спеціаліста). Пацієнти, довільним чином віднесені до групи клопідогрелю-АСК, отримували клопідогрель у навантажувальній дозі 300 мг у = 1-й день лікування, потім з 2-го по 90-й день лікування — клопідогрель у дозі 7= 5 мг на добу, а також АСК у дозі 75 мг на добу з 2-го по 21-й день дослідження. Пацієнти, довільним чином віднесені до групи АСК, отримували плацебо-версію клопідогрелю з 1-го по 90-й день лікування та АСК у дозі 75 мг на добу з 2-= го 90-й день лікування.

Основним показником ефективності була будь-яка нова подія інсульту (ішемічного та геморагічного) протягом перших 90 днів після гострого малого= ІІ або ТІА з високим ступенем ризику. Ці події відбулися у 212 пацієнтів (8,2 %) в групі клопідогрелю-АСК порівняно з 303 пацієнтами (11,7 = ;%) у групі АСК (відношення ризиків [ВР] 0,68; 95 % довірчий інтервал [ДІ]= від 0,57 до 0,81; p < 0,001). ІІ відбувся у 204 пацієнтів (7,9&nbs= p;%) в групі клопідогрелю-АСК порівняно з 295 пацієнтами (11,4 %) у групі А= СК (ВР 0,67; 95 % ДІ від 0,56 до 0,81; p < 0,001). Геморагіч= ний інсульт спостерігався у 8 пацієнтів у кожній з двох досліджуваних груп (0,3 % у кожній групі). Помірна або тяжка кровотеча спостерігалася у 7 пацієнтів (0,3 %) з групи клопідогрелю-АСК та у 8 (0,3 %) з групи= АСК (Р =3D 0,73). Частота будь-яких подій кровотечі становила 2,3&nbs= p;% у групі клопідогрелю-АСК порівняно з 1,6 % у групі АСК (ВР 1,41; 95 = ;% ДІ від 0,95 до 2,10; p =3D 0,09).

POINT= (Інгібування агрегації тромбоцитів при новій події ТІА та малого ішемічного інсульту= )

У цьому рандомізованому подвійно сліпому багатоцентровому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні брали участь пацієнти з усьо= го світу (4881 особа) з гострою TIA (показник за шкалою ABCD2 ≥ 4) = або гострим малим інсультом (показник за шкалою NIHSS ≤ 3). Усі паці= єнти в обох групах отримували АСК у відкритому режимі з 1-го по 90-й день лікува= ння (у дозі 50—325 мг, залежно від призначення лікуючого спеціаліста). Пацієнти, довільним чином віднесені до групи клопідогрелю, отримували клопідогрель у навантажувальній дозі 600 мг у 1-й день лікування, потім у дозі 75 мг на до= бу з 2-го по 90-й день лікування. Пацієнти, довільним чином віднесені до групи плацебо, отримували плацебо-версію клопідогрелю з 1-го по 90-й день лікуван= ня.

Первинним показником ефективності була комбінація великих ішемічних п= одій (ІІ, ІМ або летальний наслідок через ішемічну судинну подію) на 90-й день. = Ці події відбулися у 121 пацієнта (5,0 %) з групи застосування клопідогре= лю у комбінації з АСК порівняно зі 160 пацієнтами (6,5 %), які отримували А= СК як монотерапію (ВР 0,75; 95 % ДІ від 0,59 до 0,95; p < 0,= 02). Вторинним показником ефективності був ішемічний інсульт. Він відбувся у 112 пацієнтів (4,6 %), які отримували клопідогрель у комбінації АСК, порів= няно зі 155 пацієнтами (6,3 %), які отримували АСК як монотерапію (ВР 0,72; 95 % ДІ від 0,56 до 0,92; p =3D 0,01). Первинний показник бе= зпеки — велика кровотеча. Вона спостерігалася у 23 з 2 432 пацієнтів (0,9 %), які отримували клопідогрель у комбінації з АСК, та у 10 з 2 449 пацієнтів (0,4 %), які отримували АСК як монотерапію (ВР 2,= 32; 95 % ДІ від 1,10 до 4,87; p =3D 0,02). Малі крововиливи були= у 40 пацієнтів (1,6 %), які отримували клопідогрель у комбінації з АСК, та = у 13 пацієнтів (0,5 %), які отримували АСК як монотерапію (ВР 3,12; 95 = ;% ДІ від 1,67 до 5,83; p =3D 0,001).

Аналіз динаміки досліджень CHANCE та POINT

Переваг щодо ефективності при продовженні подвійної антиагрегантної терапії (DAPT) понад 21 день виявлено не було. Розглянуто динаміку серйозних ішемічних подій та масивних крововиливів у групах лікування з метою аналізу впливу короткострокового курсу DAPT.

Динаміка серйозних ішемічних подій та масивних крововиливів у групах лікування в дослідженнях CHANCE та POINT

Кількість випадків=

Результати в дослідженнях
CHANCE та POINT

Розподіл по групах лік= ування

Усього

1-й тиждень=

2-й тиждень=

3-й тиждень=

Великі ішемічні події<= o:p>

АСК (n =3D 5= 035)

458<= /p>

330<= /p>

36

21

Клопідогрель +&nb= sp;АСК (n =3D 5016)

328<= /p>

217<= /p>

30

14

Різниця

130<= /p>

113<= /p>

6

7

Велика кровотеча<= /o:p>

АСК (n =3D 5= 035)

18

4

2

1

Клопідогрель +&nb= sp;АСК (n =3D 5016)

30

10

4

2

Різниця

-12<= /p>

-6

-2

-1

Фібриляція передсердь.

У дослідження ACTIVE-W та ACTIVE-А, які= були окремими дослідженнями у межах програми ACTIVE, було включено пацієнтів з фібриляцією передсердь (ФП), які мали щонайменше один фактор ризику виникне= ння судинних порушень. Ґрунтуючись на критеріях включення у дослідження, лікарі залучали пацієнтів до дослідження ACTIVE-W, якщо вони були кандидатами на отримання терапії антагоністами вітаміну К (АВК) (наприклад варфарином). У = дослідження ACTIVE-А було включено пацієнтів, які не могли отримувати АВК-терапію через протипоказання або небажання отримувати це лікування.

Дослідження ACTIVE-W продемонструвало, = що антикоагулянтна терапія антагоністами вітаміну К була більш ефективною, ніж= лікування клопідогрелем та АСК.

Дослідження ACTIVE-А (n =3D 7554) було багатоцентровим, рандомізованим, подвійним сліпим, плацебо-контрольованим дослідженням, у якому порівнювали клопідогрель 75 мг на добу + АСК (n =3D 3= 772) із плацебо + АСК (n =3D 3782). Рекомендована доза АСК становила від 75 до 1= 00 мг на добу. Пацієнти отримували лікування упродовж періоду до 5 років. =

Пацієнти, рандомізовані у програму ACTI= VE, мали документально підтверджену ФП, тобто постійну форму ФП або щонайменше 2 епізоди пароксизмальної ФП упродовж останніх 6 місяців, та принаймні один із таких факторів ризику: вік ≥ 75 років або вік від 55 до 74 років, або цукровий діабет, що потребує медикаментозного лікування, або документально підтверджений перенесений ІМ, або документально підтверджену ішемічну хворо= бу серця; попереднє лікування з приводу системної артеріальної гіпертензії; ра= ніше перенесений інсульт, транзиторна ішемічна атака (ТІА), системна емболія без ураження структур ЦНС; дисфункція лівого шлуночка з показником фракції вики= ду лівого шлуночка <45 % або документально підтверджене захворювання периферичних судин. Середній бал за шкалою CHADS2 становив 2 (у межах 0−6).

До основних критеріїв виключення пацієн= тів із дослідження належали документально підтверджена виразкова хвороба впродовж останніх 6 місяців; внутрішньомозкова кровотеча в анамнезі, серйозна тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів <50×10⁹/л); потр= еба у застосуванні клопідогрелю або пероральних антикоагулянтів (ПАК) або непереносимість будь-якої з цих двох речовин.

73 % пацієнтів, включених у дослідження ACTIVE-А, не могли отримувати АВК у зв’язку з висновками лікаря через неможливість проведення моніторингу міжнародного нормалізованого відношення (МНВ), внаслідок схильності до падіння чи травми голови або наявності специ= фічного фактора ризику виникнення кровотечі; щодо 26 % пацієнтів рішення лікаря ґрунтувалося на небажанні пацієнта отримувати АВК.

41,8 % пацієнтів становили жінки. Серед= ній вік дорівнював 71 рік, 41,6 % пацієнтів були віком від 75 років. Загалом 23= % пацієнтів отримували антиаритмічні засоби, 52,1 % − бета-блокатори, 5= 4,6 % − інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту та 25,4 % − статини.

Кількість пацієнтів, які досягли первин= ної кінцевої точки (час до першого виникнення інсульту, ІМ, системної емболії б= ез ураження структур ЦНС або летального наслідку), становила 832 (22,1 %) у гр= упі пацієнтів, які отримували клопідогрель + АСК, та 924 (24,4 %) у групі плаце= бо + АСК (відносне зниження ризику на 11,1 %, 95 % ДІ: 2,4−19,1%; р =3D 0,= 013), насамперед через значне зниження частоти розвитку інсультів. Інсульти виник= ли у 296 (7,8 %) пацієнтів, які отримували клопідогрель + АСК, та 408 (10,8= %) пацієнтів, які отримували плацебо + АСК (відносне зниження ризику на 28,4 %= ; 95 % ДІ: 16,8−38,3 %, р =3D 0,00001).

Діти

У дослідженні з підвищенням доз, що проводилося з участю 86 новонароджених або немовлят віком до 24 місяців з ризиком виникнення тромбозу (PICOLO), клопідогрель застосовували у послідов= них дозах 0,01, 0,1 і 0,2 мг/кг новонародженим і немовлятам і у дозі 0,15 мг/кг тільки новонародженим. При дозі 0,2 мг/кг середній показник інгібування агрегації тромбоцитів становив 49,3 % (5 мкМ АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів), що було порівнянним із таким у дорослих, які отримували клопідогрель у дозі 75 мг/на добу.

У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні з участю паралельних груп (CLARINET) 906 дітей (новонароджених і немовлят) із вродженою вадою серця ціанотичного типу, яким проводилася паліативна операція зі створення системно-легеневого артеріального шунта, б= ули рандомізовані для отримання клопідогрелю 0,2 мг/кг (n =3D 467) або плацебо = (n =3D 439) із одночасним проведенням супутньої базової терапії до моменту проведе= ння другого етапу операції. Середній час між проведенням паліативної операції зі створення шунта і першим введенням досліджуваного препарату становив 20 дні= в. Приблизно 88 % пацієнтів одночасно отримували АСК (від 1 до 23 мг/кг/на доб= у). Достовірних відмінностей між групами щодо досягнення первинної комбінованої кінцевої точки, яка складалася з летальних випадків, тромбозу шунта або проведення хірургічного втручання на серці до 120 дня життя після виникнення події, спричиненої тромбозом, не спостерігалося і становило 89 [19,1 %] у г= рупі клопідогрелю і 90 [20,5 %] у групі плацебо (див. розділ «Спосіб застосуванн= я та дози»). Найчастішою побічною реакцією як у групі клопідогрелю, так і у групі плацебо був розвиток кровотечі, проте достовірних відмінностей між групами = щодо частоти її виникнення виявлено не було. Під час подальшого довгострокового = періоду спостереження за побічними явищами 26 пацієнтів, у яких шунт залишався на момент досягнення 1-річного віку, отримували клопідогрель до досягнення 18-місячного віку. Під час цього періоду спостереження профіль безпеки препарату не змінювався.

У дослідженнях CLARINET і PICOLO використовувався відновлений розчин клопідогрелю. У дослідженні відносної біодоступності у дорослих відновлений розчин клопідогрелю продемонстрував аналогічний ступінь і трохи вищу швидкість абсорбції основного циркулюючого (неактивного) метаболіту порівняно із зареєстрованою таблетованою формою препарату.

Фармакокін= етика.

Всмоктуван= ня

Після перорального прийому одноразової та багаторазових доз 75 мг на до= бу клопідогрель швидко всмоктується. Середні максимальні концентрації в плазмі= незміненого клопідогрелю (близько 2,2–2,5 нг/мл після одноразової дози 75 мг перорально) досягалися приблизно через 45 хв після приймання дози. Абсорбція становить = не менше 50 %, як показує екскреція метаболітів клопідогрелю із сечею.

Розподіл

Клопідогрель і основний (неактивний) метаболіт, що циркулює в крові, in vitro оборотно зв’язуються з бі= лками плазми людини (98 % і 94 % відповідно). Цей зв’язок залишається ненасичуван= им in vitro в межах широкого діапазону концентрацій.

Метаболізм=

Клопідогрель екстенсивно метаболізується в печінці. In vitro та in vivo= існує два основних шляхи його метаболізму: один відбувається за участю естераз та призводить до гідролізу з утворенням неактивного похідного карбонової кисло= ти (яке становить 85 % від усіх метаболітів, що циркулюють у плазмі), а до інш= ого залучені ферменти системи цитохрому P450. Спочатку клопідогрель перетворюєт= ься на проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрель. У результаті подальшого метабол= ізму 2-оксо-клопідогрелю утворюється тіолове похідне – активний метаболіт. Цей активний метаболіт утворюється переважно за допомогою ферменту CYP2C19, за участю кількох інших ферментів системи CYP, таких як CYP1A2, CYP2B6 і CYP3A= 4. Активний метаболіт клопідогрелю (тіолове похідне), який був виділений in vitro, швидко та незворотно зв’язується з рецепторами на тромбоцитах, тим самим перешкоджаючи агрегації тромбоцитів.

Показник С_max для активного метаболіту є вдвічі вищим після прийому одноразової навантажувальної дози 300 мг клопідогрелю порівняно з тим, що спостерігається після 4-денного застосуван= ня підтримувальної дози 75 мг. С_max досягається приблизно через 30–= 60 хвилин після прийому препарату.

Виведення<= /span>

Через 120 годин після прийому внутрішньо міченого ¹⁴C-клопід= огрелю у людини приблизно 50 % мітки виводилося із сечею і близько 46 % – із калом. Після перорального приймання одноразової дози 75 мг період напіввиведення клопідогрелю становить близько 6 годин. Період напіввиведення основного (неактивного) метаболіту, що циркулює в крові, становить 8 годин після одноразового і багаторазового прийому препарату.

Фармакогенетика. CYP2C19 бе= ре участь в утворенні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю та антитромбоцитарні ефекти, за даними вимірювання агрегації тромбоцитів ex vivo, відрізняються залежн= о від генотипу CYP2C19.

Алель CYP2C19*1 відповідає повністю функціонуюч= ому метаболізму, тоді як алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відповідають нефункціоную= чому метаболізму. Алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відповідальні за більшість алелей= , що ослаблюють функцію, у пацієнтів європеоїдної (85 %) та монголоїдної (99 %) = рас зі зниженим метаболізмом. Інші алелі, асоційовані з відсутнім або ослабленим метаболізмом, зустрічаються значно рідше. До них належать CYP2C19*4, *5, *6= , *7 та *8. Пацієнт зі зниженим метаболізмом має два нефункціональних алелі, як зазначено вище. Згідно з опублікованими даними генотипи CYP2C19, які відповідають зниженому метаболізму, зустрічаються у 2 % пацієнтів європеоїд= ної раси, 4 % пацієнтів негроїдної раси та 14 % пацієнтів китайської національності. Зараз існують тести, які дозволяють визначити генотип CYP2C= 19.

У перехресному дослідженні з участю 40 здорових добровольців, по 10 у кожній з чотирьох груп, що відповідають певн= ому типу метаболізму CYP2C19 (надшвидкий, інтенсивний, проміжний та знижений), оцінювали фармакокінетику та антитромбоцитарні ефекти при застосуванні дози= 300 мг із подальшим прийомом дози 75 мг на добу, а також дози 600 мг із подальш= им прийомом дози 150 мг на добу. Кожен із цих видів лікування застосовували в цілому впродовж 5 днів (до досягнення стабільного стану). Не було виявлено суттєвих відмінностей у показниках концентрації активного метаболіту у кров= і та середніх показниках пригнічення агрегації тромбоцитів (ПАТ) між особами із надшвидким, інтенсивним та проміжним метаболізмом. В осіб зі зниженим метаболізмом концентрація активного метаболіту у крові зменшилася на 63−71 % порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом. Після застосування режиму дозування 300 мг/75 мг антитромбоцитарні ефекти в осіб = зі зниженим метаболізмом були менш вираженими, при цьому середній показник ПАТ= (5 мкМ АДФ) становив 24 % (24 години) і 37 % (день 5) порівняно з ПАТ 39 % (24 години) і 58 % (день 5) в осіб з інтенсивним метаболізмом та 37 % (24 годин= и) і 60 % (день 5) в осіб із проміжним метаболізмом. Коли особам зі зниженим метаболізмом застосовували режим дозування 600 мг/150 мг, концентрація активного метаболіту у крові була вищою, ніж при застосуванні режиму дозува= ння 300 мг/75 мг. Крім того, показники ПАТ становили 32 % (24 години) і 61 % (д= ень 5), які були вищими, ніж в осіб зі зниженим метаболізмом, що отримували дози 300 мг/75 мг, та подібними до показників, отриманих в інших групах, виділен= их залежно від типу метаболізму CYP2C19, при застосуванні режиму дозування 300 мг/75 мг. За результатами досліджень клінічних ефектів належний режим дозув= ання для цієї групи пацієнтів не був визначений.

Аналогічно до результатів, наведених ви= ще, у метааналізі 6 досліджень з урахуванням показників рівноважного стану 335 пацієнтів, які отримували клопідогрель, було продемонстровано, що концентра= ція активного метаболіту у крові зменшилася на 28 % в осіб з проміжним метаболі= змом і на 72 % у осіб зі зниженим метаболізмом; інгібування агрегації тромбоциті= в (5 мкМ АДФ) також зменшилося, при цьому різниця у показниках ПАТ становила 5,9= % та 21,4 % відповідно порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом.

Вплив генотипу CYP2C19 на клінічні резу= льтати у пацієнтів, які отримували клопідогрель, у ході проспективних рандомізован= их контрольованих випробувань не вивчали. Проте було проведено цілу низку ретроспективних аналізів з метою оцінки цього ефекту у пацієнтів, які отримували клопідогрель, для яких існують результати генотипування: CURE (n= =3D 2721), CHARISMA (N =3D 2428), CLARITY-ТІМI 28 (n =3D 227), TRITON-ТІМI 38 (= n =3D 1477), і ACTIVE-A (n =3D 601). Крім того, існують результати кількох опублікованих когортних досліджень.

У ході аналізу TRITON‑TIMI 3= 8 та 3 когортних досліджень (Collet, Sibbing, Giusti) комбінована група, яка складалася з осіб із проміжним та зниженим метаболізмом, мала вищу частоту виникнення серцево-судинних подій (летальний наслідок, інфаркт міокарда та інсульт) або тромбозу стентів, ніж особи з інтенсивним метаболізмом.

У ході аналізу CHARISMA та одного когор= тного дослідження (Simon) в осіб зі зниженим метаболізмом спостерігалася підвищена частота виникнення подій порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом.

В аналізах CURE, CLARITY, ACTIVE-A та в одному з когортних досліджень (Trenk) частота виникнення серцево-судинних п= одій достовірно не залежала від особливостей метаболізму.

Жоден із цих аналізів не включав достат= ньої кількості пацієнтів для того, щоб можна було виявити різницю у клінічних результатах у пацієнтів зі зниженим метаболізмом.

Особливі категорії пацієнтів. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю= не досліджувалася у нижчезазначених особливих категорій пацієнтів. =

Ниркова недостатність. Після регулярного застосування 75 мг клопідогрелю = на добу пацієнтами із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну – 5–15 мл/на хвилину) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було менш виражене (25 %) порівняно із таким же ефектом у здорових добровольців, а час кровотечі був подовжений майже так само, як і у здорових добровольців, які отримували 75 мг клопідогрелю на добу. Клінічна переносимість була хорошою в усіх пацієнтів.

Печінкова недостатність. Після регулярного прийому 75 мг клопідогрелю на до= бу впродовж 10 днів пацієнтами із тяжкою печінковою недостатністю інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було таким самим, як і у здорових добровольців. Середнє подовження часу кровотечі також було однаковим в обох групах.

Расова приналежність. Поширеність алелей CYP2C19, які спричиняють проміжну та слабку метаболічну активність CYP2C19, відрізняється залежно від расової/етнічної приналежності (див. розділ «Фармакогенетика»). Існують обмежені дані щодо пацієнтів монголоїдної раси, які дають змогу оцінити клінічне значення генотипування цього CYP з точки зору клінічних результатів.

Доклінічні дані.

Побічними ефектами, що найчастіше спостерігалися під час доклінічних досліджень на тваринах, були зміни з боку печінки. Вони з’являлися при введенні доз, що призводили до концентрації клопідогрелю в крові, майже у 25 разів вище концентрацій, які спостерігають= ся у людини при клінічному застосуванні дози 75 мг клопідогрелю на добу, і були наслідком дії препарату на ферменти, що беруть участь у печінковому метаболізмі. При застосуванні у людини терапевтичних доз клопідогрелю жодно= го впливу на ферменти, що беруть участь у печінковому метаболізмі, не спостерігався.

При введенні високих доз клопідогрелю щ= урам та мавпам-бабуїнам спостерігалася погана шлункова переносимість препарату (виникав гастрит, ерозивне ураження шлунка та/або блювання).

При введенні клопідогрелю мишам впродов= ж 78 тижнів та щурам впродовж 104 тижнів у дозах до 77 мг/кг на добу (що майже у= 25 разів перевищує концентрації, які спостерігаються у людини при клінічному застосуванні дози 75 мг/на добу) не отримано жодних доказів канцерогенної д= ії препарату.

Було проведено цілий ряд досліджень генотоксичності клопідогрелю в умовах in vitro та in vivo, однак вон= и не виявили жодної генотоксичної дії препарату.

Клопідогрель не впливав на репродуктивну функцію щурів, а також не чинив тератогенної дії ні у щурів, ні у кролів. П= ри введенні щурам у період лактації клопідогрель призводив до незначної затрим= ки розвитку потомства. Спеціальні фармакокінетичні дослідження з радіоактивно міченим клопідогрелем довели, що вихідна речовина та її метаболіти екскретуються у грудне молоко. Отже, не можна виключати як безпосереднього впливу препарату на потомство (незначна токсична дія), так і опосередковано= го впливу (внаслідок погіршення смакових якостей молока).

Клінічні характеристики.

Показання.

Вторинна профілактика проявів атеротромбозу

Клопідогрель показаний:

o    дорослим пацієнтам, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування − через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування − через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення) або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій;

o    дорослим пацієнтам із гострим коронарним синдромом:

– із гострим коронарним синдромом без підйому сегм= ента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі= у пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірного коронарного втручання, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК);

– із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою у пацієнтів, яким проводять черезшкірне коронарне втручання (у тому числі пацієнтів, яким встановлюють стент), або пацієнтам, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична/фібринолітична терапія.

Транзиторна ішемічна атака (ТІА) середнього та високого ступеня ризику або малий ішеміч= ний інсульт (ІІ)

Клопідогрель у комбінації з АСК показан= ий:

o&nb= sp; дорослим пацієнтам з ТІА середнього та високого ступеня ризику (ABCD2¹ ≥ 4) або мал= им ішемічним інсультом (показник за шкалою NIHSS² ≤ 3) протягом 24 годин після події TIA або ІІ.

[1] Вік, артеріальний тиск, клінічні озна= ки, тривалість та діагнози цукрового діабету.

2 Шкала інсульту Національного інституту здоров’я.

Профілакти= ка атеротромботичних та тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь<= /o:p>

Клопідогрель у комбінації з АСК показаний дорослим пацієнтам із фібриля= цією передсердь, які мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних под= ій, у яких існують протипоказання до лікування антагоністами вітаміну К = (АВК) і які мають низький ризик виникнення кровотеч, для профілактики атеротромботичних та тромбоемболічних подій, у тому числі інсульту.

Для отримання додаткової інформації див. розділ «Фармакологічні властивості».

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату.

Тяжка печінкова недостатність.

Гостра патологічна кровотеча (наприклад, пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви= ди взаємодій.

Лікарські засоби, застосування яких супроводжується підвищенням ризику кровотеч. Через потенційний адитивний ефект існує підвищений ризик геморагічних ускладнень, тому одночасне застосування таких лікарських засобів із клопідогрелем вимагає обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Пероральні антикоагулянти. Одночасне застосування препара= ту Клопідогрель із пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»). Хо= ча застосування клопідогрелю у дозі 75 мг на добу не змінює фармакокінетичний профіль S-варфарину або міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) у пацієнтів, які впродовж тривалого часу отримують лікування варфарином, одно= часне застосування клопідогрелю та варфарину збільшує ризик кровотечі через існув= ання незалежного впливу на гемостаз.

Інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/IIIа. Клоп= ідогрель слід з обережністю призначати пацієнтам, які отримують інгібітори глікопрот= еїнових рецепторів ІІb/IIIа (див. розділ «Особливості застосування»).

Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібіторну дію клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію ацетилсаліцилової кислоти на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня не спричинювало значущого збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинаміч= на взаємодія між клопідогрелем і ацетилсаліциловою кислотою з підвищенням ризи= ку кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»). Незважаючи на це, клопідогрель і АСК сумісно застосовували до 1 року (див. розділ «Фармакологічні властивості»).=

Гепарин. За даними клінічного дослідження, проведеного з участю здорових добровольців, клопідогрель не потребував коригування дози гепарину та не змінював дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючу дію клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Тромболіти= чні засоби. Безпека одночасного застосування клопідогрелю, фібриноспецифічних або фібринонеспецифічних тромболітичних агентів та гепаринів була досліджена у хворих із гострим інфарктом міокарда. Частота розвитку клінічно значущої кровотечі була аналогічною тій, що спостерігалася при одночасному застосуванні тромболітич= них препаратів та гепарину з АСК (див. розділ «Побічні реакції»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). У клінічн= ому дослідженні, проведеному з участю здорових добровольців, одночасне застосув= ання клопідогрелю та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишков= их кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з інш= ими НПЗП дотепер не з’ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усіма НПЗП. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інгібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем (див. розділ «Особливості застосування»).
Інші антиагреганти. Одночасне застосування антитромбоцитарних лікарських засобів підвищує ризик кровотечі через адитивний ефект. Якщо пацієнт лікується одночасно іншими антиагрегантами, будь-які ознаки або симптоми крововтрати потребують негайної оцінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Селективні= інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Необхідно з обережністю одночасно застосовувати СІЗЗС з клопідогрелем, оскільки СІЗЗС впливають на активацію тромбоцитів та підвищують ризик виникнення кровотеч.

Одночасне застосування інших препаратів.

Індуктори CYP2C19

Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю в плазмі.

Рифампіцин сильно індукує CYP2C19, що призводить як до підвищеного рівня активного метаболіту клопідогрелю, так і= до інгібування тромбоцитів, що, зокрема, може посилити ризик кровотечі. Як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних інгібіторів CYP2C19 (див. розділи «Особлив= ості застосування»).

Інгібітори CYP2C19

Оскільки клопідогрель перетворюється у = свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, я= кі знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі крові. Клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірн= их інгібіторів CYP2C19 (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

До препаратів, які є сильними або помір= ними інгібіторами CYP2C19, належать омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксе= тин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, карбамазепін та ефавіренц.=

Інгібітори протонної помпи (ІПП). Омепразол у дозі 80 мг 1 раз на добу, при супутньо= му застосуванні з клопідогрелем або в межах 12 годин між прийомами цих двох препаратів, знижував концентрацію активного метаболіту у крові на 45 % (навантажувальна доза) і 40 % (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням пригнічення агрегації тромбоцитів на 39 % (навантажувальна доза) і 21 % (підтримуюча доза). Очікується, що в аналогіч= ну взаємодію з клопідогрелем вступатиме і езомепразол.

За результатами обсерваційних та клінічних досліджень отримані суперечливі дані щодо клінічних наслідків цих фармакокінетичних та фармакодинамічних взаємод= ій з точки зору розвитку основних кардіоваскулярних подій. Як запобіжний захід не слід одночасно з клопідогрелем застосовувати омепразол або езомепразол (див. розділ «Особливості застосування»).

Менш вираж= ене зниження концентрації метаболіту у крові спостерігалося при застосуванні пантопразолу або лансопразолу.

При одночасному застосуванні пантопразолу у дозі 80 мг 1 раз на добу плазматичні концентрації активного метаболіту зменшилися на 20 % (навантажувальна доза)= та на 14 % (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням середнь= ого показника пригнічення агрегації тромбоцитів на 15 % та 11 % відповідно. Отримані результати вказують на можливість одночасного застосування клопідогрелю та пантопразолу.

Немає дока= зів того, що інші лікарські засоби, які зменшують продукцію кислоти у шлунку, т= акі як, наприклад, Н₂-блокатори або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю.

Бустерна антиретровірусна терапія. У ВІЛ-інфікованих паці= єнтів, які отримують бустерну антиретровірусну терапію (АРТ), високий ризик виникн= ення судинних подій.

Суттєво знижене інгібування тромбоцитів спостерігалося у пацієнтів з ВІЛ, які отримували АРТ, підсилену ритонавіром= або кобіцистатом. Хоча клінічна значущість цих даних не визначена, отримано спонтанні повідомлення про ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували АРТ, підсилену ритонавіром, і які перенесли повторні оклюзійні явища після деобструкції або тромботичні події на фоні схеми лікування ударними дозами клопідогрелю. При одночасному застосуванні клопідогрелю та ритонавіру можли= ве зниження середнього інгібування тромбоцитів. Таким чином, слід відмовлятися= від одночасного застосування клопідогрелю з бустерною АРТ.

Комбінація= з іншими лікарськими засобами. Було прове= дено ряд клінічних досліджень із клопідогрелем та іншими препаратами для вивчення потенційних фармакодинамічних і фармакокінетичних взаємодій. Клінічно значу= щої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами виявлено не було. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю залишилася майже незміненою при одночасному застосуванні з фенобарб= італом та естрогеном.

Фармакокінетичні властивості дигоксину або теофіліну не змінювалися при одноч= асному застосуванні з клопідогрелем.

Антацидні засоби не впливали на рівень абсорбції клопідогрелю.

Результати дослідження CAPRIE свідчать, що фені= тоїн і толбутамід, які метаболізуються за допомогою ферменту CYP2C9, можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.

Лікарські засоби, які є субстратами ферменту CYP2C8. Було показано, що клопідогрель збільшує експозицію репаглініду у здоро= вих добровольців. Дослідження in vitro<= /i> продемонстрували, що це збільшення експозиції репаглініду обумовлене інгібуванням ферменту CYP2C8 глюкуронідним метаболітом клопідогрелю. З огля= ду на ризик збільшення концентрацій у плазмі крові, одночасне застосування клопідогрелю та лікарських засобів, які виводяться з організму переважно за допомогою метаболізму, опосередкованого ферментом CYP2C8 (наприклад, репаглінід, паклітаксел), потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

За винятком інформації щодо взаємодії зі специфічними лікарськими засоб= ами, наведеної вище, дослідження щодо взаємодії клопідогрелю з лікарськими засоб= ами, які зазвичай призначають хворим на атеротромбоз, не проводилися. Однак пацієнти, які брали участь у клінічних дослідженнях клопідогрелю, застосову= вали одночасно інші препарати, включаючи діуретики, бета-блокатори, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби та антагоністи GPIIb/IIIa, без ознак клінічно значущої побічної дії.<= /o:p>

Як і у разі застосування інших перораль= них інгібіторів P2Y12, одночасне застосування опіоїдних агоністів може потенцій= но затримати та зменшити абсорбцію клопідогрелю, ймовірно, через уповільнене випорожнення шлунка. Клінічна значущість цього невідома. Слід розглянути застосування парентерального антитромбоцитарного засобу пацієнтам з гострим коронарним синдромом, які потребують одночасного введення морфіну або інших агоністів опіоїдів.

= Розувастатин. = Було виявлено, що після прийому клопідогрелю в дозі 300 мг у пацієнтів експозиція розувастатину збільшується у 2 рази (AUC) та у 1,3 раза (C_max), а після повторного прийому клопідо= грелю в дозі 75 мг експозиція розувастатину збільшується в 1,4 раза (AUC) без впл= иву на C_max.

Особливості застосування.

Кровотеча = та гематологічні розлади.

Через ризик розв= итку кровотечі та гематологічних побічних реакцій слід негайно провести розгорну= тий аналіз крові та/або інші відповідні тести, якщо під час застосування препар= ату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»). Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід обережно застосовувати пацієнтам із підвищеним ризиком кровотечі внаслідок = травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтами АСК, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIа або НПЗП, включаючи інгібітори ЦОГ-2, або інгібітори зворотного захо= плення серотоніну (ІЗЗС), або потужні індуктори CYP2C19, або інші лікарські засоби, та= кі як пентоксифілін, застосування яких супроводжується підвищенням ризику геморагічних явищ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та = інші види взаємодій»). Через підвищений ризик кровотечі н= е рекомендується потрійна антитромбоцитарна терапія (клопідогрель + АСК + дипіридамол) для вторинної профілактики інсульту у пацієнтів з гострим некардіоемболічним ішемічним інсультом або ТІА (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»   та «П= обічні реакції»).

Необхідно уважно стежити за проявами у хворих симптомів кровотечі, у то= му числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці та хірургічних втручань. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки це може посилити інтенсивність кровотеч (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У випадку планового хірургічного втручання, коли антитромбоцитарний ефе= кт є тимчасово небажаним, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомляти лікаря (у тому числі стоматолога) про те, що вони приймають клопідогрель, перед призначенням їм будь-якої операці= ї чи перед застосуванням нового лікарського засобу. Клопідогрель подов= жує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувати пацієнтам із підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної= ).

Пацієнтів слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо а= бо у комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж звичайно, і що вони повинні повідомляти лікаря про кожний випадок незвичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі.

Застосування навантажувальної дози 600 = мг клопідогрелю не рекомендується пацієнтам з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST та віком ≥ 75 років у зв’язку з підвищеним ризиком кровотеч у цій групі.

Застосування навантажувальної дози 600 = мг клопідогрелю слід розглядати тільки після індивідуальної оцінки лікарем риз= ику виникнення кровотечі у пацієнта, через обмеженість клінічних даних у пацієн= тів віком ≥75 ро= ків з коронарним інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST і підвищеним ризиком кровотечі.

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП).

Дуже рідко спостерігалися випадки ТТП після застосування клопідогрелю, іноді навіть після його короткочасного застосування. ТТП проявляється тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією з неврологічними проявами, дисфункцією нирок або гарячкою. ТТП є потенційно небезпечним стан= ом, який може призводити до летального наслідку, тому потребує негайного лікува= ння, у тому числі і проведення плазмаферезу.

Набута гемофілія.

Повідомлялося про випадки розвитку набутої гемофілії після застосування клопідогрелю. У випадках підтвердженого ізольованого збільшення АЧТЧ (активованого часткового тромбопластинового часу), що супроводжується або не супроводжується кровотечею, необхідно розглянути питання про діагностування набутої гемофілії. Пацієнти із підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні знаходитися під наглядом лікаря і отримувати лікування, застосування клопідогрелю слід припинити.

Нещодавно перенесений ішемічний інсульт.

-       Початок лікування:

o   Пацієнтам з гострим малим іш= емічним інсультом або з ТІА середнього та високого ступеня ризику подвійну антиагрегантну терапію (клопідогрель та АСК) слід розпочинати не пізніше ніж через 24 години після початку події.

o   Немає даних щодо співвідноше= ння користь-ризик короткострокової подвійної антиагрегантної терапії для пацієн= тів з гострим малим ІІ або ТІА середнього та високого ступеня ризику з (нетравматичним) внутрішньочерепним крововиливом в анамнезі.

o   Пацієнтам з немалим ІІ монот= ерапію клопідогрелем слід розпочинати лише через 7 днів після настання події.=

-      = Пацієнти з немалим ІІ (показник за шкалою NIHSS > 4)
Зважаючи на відсутність даних, використання подвійної антитромбоцитарної терапії не рекомендоване (див. розділ «Показання»).

-       Пацієнти з нещодавнім мал= им ІІ або з ТІА середнього та високого ступеня ризику, яким призначене або планує= ться інтервенційне втручання

Не= має даних, які підтверджують доцільність застосування подвійної антиагрегантної терапії пацієнтам, яким показане проведення каротидної ендартеректомії або внутрішньосудинної тромбектомії, або пацієнтам, яким планується проведення тромболізису або антикоагулянтної терапії. Подвійна антиагрегантна терапія в цих ситуаціях не рекомендована.

Цитохром Р= 450 2 С19 (CYP2C19).

Фармакогенетика: у пацієнті= в із генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігається менша концентрація активного метаболіту клопідогрелю у плазмі та менш виражений антитромбоцита= рний ефект при застосуванні рекомендованих доз клопідогрелю. Зараз існують тести, які дають змогу виявити генотип CYP2C19 у пацієнта.

Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково= під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зменшення концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі. Однак клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід cлід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» з переліком інгібіторів CYP2C1= 9; також див. розділ «Фармакокінетика»).

Очікується, що застосування лікарських засобів, що індукують активність CYP2C19, призведе до підвищення рівня активного метабо= літу клопідогрелю та може посилити ризик кровотечі. Як запобіжний захід слід уни= кати одночасного застосування сильних індукторів CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія= з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Субстрати ферменту CYP2C8.

Необхідно дотримуватися обережності пацієнтам, які отримують одночасно клопідогрель та лікарські засоби, що є субстратами ферменту CYP2C8 (див. ро= зділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пе= рехресна реактивність поміж тієнопіридинів.

Паціє= нтів слід перевірити щодо наявності в анамнезі підвищеної чутливості до інших тієнопіридинів (таких як тиклопідин, прасугрель), тому що надходили повідомлення про перехресну реактивність поміж тієнопіридинів (див. розділ «Побічні реакції). Застосування тієнопіридинів може призвести до виникнення від легких до тяжких алергічних реакцій, таких як висипання, наб= ряк Квінке, або гематологічних реакцій, таких як тромбоцитопенія і нейтропенія. Пацієнти, які в минулому мали в анамнезі алергічні реакції і/або гематологі= чні реакції на один тієнопіридин, можуть мати підвищений ризик розвитку тієї чи іншої реакції на інший тієнопіридин. Рекомендується моніторинг щодо наявності ознак гіперчутливості у пацієнтів з відомою алергі= єю на тієнопіридини.

Порушення функції нирок.

Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю пацієнтам із нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).<= /p>
Порушення функції печінки.

Досвід застосування препара= ту пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникн= ення геморагічного діатезу обмежений, тому таким хворим клопідогрель слід призна= чати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Допоміжні речовини.

Клопідогрель містить лактозу, тому пацієнти з таки= ми рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, дефіцит= лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози, не повинні приймати цей препарат.

Клопідогрель містить олію рицинову гідрогенізовану, яка може спричиняти розлад шлунка та діарею.

Особливі застереження щодо видалення залишків та відходів

Будь-який невикористаний препарат або відходи потрібно знищити відповід= но до місцевих вимог.

Зас= тосування у період вагітності або годування груддю.

Ваг= ітність. Через відсутність клінічних даних щодо застосув= ання клопідогрелю у період вагітності небажано призначати препарат вагітним жінк= ам (застережний захід).=

Досліди на тваринах не виявили прямого або опосередкованого негативного впливу клопідогрелю на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи та постнатальний розвиток (див. розділ «Доклінічні дані»).
Годування = груддю. Не відомо, чи екскретується клопідогрель у грудне молоко. У дослідженнях на тваринах було показано, що клопідогрель екскретує= ться у грудне молоко, тому під час лікування препаратом годування груддю слід припинити.

Фертильніс= ть. Під час досліджень на лабораторних тваринах не було виявлено негативного впливу клопідогрелю на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом= або іншими механізмами.

Клопідогрель не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дозування<= o:p>

Дорослі, у= т.ч пацієнти літнього віку.

Клопідогрель призначати по 75 мг 1 раз на добу, незалежно від вживання = їжі.

Пацієнти з гострим коронарним синдромом:<= o:p>

o   У пацієнтів із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогрелем починають з одноразової навантажувальної дози 300 мг або 600 = мг. Навантажувальна доза 600 мг може бути застосовна пацієнтам віком = до 75 років у разі, коли необхідне черезшкірне коронарне втручання (див. розділ «Особливості застосування»). Лікування клопідогрелем продовжують у дозі 75 мг 1 раз на добу (з ацетилсаліциловою кислотою у дозі 75–325 мг на добу). Оскільки застосування більш високих доз АСК підвищує ризик кровотечі, не рекомендується перевищув= ати дозу ацетилсаліцилової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Результати клінічних досліджень свідчать на корис= ть застосування препарату до 12 місяців, а максимальний ефект спостерігався че= рез 3 місяці лікування (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

o   У пацієнтів із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST<= /o:p>

-       Для пацієнтів, які проходять медикаментозне лікування та яким показана тромболітична/фібринолітична терапія, клопідогрель призначають по 75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразов= ої навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК, зі застосуванням тромболітичних препаратів або без них. Лікування пацієнтів віком від 75 рок= ів починають без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід починати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати принаймні 4 ти= жні. Користь від комбінації клопідогрелю з АСК понад 4 тижні при цьому захворюва= нні не вивчалася (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

-       Пацієнти, яким проводять черезшкірне коронарне втру= чання (ЧКВ):

·           Пацієнти, які перенесли первинне ЧКВ, а також пацієнти, які перенесли ЧКВ більше ніж через 24 години після застосування фібринолітичної терапії, повинні отримувати навантажувальну дозу клопідогрелю 600 мг. Пацієнтам віком ≥ 75 років навантажуваль= ну дозу 600 мг клопідогрелю слід призначати з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

·           Пацієнти, які перенесли ЧКВ протягом 24 годин після застосування фібринолітичної терапії, повинні отримувати навантажувальну дозу клопідогрелю 300 мг.

Лікування клопідогр= елем продовжувати у дозі 75 мг 1 раз= на добу разом з ацетилсаліциловою кислотою у дозі 75–100 мг на добу. Комбіновану терапію слід розпочинати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати до 12 місяців (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Дорослі пацієнти з ТІА середнього та високого ступеня ризику або малим ішемічним інсультом (ІІ):

Дорослі пацієнти з ТІА середнього та ви= сокого ступеня ризику (показник за шкалою ABCD2 ≥ 4) або малим ІІ (показник = за шкалою NIHSS ≤ 3) повинні отримувати навантажувальну дозу клопідогрелю 300 мг, а потім продовжувати лікування дозою 75 мг клопідогрелю один раз на добу та АСК у дозі 75−100 мг один раз на добу. Лікування клопідогреле= м та АСК слід розпочинати протягом 24 годин після події та продовжувати протягом= 21 дня з подальшою антиагрегантною монотерапією.

У пацієнтів з фібриляцією передсердь клопідогрель застосовують у одноразовій добовій дозі 75 мг. Разом із клопідогрелем слід розпочати та продовжувати застосування АСК (у дозі 75–100 мг на добу) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

У випадку пропуску дози:

-      = якщо з моменту, коли потрібно б= уло приймати чергову дозу, минуло менше 12 годин, пацієнт повинен негайно прийн= яти пропущено дозу, а наступну дозу вже приймати у звичний час;

-      = якщо минуло більше 12 годин, па= цієнт повинен прийняти наступну чергову дозу у звичайний час та не подвоювати доз= у з метою компенсування пропущеної дози.

Особливі г= рупи населення

Пацієнти літнього віку.

-      = Гострий коронарний синдром без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або ін= фаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ): застосування навантажувальної дози 600 мг клопідогрелю може бути розглянуте у пацієнтів віком молодше 75 років у разі, коли необхідне черезшкірне коронарне втручан= ня (див. розділ «Особливості застосування»).

-      = Гострий інфаркт міокарда з підй= омом сегмента ST: <= /span>пацієнтам віком ≥ 75 років, які проходять медикаментозне лікування та яким = показана тромболітична/фібринолітична терапія, лікування клопідогрелем слід розпочин= ати без навантажувальної дози.

-       Пацієнтам віком ≥ 75 років, які перенесли первинне ЧКВ, а також пац= ієнти, які перенесли ЧКВ більше ніж через 24 години після застосування фібринолітичної терапії, навантажувальну дозу 600 мг клопідогрелю слід призначати з обереж= ністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Ниркова недостатність.

Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із нирковою недостатністю обмежений (див. розділ «Особливості зас= тосування»).

Печінкова недостатність.

Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникн= ення геморагічного діатезу обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Спосіб застосування.

Для внутрішнього застосування. Препарат можна приймати разом з їжею або окремо.

Діти.

Клопідогрель не = слід застосовувати дітям (віком до 18 років), оскільки немає даних щодо ефективності препарату для цієї вікової категорії пацієнтів (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Передозування.=

При передозуванні клопідогрелю може спостерігатися подовження часу кровотечі з наступними ускладненнями. У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування.

Антидот фармакологічної активності клопідогрелю не відомий. При необхідності негайного коригування подовженого часу кровотечі дія клопідогр= елю може бути припинена переливанням тромбоцитарної маси.

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки.

Безпека застосування клопідогрелю дослі= джена у більш ніж 44000 пацієнтів, які взяли участь у клінічних дослідженнях (з н= их більше ніж 12000 осіб курс лікування тривав 1 рік і довше). Клінічно значущі побічні дії, що спостерігалися у дослідженнях CAPRIE, - дія клопідогрелю у дозі 75 мг на добу загалом була порівнянною з дією АСК у дозі 325 мг на добу незалежно від віку, статі= чи раси пацієнтів.

Крім даних клінічних досліджень CAPRIE,= CURE, CLARITY, COMMIT, ACTIVE-A, враховували спонтанні повідомлення про побічні реакції під час застосування препарату у клінічній практиці.

Кровотеча була найпоширенішою побічною реакцією, що спостерігалася як у клінічних дослідженнях, так і у постмаркетинговому періоді, під час яких вона найчастіше виникала у перший місяць лікування.

У = дослідженні CAPRIE у пацієнтів, які застосовували клопідогрель або АСК, загальна частота кровотечі становила 9,= 3 %. Частота виникнення тяжких випадків кровотеч була однаковою для клопідогрелю= та АСК.

У дослідженні CURE не спостерігалося збільшення частоти виникнення великих кровотеч= при застосуванні комбінації клопідогрель + АСК упродовж 7 днів після проведення операції аортокоронарного шунтування у пацієнтів, які припинили лікування б= ільш ніж за 5 днів до хірургічного втручання. У пацієнтів, які продовжували лікування продовж 5 днів до операції аортокоронарного шунтування, частота виникнення цього явища становила 9,6 % у групі клопідогрель + АСК та 6,3 % у групі плацебо + АСК.

У дослідженні CLARITY спостерігалося загальне підвищення частоти виникнення кровотеч у групі, яка приймала клопідогрель + АСК, порівняно з групою, яка отримувала плацебо + А= СК. Частота виникнення великої кровотечі була подібною в обох групах. Ця величи= на була стійкою у підгрупах пацієнтів, що відрізнялися за початковими параметр= ами і типом фібринолітика або гепаринотерапії.

У дослідженні COMMIT загальна частота виникнення великих нецеребральних або церебраль= них кровотеч була низькою і подібною в обох групах.

У дослідженні ACTIVE-А частота виникнення великих кровотеч була вищою у групі, яка отримувала клопідогрель + АСК, порівняно з= групою, яка отримувала плацебо + АСК (6,7 % проти 4,3 %). В обох групах великі кровотечі були переважно екстракраніального походження (5,3 % у групі клопідогрель + АСК, 3,5 % у групі плацебо + АСК), в основному шлунково-кишк= ові кровотечі (3,5 % проти 1,8 %). Спостерігалося збільшення кількості внутрішньочерепних кровотеч у групі клопідогрель + АСК порівняно з групою плацебо + АСК (1,4 % проти 0,8 % відповідно). Між цими групами не було вияв= лено статистично достовірної різниці у частоті виникнення летальних кровотеч (1,= 1 % у групі клопідогрель + АСК та 0,7 % у групі плацебо + АСК), а також геморагічного інсульту (0,8 % та 0,6 % відповідно).

У дослідженні TARDIS, пацієнти з нещодавно перенесеним ішемічним інсультом, які отримують інтенси= вну антитромбоцитарну терапію з трьох лікарських засобів (АСК + клопідогрель + дипіридамол) мали надмірні кровотечі та кровотечі тяжкого ступеня порівняно= з монотерапією клопідогрелем або комбінацією АСК і дипіридамолу (скориговано загальне ВШ 2,54, 95 % ДІ 2,05–3,16, p<0,0001).

Список побічних реакцій

Побічні ефекти, які спостерігалися під час клінічних досліджень або при застосуванні лікарського засобу у клінічній практиці за даними спонтанних повідомлень, наведено нижче.

Побічні реакції розподілені за системою органів, частота їх виникнення визначена та= ким чином: часто (від > 1/100 до <1/10), нечасто (від > 1/1000 до <1/100), рідко (від > 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити= за наявними даними). Для кожного класу системи органів побічні ефекти зазначен= і у порядку зниження їх тяжкості.

З боку кро= ві та лімфатичної системи: нечасто – тромбоцитопенія, лейкоцитопенія, еозинофілія; рідко – нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію; дуже рідко, частота невідома* – ТТП (див. розділ «Особливості застосування»), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, набута гемофілія А, гранулоцитопенія, анемія.

З боку сер= ця: дуже рідко, частота невідома* – Коуніс-синдром (вазоспастична алергічна стенокардія / алергічний інфаркт міокарда) як насл= ідок реакції підвищеної чутливості до клопідогрелю*.

З боку іму= нної системи: дуже рідко, частота невідома= * – сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції, перехресна підвищена чутливість поміж тієнопіридинів (наприклад, тиклопідин, прасугрель) (див. розділ «Особливості застосування»= )*, аутоімунний інсуліновий синдром, що може призвести до тяжкої гіпоглікемії, особливо у пацієнтів з HLA DRA4 підтипом (частіше зустрічається серед японс= ької національності)*.

З боку психіки: дуже рідко, частота невідома= * – галюцинації, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: нечасто – внутрішньочере= пні кровотечі (у деяких випадках – з летальним наслідком), головний біль, парестезія, запаморочення; дуже рідко, частота невідома* – зміна смакового сприйняття, а= гевзія.

З боку орг= анів зору: нечасто – крововилив у ділян= ку ока (кон’юнктивальна, окулярна, ретинальна).

З боку орг= анів слуху та лабіринту: рідко – вертиго.

З боку суд= ин: часто – гематома; дуже рідко, частота невідома* – тяжкий крововилив, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – носова кровотеча; дуже рідко, частота невідома* – кровотечі респіраторного шляху (кровохаркання, легеневі кровотечі), бронхоспазм, інте= рстиціальний пневмоніт, еозинофільна пневмонія.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – шлунково-кишкова кровотеча, діарея, абдомінальний біль, диспепсія; нечасто – виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм; рідко – ретроперитонеальний крововилив; дуже рідко, частота невідома* – шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стомат= ит.

З боку гепатобіліарної системи: дуже рідк= о, частота невідома* – гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки.

З боку шкі= ри та підшкірних тканин: часто – підшкірний крововилив; нечасто – висипання, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура); дуже рідко, частота невідома* – бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса–Джонсона, мультиформна еритема, гострий генералізований екзантематозний пустульоз (ГГЕП), ангіоневротичний набряк, медикаментозний синдром підвищеної чутливості, мед= икаментозні висипання з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром), еритематоз= не або ексфоліативне висипання, кропив’янка, , екзема, плоский лишай.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: рідко – гінекомастія.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: дуже рідко, частота невідома* – кістково-м’язові крововиливи (гемартро= з), артрит, артралгія, міалгія.

З боку нир= ок та сечовивідних шляхів: нечасто – гематурія; дуже рідко, частота невідома* – гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові.

Загальні розлади та реакції у місці введення препарату: часто – кровотеча у місці ін’єкції; дуже рідко, частота невідома* – гарячка.

Зміни при лабораторних дослідженнях: нечасто – подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів.

* Інформація щодо клопідогрелю із частотою «частота невідома».

= ;

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічн= их реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://a= isf.dec.gov.ua.

= ;

Термін придатності. 2 роки.

= ;

Умови зберігання. Зберігати у недоступному= для дітей, сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 30 °С.

Упаковка. По 10 таблето= к у блістері; по 1, 3 або 10 блістерів у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Артура Фармасьютікалз Пвт. Лтд.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.=

1505 Портія Роуд, Шрі Сіті = СЕЗ, Сетяведу Мандал, Район Чіттор – 517 588, штат Андхра Прадеш, Індія.

Заявник. Ананта Медікеар Лтд.

<= o:p>

Місцезна= ходження заявника.

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Імпе= ріал Варф, Таунмед Роад, Фулхам, Лондон, Велика Британія.

&n= bsp;

&n= bsp;

Кількість випадків=
Результати в дослідженнях CHANCE та POINT	Розподіл по групах лікування	Усього	1-й тиждень=	2-й тиждень=	3-й тиждень=
Великі ішемічні події<= o:p>	АСК (n =3D 5= 035)	458<= /p>	330<= /p>	36	21
	Клопідогрель +&nb= sp;АСК (n =3D 5016)	328<= /p>	217<= /p>	30	14
	Різниця	130<= /p>	113<= /p>	6	7
Велика кровотеча<= /o:p>	АСК (n =3D 5= 035)	18	4	2	1
	Клопідогрель +&nb= sp;АСК (n =3D 5016)	30	10	4	2
	Різниця	-12<= /p>	-6	-2	-1

Кількість випадків=
Результати в дослідженнях CHANCE та POINT	Розподіл по групах лік= ування	Усього	1-й тиждень=	2-й тиждень=	3-й тиждень=
Великі ішемічні події<= o:p>	АСК (n =3D 5= 035)	458<= /p>	330<= /p>	36	21
	Клопідогрель +&nb= sp;АСК (n =3D 5016)	328<= /p>	217<= /p>	30	14
	Різниця	130<= /p>	113<= /p>	6	7
Велика кровотеча<= /o:p>	АСК (n =3D 5= 035)	18	4	2	1
	Клопідогрель +&nb= sp;АСК (n =3D 5016)	30	10	4	2
	Різниця	-12<= /p>	-6	-2	-1