ЗАТВЕРДЖЕi= 3;О

І Н С Т Р У i= 0; Ц І Я

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

CУТЕНТ

(SUTENT)

Скл= ;ад:

дію= ;ча речовина: суніт= ;ініб;

1 капсула містить 12,5 мг, 25 мг, 37,5 мг або 50 мг= сунітінібу у вигляді малату;

допомі&#= 1078;ні речовини: вміст капсули: маніт (E 421), натрію кроскармелl= 6;за, повідон, магнію стеа = 88;ат; капсула: желатин, для капсул по 12,5 мk= 5; – титану діо= 082;сид (E 171), заліза оксид червоний (Е 172); для капсул п= 086; 25 мг та по 50 мг – титану діоксид (Е 171), заліза окси = 76; чорний (Е 172), заліза окси = 76; червоний (Е 172), заліза окси = 76; жовтий (Е 172); для капсул п= 086; 37,5 мг – титану діоксид (Е 171), заліза окси = 76; жовтий (Е 172).

Лікарс&#= 1100;ка форма. Капсули.

Осн= ;овні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;.

12,5 мг:= з двоm= 3; частин, непрозорі, к= 086;льору «шведський оранжевий» = 82;апсули, з твердого желатину, розміром 4, що містять гранули від жовтого до оранжевого кольору, з написом білим чорни = 83;ом «Pfizer» на ковпачку та «STN 12.5 mg» на основі;

25 мг: <= /span>з двоm= 3; частин, непрозорі, з &#= 1086;сновою кольору «шведський оранжевий» та ковпачко = 84; карамельноk= 5;о кольору капсули, з твердого желатину, розміром 3, що містять гранули від жовтого до оранжевого кольору, з на&#= 1087;исом білим чорнилом «Pfizer» на ковпачку та «STN 25 mg» на основі;

37,5 мг:= з двоm= 3; частин, непрозорі жовті капсули, з твердого желатину, розміром 3, що містять гранули від жовтого до оранжевого кольору, з на&#= 1087;исом білим чорнилом «Pfizer» на ковпачку та «STN 37.5 mg» на основі;

50 мг: <= /span>з двоm= 3; частин, непрозорі, карамельноk= 5;о кольору капсули, з твердого желатину, розміром 2, що містять гранули від жовтого до оранжевого кольору, з на&#= 1087;исом білим чорнилом «Pfizer» на ковпачку та «STN 50 mg» на основі.

Фар= ;макотерапе = 74;тична група. Антинеопла&= #1089;тичні засоби, інгібітори протеїнкінk= 2;зи.

Код АТХ L01E X01.

Фар= ;макологічн= 10; властивостo= 0;.

Фар= ;макодинамі = 82;а.

Механіз&= #1084; дії

Сунітініб – це невелика молекула, як= 072; інгібує множинні рецепторні тирозинкінk= 2;зи (РТК), деякі з яких пов’яз = 72;ні з ростом пухлин, патологічнl= 0;м ангіогенезl= 6;м і метастатичl= 5;им прогресуваl= 5;ням раку. Суніті= 085;іб оцінювали з = 72; його інгібіторнl= 6;ю активністю щодо різних кіназ (> 80 кіназ) і визначали я = 82; тромбоцитаl= 8;ний інгібітор рецепторів = 92;актора росту (PDGFRα і PDGFRβ), рецепторів фактора росту судинного ендотелію (VEGFR1, VE= GFR2 і VEGFR3), рецептора фактора стовбуровиm= 3; клітин (KIT), Fms-подібної тирозинкінk= 2;зи-3 (FLT3), рецептора колонієстиl= 4;улюючого фактора типу 1 (CSF-1R) та рецептора нейротрофіm= 5;ного фактора глі = 72;льної клітинної лінії (RET). Інгібуваннn= 3; активності цих РТК суні= 090;інібом було продемонстl= 8;овано в біохімічниm= 3; і клітинних аналізах, а інгібуваннn= 3; функції — в аналізі проліферацo= 0;ї клітин. Основний метаболіт демонструє аналогічну ефективнісm= 0;ь у порівнянн= 10; з сунітініб = 86;м у біохімічниm= 3; і клітинних аналізах.<= /p>

Сунітініб інгібував фосфорилювk= 2;ння багатьох РТ = 50; (PDGFRb, VEGFR2, KIT) у пухлинних ксенотрансl= 7;лантатах, що експресу= 02;ть цілі РТК in vivo, та демонструвk= 2;в інгібуваннn= 3; росту пухли = 85;и або регресі= 11; пухлини та/або інгібував м = 77;тастази в деяких експерименm= 0;альних моделях рак = 91;. Сунітініб продемонстl= 8;ував властивістn= 0; інгібувати ріст клітин пухлини, що експресуютn= 0; нерегульовk= 2;ні цільові РТК (PD= GFR, RET або KIT) in&n= bsp;vitro, та інгібувати PDGF= Rb- і VEGFR2-залежний ангіогенез пухлини in vivo.

Спo= 0;ввідношенн= 103; експозиція–віk= 6;повідь

На основі популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного/фар&#= 1084;акодинаміч= ного аналізу бул = 86; виявлено зв’язок між змінами у різних фармакодинk= 2;мічних кінцевих точках (тобт= 086; кінцевих точках безп = 77;ки та ефективносm= 0;і) з часом та експозицієn= 2; сунітінібу = 74; плазмі.

Електро&= #1092;ізіологія серця.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Сутен= ;т може викликати дозозалежнk= 7; подовження інтервалу QT, що може призвести д = 86; підвищення ризику шлуночковиm= 3; аритмій, вкл= 102;чаючи пароксизмаl= 3;ьну шлуночкову тахікардію типу «пірует» (див. розk= 6;. «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Фармако&#= 1082;інетика.

= 60;армакокіне&#= 1090;ика сунітінібу та малату су= 085;ітінібу була оцінен = 72; у здорових о= 089;іб та у пацієнтів із солідним = 80; пухлинами.

Максимальн&= #1072; концентрацo= 0;я сунітінібу = 74; плазмі кров= 10; (C_max) в цілому спостерігаn= 8;ться протягом 6–12 годин (час до максимал= 00;ної концентрацo= 0;ї в плазмі крові [T_max]) після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Харчування не впливає н= 072; біодоступнo= 0;сть сунітінібу. = 057;утент можна приймати незалежно від прийому їжі.

Зв’язуванн&= #1103; сунітінібу та його первинного активного метаболіту = 79; білком плаз = 84;и крові людин = 80; in vitro становило 95 % та 90 %, відпові= дно, без концентрацo= 0;йної залежності = 74; межах 100–4000 нг/ = 84;л. Очевидний об’єм розподілу (Vd/F) для сунітін= 10;бу становив 2230 л. У діапазоні дозування 25–100 мг AUC і C_max збільшуютьl= 9;я пропорційнl= 6; дозі (від 0,5 до 2 разів більш= 10;, ніж відповідні показники у разі застосуванl= 5;я затвердженl= 6;ї рекомендовk= 2;ної добової доз = 80; 50 мг).

Сунітініб метаболізуn= 8;ться насамперед CYP3= A4 до первинного активного метаболіту, який потім метаболізуn= 8;ться CYP3A4. Первинний = 072;ктивний метаболіт становить від 23 % до 37 % ві = 76; загальної експозиції. Виведення здійснюєтьl= 9;я насамперед = 79; фекаліями. У мас-балансо = 74;ому дослідженнo= 0; в людини [¹⁴C]с&= #1091;нітінібу 61 % дози був виведений і = 79; фекаліями, а виведення нирками становило 16 % від введено= 11; дози. Суніті= 085;іб та його первинний активний метаболіт були основними сполуками, виявленими = 74; плазмі кров= 10;, сечі та фекаліях, що становили 91,5 %, 86,4 % та 73,8 % радіоактивl= 5;ості в об’єднани = 93; зразках відповідно. Другорядні метаболіти були виявле = 85;і в сечі та фекаліях, але, як правило, не в плазмі кров= 10;. Загальний пероральниl= 1; кліренс (C/F) коливався від 34 до 62 л/гоk= 6;, а міжіндивідm= 1;альні коливання становили 40 %.<= /span>

Після прийому одноразовоo= 1; пероральноo= 1; дози у здорових до = 73;ровольців кінцевий період напіввиведk= 7;ння сунітінібу та його первинного активного метаболіту становить приблизно 40–60 годин та 80–110 годин відповідно. При повторному щоденному п = 88;ийомі сунітінібу = 89;постерігал&#= 1086;ся 3–4-кратне накопиченнn= 3;, тоді як основний метаболіт накопичуєтn= 0;ся 7–10-кратно. Рівноважні концентрацo= 0;ї сунітінібу та його первинного активного метаболіту досягаютьсn= 3; протягом 10–14 днів. Станом на де= 085;ь 14 комбінованk= 2; концентрацo= 0;я в плазмі сун= 110;тінібу та його активного метаболіту коливалася від 62,9 до 101 нг/мл. Жодних суттєвих змін у фарма= 082;окінетиці сунітінібу або первинного активного метаболіту не спостері = 75;алося при повторному щоденному прийомі або при повторних циклах у схе= 084;ах дозування.

Фармакокін&= #1077;тика була схожою = 091; здорових до = 73;ровольців та у популяцій пацієнтів і = 79; солідними пухлинами, які брали уч= 072;сть у дослідженнo= 0;, у тому числі пацієнтів і = 79; ГІСП (гастроінте = 89;тинальна стромальна пухлина) і НКК (нирковоклі = 90;инна карцинома).

= 60;армакокіне&#= 1090;ика в особливих груп пацієн = 90;ів.

Популяційн&= #1080;й фармакокінk= 7;тичний аналіз демо = 75;рафічних даних вказу= 08; на відсутні = 89;ть клінічно значущого впливу віку, маси тіла, кліренсу креатиніну, раси, статі чи бала за шкалою Схід = 85;ої об’єднаної групи онкологів (ECOG) на фармакок= 10;нетику препарату С = 91;тент або первинного активного метаболіту.

Пацієнти з нирковою недостатніl= 9;тю.

К= лінічно значущих відмінностk= 7;й у фармакокінk= 7;тиці сунітінібу або його активного метаболіту = 91; пацієнтів з легкою (CL_cr 50 = ;– 80 мл/хв), середньою (CL_{cr<=
/sub>
30 – 50
мл/хв) або
тяжкою (CL_cr< 30&nbs=
p;мл/хв)
нирковою
недостатніl=
9;тю,
які не
перебували
на діалізі,
порівняно з =
087;ацієнтами
з нормально=
02;
функцією
нирок (CL_cr> 80 l=
4;л/хв)
не передбач
=
72;лось
і неспостер=
10;галось.
Незважаючи
на те, що суні&=
#1090;ініб
не виводивс=
03;
за допомого=
02;
гемодіалізm=
1;,
системна
експозиція
=
89;унітінібу
на 47 % нижча у
пацієнтів і
=
79; термінальн&=
#1086;ю
стадією
ниркової
недостатноl=
9;ті
(ТСНН) при
гемодіалізo=
0;
порівняно з
пацієнтами
=
79; нормальною
функцією
нирок.}

Печінкова недостатніl= 9;ть.

Суніт= ;ініб та його первинний метаболіт переважно метаболізуn= 2;ться печінкою. Си= 089;темні експозиції після одноразовоo= 1; дози препарату С = 91;тент були подібними у пацієнтів з легкою (клас A за класифікацo= 0;єю Чайлда–П’ю) або помірно= 02; (клас В за класифікацo= 0;єю Чайлда–П’ю) печінковою недостатніl= 9;тю порівняно з = 087;ацієнтами з нормально= 02; функцією печінки. Застосуванl= 5;я препарату Сутент хворим із тя= 078;ким (клас C за класифікацo= 0;єю Чайлда–П’ю) порушенням функції печінки не досліджуваl= 3;ось.

Клін&= #1110;чні дослідженнn= 3;.

Гастроі&= #1085;тестинальн= ;а стромальна пухлина.

Дослідж&= #1077;ння 1.

До= ;слідження 1 (NCT # 00075218) являло со&= #1073;ою міжнародне рандомізовk= 2;не подвійно сліпе плацебо-кон = 90;рольоване дослідженнn= 3; у 2 групах препарату С = 91;тент у пацієнтів із ГІСП, у яких спостерігаl= 3;ось прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я під час попе= 088;еднього лікування іматинібу мезилатом (і= 084;атинібом) або які не переносили іматиніб. Мета полягала в тому, щоб порівняти час до прогресуваl= 5;ня пухлини (ЧДП) у пацієнтів, які отримували = 57;утент плюс найкращу підтримуючm= 1; терапію, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо плю = 89; найкращу підтримуючm= 1; терапію. Інш= 110; цілі включали виживаністn= 0; без прогресуваl= 5;ня хвороби (ВБП), об’єктивну частоту відповіді (ОЧВ) та загальну виживаністn= 0; (ЗВ). Пацієнти були рандом= 10;зовані (2 : 1) для отримання або 50 мг преп&#= 1072;рату Сутент, або плацебо перорально один раз на добу за графіком 4/2 до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або вилучення з дослідженнn= 3; з іншої прич= 080;ни.

У препарату= Сутент була статистичнl= 6; значуща перевага на = 76; плацебо при ЧДП, що відповідає первинній кінцевій точці. Результати = 77;фективност&#= 1110; наведено у таблиці 1.<= /p>

Таблиц&#= 1103; 1. Результати ефективносm= 0;і при ГІСП у дослідженнo= 0; 1 (фаза подвійно сліпого лікування)

Параметр ефективнос= 090;і

СУТЕНТ

(N =3D 207)

Плацебо

(N =3D 105)

p-значення=
(логран= ;говий критерій)

ВР
(95 % ДІ)

Час до прогресува= 085;ня пухлини^a⁼

[медіанне значення, тижнів (95 % ДІ)]

27,3
(16,0, 32,1)

6,4
(4,4, 10,0) =

< 0,0001*

0,33
(0,23, 0,47)=

Виживаніст= ;ь без прогресува= 085;ня^b

[медіанне значення, тижнів (95 % ДІ)]

24,1
(11,1, 28,3)

6,0
(4,4, 9,9) <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:8.0pt;mso-ansi-language:UK'>

< 0,0001

0,33
(0,24, 0,47)=

Об’єктивна частота відповіді (ЧВ)

[%, (95 % ІД)]

6,8
(3,7, 11,1)<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:8.0pt;mso-ansi-language:UK'>

0

0,006^c

*Порівнn= 3;ння вважається статистичнl= 6; значущим, якщо р-значення < 0,00417 (критерій= достроково = 75;о припинення дослідженнn= 3; О’Браєна – Флемінг= ;а).

Ско&= #1088;очення: ДІ – довірчи= 081; інтервал; ГІСП – гастроінтеl= 9;тинальна стромальна пухлина; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; Ч= 042; – часткова відповідь.=

^aЧас від рандомізацo= 0;ї до прогресуваl= 5;ня; летальні наслідки до задокументl= 6;ваного прогресуваl= 5;ня були цензурованo= 0; під час оста= 085;ньої рентгеногрk= 2;фічної оцінки.

^bЧас від рандомізацo= 0;ї до прогресуваl= 5;ня або летального наслідку через будь-яку при= 095;ину.

^c=Крите= ;рій хі-квадрат Пірсона.<= o:p>

= 44;ослідження&n= bsp;2.

Дослідженн&= #1103; 2 було відкритим багатоцентl= 8;овим дослідженнn= 3;м із однією групою та збільшенняl= 4; дози, проведеним за участю пацієнтів і = 79; ГІСП після прогресуваl= 5;ня при прийомі або з непереносиl= 4;істю іматинібу. Після ідентифікаm= 4;ії рекомендовk= 2;ного режиму (50 мг один раз на добу за графіком 4/2) 55 пацієнтів = 091; цьому дослі = 76;женні отримували = 87;репарат Сутент у доз= 110; 50 мг за графіком лікування 4/2. Часткові відповіді (ЧВ) спостерігаl= 3;ись у 5 з 55 пацієнтів (9,1 % частота ЧВ= ;, 95 % ДІ: 3,0 %, 20,0 %).<= /p>
Нирково&= #1082;літинна карцинома (НКК).

НКК без попередньоk= 5;о лікування.=

= 44;ослідження&n= bsp;3 (NCT # 00083889) бул= о багатоцентl= 8;овим міжнародниl= 4; рандомізовk= 2;ним дослідженнn= 3;м, яке порівнювалl= 6; монотерапі&#= 1102; препаратом = 57;утент із інтерфер = 86;ном‑a (ІН= 060;‑a) у пацієнтів із НКК без попередньоk= 5;о лікування. Мета поляга = 83;а в тому, щоб порівняти ВБП у пацієнтів, які отримув = 72;ли Сутент, порівняно з пацієнтами, які отримували ІФН-= a. Інші кінцеві точки включали ОЧ = 42;, ЗВ та безпек= 091;. 750 пацієнтів було рандомізовk= 2;но (1 : 1) для отримання або 50 мг препарату С = 91;тент один раз на добу за графіком 4/2, або ІФН‑a підшкірно у дозі 9 мільйонів міжнародниm= 3; одиниць (ММО) 3 рази на тиждень. Пацієнти от = 88;имували лікування д = 86; прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або виходу з дослідженнn= 3;.

Спостеріга&= #1083;ася статистичнl= 6; значуща пер = 77;вага препарату С = 91;тент над ІФН-a в кінцевій точці ВБП (ди&#= 1074;. таблицю 2). У попередньо визначених факторах стратифікаm= 4;ії, таких як лактатдегіk= 6;рогеназа (ЛДГ) (> 1,5 ВМН порівняно з ≤ 1,5 ВМН), функціоналn= 0;ний статус ECOG (0 або 1) та попередн= 03; нефректоміn= 3; (так або ні), відношення ризиків пок = 72;зало перевагу препарату С = 91;тент над ІФН-a. ОЧВ була ви = 97;ою в групі препарату С = 91;тент (див. таблицю&n= bsp;2).

Табли= ;ця 2. Резуl= 3;ьтати ефективносm= 0;і при НКК без попередньоk= 5;о лікування (проміжний а= 085;аліз), отримані у д= 086;слідженні 3

Параме= тр ефективнос= 090;і

СУТЕНТ=
(N =3D 375)

ІФН-a
(N =3D 375)

p‑зна= чення

(логран= ;говий критерій)

ВР
(95 % ДІ)

h= 2;иживаність без прогресува= 085;ня^a

[ = 84;едіанне значення, тижнів (95 % ДІ)]

47,3<= /span>
(42,6, 50,7)=

22,0<= /span>
(16,4, 24,0)=

<&= nbsp;0,000001^b

0,415=
(0,320, 0,539)

i= 4;б’єктивна частота відповіді^a
[%, (95 % ДІ)]

27,5<= /span>

(23,0= ; 32,3)

5,3

(3,3;= 8,1)

<&= nbsp;0,001^c

i= 3;З

Скоро= ;чення: ДІ – довірчи= 081; інтервал; ВР – відношенн= 03; ризиків; N – кількість пацієнтів; ІФН-α – інтерферон- = 72;льфа; НЗ – не застосовуєm= 0;ься; НКК – нирков= 086;клітинна карцинома.=

a  = Оцінюєтьl= 9;я сліпою радіологічl= 5;ою лабораторіn= 8;ю; знімки 90 пацієнтів не були прочитані н = 72; момент аналізу.

b  = Порівнянн= 03; вважається статистичнl= 6; значущим, якщо р-значення < 0,0042 (критерій попередньоk= 5;о припинення дослідженнn= 3; О’Брайєна–j= 0;лемінга).

c  = Критерій хі-квадрат Пірсона.

Ре = 92;рактерна до цитокіну = 053;КК.

Викор= ;истання препарату С = 91;тент як монотера = 87;ії при рефракт = 77;рній до цитокіну = 053;КК було досліджено = 74; двох багатоцентl= 8;ових дослідженнn= 3;х з однією групою. У всіх пацієн = 90;ів, залучених д = 86; цих досліджень, попередня цитокінова терапія виявилась неуспішною. = 059; дослідженнo= 0; 4 (NCT # 00077974) неефективнo= 0;сть попередньоo= 1; цитокіновоo= 1; терапії ґрунтувалаl= 9;я на рентгено = 75;рафічних ознаках прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я, визначених критеріями оцінки відп = 86;віді при солідни = 93; пухлинах (RECIST) або критері= 03;ми Всесвітньоo= 1; організаціo= 1; охорони здоров’я (ВООЗ) протягом 9 місяців після завер = 96;ення 1 терапії цитокінами (ІФН-= a, інтерлейкіl= 5;-2, ІФН-= a <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>плюс інтерлейкіl= 5;-2; пацієнти, як= 110; одержували тільки ІФН-a, повинні бул = 80; отримувати лікування щонайменше 28 днів). У дослідженнo= 0; 5 (NCT # 00054886) неефекти&#= 1074;ність попередньоo= 1; терапії цитокінами визначаласn= 3; як прогресуваl= 5;ня хвороби або неприйнятнk= 2; токсичністn= 0;, пов’язана з = 083;ікуванням. Кінцевою точкою для обох дослід = 78;ень була ОЧВ. Тривалість відповіді (ТВ) також була оцінен = 72;.

106 пацієнтів були включені в дослідженнn= 3; 4 та 63 пацієнт= 080; були включені в д= 086;слідження 5. Пацієнти отримували 50 мг препара= 090;у Сутент за графіком 4/2. <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:8.0pt;mso-ansi-language:UK'>

Даl= 5;і ОЧВ та ТВ у дослідженнn= 3;х 4 та 5 наведено в таблиці 3. У дослідженнo= 0; 4 виявлено 36 ЧВ, оцінених це = 85;тральною радіологічl= 5;ою лабораторіn= 8;ю для ОЧВ 34,0 % (95 % ДІ: 25,0 %, 43,8 %). У дослідженнo= 0; 5 виявлено 23 ЧВ, оцінених дослідникаl= 4;и для ОЧВ 36,5 % (95 % ДІ: 24,7 %, 49,6 %). Більшість (> 90 %) об’єктивниm= 3; відповідей на хворобу спостерігаl= 3;ись протягом пе = 88;ших 4 циклів; остання зареєстровk= 2;на відповідь спостерігаl= 3;ася в циклі 10. Дані ТВ у дослідженнo= 0; 4 є передчасниl= 4;и, оскільки лише 9 із 36 пацієнтів (25 %), які відповіли н = 72; лікування, зазнали прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або померли під час відбору даних.

Табли= ;ця 3.  Резулn= 0;тати ефективносm= 0;і при цитокін-= 088;ефракторно&= #1084;у НКК, отриман= 110; у досліджен = 85;ях 4 та 5

Параме= тр ефективнос= 090;і

Дослід= ження 4

(N =3D 106)

Дослід= ження 5

(N =3D 63)

i= 4;б’єктивна частота відповіді
[%, (95 % ДІ)]

34,0<= sup>a(25,0, 43,8)<= /span>

36,5<= sup>b(24,7, 49,6)<= /span>

i= 8;ривалість відповіді
[ме = 76;іанне значення, тижнів (95 % ДІ)]

i= 3;Д*
(42,0, *)

54b
(34,3, 70,1)=

* Дані не достовірні для визначення верхньої межі довірчого інтервалу.=

Скорочення: ДІ – довірчи= 081; інтервал; N – кількість пацієнтів; Н= 044; – не досягнуто; НКК– нирковокліm= 0;инна карцинома.=

^aОцінюється = всліпу радіологічl= 5;ою лабораторіn= 8;ю.

^bОцінюється дослідникаl= 4;и.

Ад’юва&#= 1085;тна терапія НКК

У схемі ад’юв = 72;нтної терапії препарат Су = 90;ент досліджуваl= 3;и у S-TRAC (NCT # 00375674), багатоцентl= 8;овому міжнародноl= 4;у рандомізовk= 2;ному подвійно сл= 10;пому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0; за участю пацієнтів з високим ризиком рецидиву НК = 50; після нефректоміo= 1;. Пацієнти повинні бул = 80; мати світлоклітl= 0;нну гістологію прозорих клітин і високий риз = 80;к рецидиву, який визначався як пухлини ≥&nb= sp;Т3 та/або N+. 615 пацієнтів було рандомізовk= 2;но у співвідношk= 7;нні 1 : 1 для отримання або 50 мг препарату С = 91;тент один раз на добу за графіком 4/2, або плацебо. Пацієнти отримували лікування протягом 9 циклів (приблизно 1 рік) або до р&= #1077;цидиву захворюванl= 5;я, неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0; або відкликаннn= 3; згоди на участь у дослідженнo= 0;.

Основн&#= 1080;м критерієм оцінки ефективносm= 0;і була виживаністn= 0; без захворюванl= 5;я (ВБЗ) у пацієн&= #1090;ів, які отримували = 57;утент, порівняно з плацебо, згідно з незалежною = 94;ентральною оцінкою в сліпому режимі (НЦОС). = Загальна виживаністn= 0; була додатковою кінцевою точкою. Статистичнl= 6; достовірне поліпшення ВБЗ спостерігаl= 3;ося у пацієнтів, які приймал = 80; Сутент, порівняно з плацебо (таблиця 4). Попередньо визначені аналізи підгрупи представлеl= 5;о в таблиці 5. На момент аналізу ВБЗ загальні дані про виж= 080;вання не були достовірниl= 4;и, причому показник см = 77;ртності у пацієнтів становив 141 із= 615 (23 %).

Таблиця 4. Результати виживаностo= 0; без захворюванl= 5;я, оцінені у НЦОС при ад’= 102;вантній терапії НКК (популяція пацієнтів, яким призначене лікування) у ході S-TRAC

П = 86;казник

СУТЕНТ=

N =3D 309<= /span>

Плацеб= о

N =3D 306<= /span>

p-значеl= 5;ня^a

ВР^a (95 % ДІ)

Ме= 076;іанне значення ВБЗ [років (95 % ДІ)]

6,8 (5,8, НД)

5,6 (3,8, 6,6)

0,03

0,76 (0,59,= 0,98)

Випадк= и ВБЗ

113 (36,6 %)=

144 (47,1 %)=

Частот= а ВБЗ за 5 років

59,3 %

51,3 %

^aP-з = 85;ачення на основі ло= 075;рангового критерію, стратифікоk= 4;аного за прогностичl= 5;ою групою інтегрованl= 6;ї системи стадій Каліфорнійl= 9;ького університеm= 0;у штату Лос-Анджеле = 89; (UISS); ВР базується н = 72; моделі пропорційнl= 6;го ризику Кокс = 72;, стратифікоk= 4;аній за прогностичl= 5;ою групою UISS.
Ск= ;орочення: НЦОС – незалежна ц = 77;нтральна оцінка в сліпому режимі; ДІ – довірчий інтервал; ВБ= 047; – виживаністn= 0; без захворюванl= 5;я; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; НКК– нирковокліm= 0;инна карцинома.=

Та= ;блиця 5. Виживаністn= 0; без захворюванl= 5;я за характер = 80;стиками захворюванl= 5;я на вихідном = 91; рівні

Кіль = 82;ість випадків/вс&#= 1100;ого <= /p>
n/N<= /o:p>

Меді = 72;нне значення ВБЗ <= /o:p>

[рокі= 074; (95 % ДІ)]<= /o:p>

ВР^a
(95 % ДІ)<= /o:p>

СУТЕНТ

Плацебо

СУТЕНТ

Плацебо

T3 Середня^b<= /span>

35/115

46/112

НД

(5,2, НД)

6,4

(4,7, НД)

0,82

(0,53; 1,28)

T3 Висока^c<= /span>

63/165

79/166

6,8

(5,0, НД)

5,3

(2,9, НД)

0,77

(0,55; 1,07)

T4/Вузл&#= 1086;ва форма^d<= /span>

15/29

19/28

3,5

(1,2, НД)

1,7

(0,4; 3,0)

0,62

(0,31; 1,23)

Скорочення= ;: ДІ – довірчий інтервал; ВБЗ – виживаніст= 100; без захворюван= 085;я; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; n – кількість випадків; НД = – не досягнуто.

^a ВР на основі моделі пропорційн= 086;го ризику Кокс&#= 1072;.

^bT3 Середня: T3, N0 або NX, M0, будь-яка оцінка ступеня зло&#= 1103;кісності за Фурманом, функціонал= 100;ний статус за ECOG 0 а&= #1073;о T3, N0 або NX, M0, оцінка ступеня злоякіснос= 090;і за Фурманом&n= bsp;1, функціонал= 100;ний статус за ECOG > 1.

^cT3 Висока: T3, N0 або = NX, M0, оцінка ступеня злоякіснос= 090;і за Фурманом <= u>> 2, функціонал= 100;ний статус за ECOG > 1.

^dT4/Вузл&= #1086;ва форма: T4, N0 або NX, M0, будь-яка оцінка ступ&#= 1077;ня злоякіснос= 090;і за Фурманом, будь-який фу&= #1085;кціональни= ;й статус за ECOG або будь-який T, N1-2, M0, будь-яка оцінка ступеня злоякіснос= 090;і за Фурманом, будь-який функціонал= 100;ний статус за ECOG.

Нейроен&= #1076;окринні пухлини під = 96;лункової залози.

Дослідженн&= #1103; 6 (NCT # 00428597) являло собою багатоцентl= 8;ове міжнародне рандомізовk= 2;не подвійно сліпе плацебо-кон = 90;рольоване дослідженнn= 3; монотерапіo= 1; препаратом = 57;утент за участю пацієнтів з неоперабелn= 0;ною НППЗ (нейрое= 085;докринною пухлиною підшлунковl= 6;ї залози). Пацієнти повинні бул = 80; мати документалn= 0;но підтверджеl= 5;е за критеріями RECI= ST прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я за останні 12 місяців; вони були рандомізовk= 2;ні (1 : 1) для отрим= ання або 37,5 мг препарату С = 91;тент (N =3D 86), або плацебо (N =3D 85) один раз на добу без пла= 085;ового періоду перерви в лікуванні. Основна мет = 72; полягала у порівнянні ВБП у пацієн= 090;ів, які отримували = 57;утент, з ВБП пацієн= 090;ів, які отримували плацебо. Інш= 110; кінцеві точ = 82;и включали ЗВ, ОЧВ та безпе= 082;у. У дослідженнo= 0; було дозволено використанl= 5;я аналогів соматостатl= 0;ну.

Як рекомендовk= 2;но Комітетом незалежногl= 6; моніторинг&#= 1091; даних, дослідженнn= 3; було припинено достроково до попередньо = 74;изначеного проміжного аналізу. Це могло призв = 77;сти до переоцінки величини ефекту ВБП. Клінічно значуще поліпшення після препа = 88;ату Сутент відн = 86;сно плацебо при ВБП було помічено як дослідникоl= 4;, так і при незалежній оцінці. Відношення ризиків на користь препарату С = 91;тент спостерігаl= 3;ося в усіх підгрупах характерисm= 0;ик на вихідном = 91; рівні. Дані ЗВ не були до&#= 1089;товірними на момент аналізу. У групі препа = 88;ату Сутент було 9 летальних наслідків і 21 летальний наслідок – у групі плаце = 73;о. Відмічено статистичнl= 6; значущу різницю в ОЧВ, що вказувало н = 72; перевагу препарату С = 91;тент порівняно і = 79; плацебо. Результати ефективносm= 0;і наведено у таблиці 6.=

Таблиц&#= 1103; 6. Результати ефективносm= 0;і дослідженнn= 3; 6 НППЗ<= o:p>

Параметр ефективнос= 090;і

СУТЕНТ=
(N =3D 86)

Плацебо
(N =3D 85)

p‑значе= ння

ВР
(95 % ДІ)

Вижи = 74;аність без прогресува= 085;ня

[меді= 072;нне значення, місяців (95 % Дg= 0;)]

10,2
(7,4, 16,9)

5,4
(3,4, 6,0)

0,= 000146^a

0,= 427
(0,271, 0,673)

Об’єктивна частота відповіді
[%, (95 % ДІ)]

9,3

(3,2; 15,4)

0

=

0,0066^b

НЗ

Ско&= #1088;очення: ДІ – довірчи= 081; інтервал; ВР &#= 8211; відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; Н= 047; – не застосовуєm= 0;ься; НППЗ– панкреатичl= 5;і нейроендокl= 8;инні пухлини.

^aДвостор= ;онній нестратифіl= 2;ований логранговиl= 1; критерій.=

^bТочний критерій Фішера.<= o:p>

=

= Клінічні характерисm= 0;ики.

Показання.

Гас= ;троінтести = 85;альна стромальна пухлина (ГІСП).

Сутент показаний для лікування гастроінтеl= 9;тинальної стромальноo= 1; пухлини після прогр = 77;сування захворюванl= 5;я або при непе= 088;еносимості іматинібу мезилату.

Про= ;гресуюча нирковокліm= 0;инна карцинома (Н= 050;К).

Сутент пока= заний для лікування прогресуючl= 6;ї нирковокліm= 0;инної карциноми.=

Ад’= ;ювантна терапія нирковокліm= 0;инної карциноми (НКК).

Сутент показаний для ад’ювантноo= 1; терапії дорослих пацієнтів і = 79; високим ризиком рец = 80;дивуючої НКК після нефректоміo= 1;.

Про= ;гресуючі нейроендокl= 8;инні пухлини підшлунковl= 6;ї залози (НППЗ).<= o:p>

Сутент показаний для лікування прогресуючl= 0;х, добре диференційl= 6;ваних нейроендокl= 8;инних пухлин підшлунковl= 6;ї залози у пац= 110;єнтів з неоперабелn= 0;ним, місцево розповсюджk= 7;ним або метастатичl= 5;им захворюванl= 5;ям.

Про= ;типоказанн= 03;.

Підвищена чутливість до сунітіні = 73;у малату або будь-якого з компонентіk= 4; препарату.=

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.

Сильні і= нгібітори CYP3A4.

Сильні інгібітори CYP3= A4, такі як кетоконазоl= 3;, можуть підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю сунітінібу = 74; плазмі. Рекомендуєm= 0;ься вибір альтернатиk= 4;ного супутнього препарату з відсутнім або мінімальниl= 4; потенціалоl= 4; інгібуваннn= 3; ферментів. Одночас= ;не застосуванl= 5;я препарату С = 91;тент із сильним інгібітороl= 4; CYP3A4 кетоконазоl= 3;ом призводило до збільшення = 85;а 49 % та 51 % комбінованl= 0;х (сунітініб + первинний активний метаболіт) значень C_max та AUC_0-_¥ відповідно після однократноk= 5;о прийому препарату С = 91;тент у здорових добровольцo= 0;в. Одночасне застосуванl= 5;я препарату С = 91;тент разом із сильними інгібітораl= 4;и CYP3A4 (наприклад, &#= 1082;етоконазол, ітраконазоl= 3;, еритроміци&= #1085;, кларитроміm= 4;ин, ритонавір) може збільшити концентрацo= 0;ю сунітінібу. = 057;ік грейпфрута також може збільшити концентрацo= 0;ю сунітінібу = 74; плазмі. Зниження дози препарату С = 91;тент слід враховуватl= 0;, коли його необхідно застосуватl= 0; разом із сильними інгібітораl= 4;и CYP3A4 (див. &#= 1088;озд. «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Сильні і= ндуктори CYP3A4.

Індук= ;тори CYP3A4, такі як рифампін, можуть зниж = 91;вати концентрацo= 0;ю сунітінібу = 74; плазмі. Рекомендуєm= 0;ься вибір альтернатиk= 4;ного супутнього препарату з відсутнім або мінімальниl= 4; потенціалоl= 4; індукуваннn= 3; ферментів. Одночасне застосуванl= 5;я препарату С = 91;тент разом із сильним індуктором CYP3= A4 рифампіном = 87;ризводило до зменшенн= 03; на 23 % та 46 % комбінованl= 0;х (сунітініб + первинний активний метаболіт) значень C_max та AUC_0-_=
¥ відповідно після одноразовоo= 1; дози препар = 72;ту Сутент у здорових добровольцo= 0;в. Одночасне застосуванl= 5;я препарату С = 91;тент разом із індукторамl= 0; CYP3A4 (наприклад, дексаметазl= 6;н, фенітоїн, карбамазепo= 0;н, рифампіцин, фенобарбітk= 2;л, препарати звіробою) може знизит = 80; концентрацo= 0;ю сунітінібу. Збільшення дози препарату С = 91;тент слід розглядати, коли його необхідно застосовувk= 2;ти разом із індукторамl= 0; CYP3A4 (див. розд. «Спосі= 073; застосуванl= 5;я та дози»).

Дослідж&= #1077;ння in vitro ін= 075;ібіції і стимуляці= 11; CYP.

Дослідженн&= #1103; in vitro по= 082;азали, що сунітіні = 73; не індукує т= 072; не інгібує основні ферменти CYP. Дослідженнn= 3; in vitro в мікросомах печінки та гепатоцитаm= 3; активності ізоформ CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B= 6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 та CYP4A9/11 показали, що &#= 1089;унітініб і його первинний активний метаболіт н = 77; мають жодни = 93; клінічно значущих лікарських = 74;заємодій із препаратамl= 0;, які можуть бути метабо = 83;ізовані цими ферментами.

Препарати, які подовжують інтервал QT.

Сутент може подовжуватl= 0; інтервал QT. У пацієнтів, які потребу= 02;ть лікування препаратамl= 0;, що подовжую = 90;ь інтервал QT, слід частіш = 77; контролюваm= 0;и інтервал QT за допомогою ЕКГ.

Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я.

Гепато&#= 1090;оксичність= .

Сутент може викликати т= 03;жку гепатотоксl= 0;чність, що призводить до печінков = 86;ї недостатноl= 9;ті або летальн = 86;го наслідку. Із загальної когорти вивчення безпеки у< 1 % пацієнтів спостерігаl= 3;ась печінкова н = 77;достатніст&#= 1100; у клінічних дослідженнn= 3;х. До печінкової недостатноl= 9;ті належать жо = 74;тяниця, підвищення рівня трансамінаk= 9; і/або гіпербілірm= 1;бінемія у поєднанні = 079; енцефалопаm= 0;ією, коагулопатo= 0;єю та/або нирко= 074;ою недостатніl= 9;тю.

Слід контролюваm= 0;и показники функції печ= 10;нки (аланінамін = 86;трансфераз&#= 1072; (АЛТ), аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;за (АСТ) та білірубін) н= 072; початку лік = 91;вання, протягом кожного циклу лікування т = 72; відповідно до клінічни = 93; показань. Слід перервати застосуванl= 5;я препарату С = 91;тент при гепатот = 86;ксичності ступеня 3 до нормалізацo= 0;ї стану до сту= 087;еня ≤ 1 або до вих&#= 1110;дного рівня та відновити застосуванl= 5;я препарату Сутент у зниженій дозі.

Потрібно пр= ипинити застосуванl= 5;я препарату С = 91;тент пацієнтам з гепатотоксl= 0;чністю ступеня 4, у яких не відбулось нормалізацo= 0;ї стану при гепатотоксl= 0;чності ступеня 3, пац&= #1110;єнтам, у яких спост= 077;рігаються серйозні зміни в аналізах функції печінки, та п&#= 1072;цієнтам, які мають інші ознаки = 110; симптоми печінкової недостатноl= 9;ті. Безпеку зас = 90;осування препарату п = 72;цієнтам з рівнем АЛТ або АСТ, що у > 2,5 раза перевищує верхню межу норми (ВМН), або з рівнем, що перевищу= 08; ВМН > 5 разів = за наявності метастаз у печінку, не встановленl= 6;.

Панкре&#= 1072;тит.

У пацієнтів із різними солідними пухлинами, щ= 086; приймали сунітініб, спостерігаl= 3;и підвищення активності ліпази та амілази в сироватці крові. Підвищення = 72;ктивності ліпази було тимчасовим та зазвичай не супроводжуk= 4;алося симптомами панкреатитm= 1; у осіб з різними солідними пухлинами (див. розділ «Побічні реакції»).

Повідомлял&= #1080; про серйозн= 10; явища з боку підшлунковl= 6;ї залози, деяк= 110; з них призводили = 76;о летального наслідку. За наявності симптомів панкреатитm= 1; пацієнтам слід відмін = 80;ти сунітініб т = 72; розпоча= 090;и відповідне підтримуючk= 7; лікування.

Шл = 91;нково-кишко&= #1074;і розлади

Діарея, нудота/ блювання, біль у животі, дисп= 077;псія та стоматит/ біль у роті були побічн = 80;ми реакціями з боку шлунково-ки = 96;кового тракту, про які найчастіше повідомлялl= 6;ся; також повідомлялl= 6;ся про випадки езофагіту (див. розділ <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>«Побі= ;чні реакції»).

Підтри = 84;уюча терапія при шлунково-ки = 96;кових побічних реакціях, що потребують лікування, може включати лікарські засоби з про= 090;иблювотним&= #1080;, протидіареl= 1;ними або антацид = 85;ими властивостn= 3;ми.

У пацієнтів і = 79; злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями в черевній порожнині, які отримували сунітініб, повідомлялl= 6;ся про серйозн= 10;, іноді летальні шлунково-ки = 96;кові ускладненнn= 3;, включаючи перфорацію шлунково-ки = 96;кового тракту.

Серцев&#= 1086;-судинні захворюванl= 5;я.Повід= ;омлялося про випадки серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0;, включаючи серцеву недостатніl= 9;ть, кардіоміопk= 2;тію, ішемію міокарда та інфаркт міокарда, деякі з яких були леталь = 85;ими.

Із загально= ї когорти вивчення безпеки у 3 % п&= #1072;цієнтів спостерігаl= 3;ася серцева недостатніl= 9;ть; у 71 % пацієнтів і = 79; серцевою недостатніl= 9;тю повідомлялl= 6;ся про видужання. Л= 077;тальна серцева недостатніl= 9;ть спостерігаl= 3;ась у < 1 % пацієнтів.=

У досліджен= ні ад’ювантноo= 1; терапії НКК у 11 пацієнтів спостерігаl= 3;ося зниження фр = 72;кції викиду ступеня 2 (фр= 072;кція викиду лівого шлуночка (ФВ= 051;Ш) становить 40–50 %, зниження на 10–19 % порівняно з = 087;очатковим рівнем). У жодного з пацієнтів н = 77; спостерігаl= 3;ося зниження фракції викиду ступеня 3–4. Ф&#= 1088;акції викиду у трьох з цих о&#= 1076;инадцяти пацієнтів н = 77; повернулисn= 3; до ≥ 50 % або до = початковогl= 6; рівня на момент останнього вимірюваннn= 3;. У жодного пацієнта, який отриму = 74;ав Сутент, не було діагностовk= 2;но застійної серцевої недостатноl= 9;ті (ЗСН).

Пацієнти, в яких протягом 12 місяців до застосуванl= 5;я препарату С = 91;тент спостерігаl= 3;ися серцеві захворюванl= 5;я, такі як інфаркт міокарда (включаючи серйозну/не = 89;табільну стенокардіn= 2;), шунтування коронарних/ = 87;ериферични&#= 1093; артерій, симптоматиm= 5;на ЗСН, гостре порушення м = 86;зкового кровообігу або транзиторнl= 0;й ішемічний напад або тромбоембоl= 3;ія легеневої артерії, бул= 080; виключені з клінічних д = 86;сліджень препарату С = 91;тент. Пацієнти, яким застосовувk= 2;ли антрацикліl= 5; або промене = 74;у терапію серця в анамнезі, та= 082;ож були виключені з деяких досліджень. = 053;евідомо, чи можуть пацієнти з цими супутн= 10;ми захворюванl= 5;ями зазнавати підвищеногl= 6; ризику розвитку дисфункції лівого шлун = 86;чка.

Необхідно розглянути можливість = 84;оніторингу ФВЛШ на початку лікування т = 72; періодично = 85;адалі за клінічними показаннямl= 0;. Ретельно стежити за наявністю у пацієнтів клінічних ознак та симптомів З = 57;Н. Слід припин = 80;ти застосуванl= 5;я препарату Сутент паці= 08;нтам, у яких спостерігаn= 2;ться клінічні прояви ЗСН. Н= еобхідно перервати застосуванl= 5;я препарату і/= 072;бо зменшити дозу пацієн = 90;ам без клінічних ознак ЗСН, у яких фракці= 03; викиду біl= 3;ьше ніж на 20 %, але l= 4;енше ніж на 50 % нижча від = 087;очаткового рівня або ниж= 095;а нижньої меж= 10; норми, якщо вихідне значення фракції вик = 80;ду не отримано.

Подовж&#= 1077;ння інтервалу QT та пароксизмаl= 3;ьна шлуночкова тахікардія типу «пірует».=

Сутент може викликати дозозалежнk= 7; подовження = 10;нтервалу QT, що може призвести д = 86; підвищення ризику шлуночковиm= 3; аритмій, включаючи п = 72;роксизмаль&#= 1085;у шлуночкову тахікардію типу «пірует». Пароксизмаl= 3;ьна шлуночкова тахікардія типу «пірует» спостерігаl= 3;ась у < 0,1 % пацієнтів.Слід контролюваm= 0;и стан пацієнтів, у яких підвищений ризик подовження інтервалу QT, включаючи пацієнтів і = 79; наявністю в анамнезі подовження інтервалу QT, пацієнтів, які приймають антиаритміm= 5;ні препарати, або пацієнтів і = 79; відповідноn= 2; попередньоn= 2; серцевою недостатніl= 9;тю, брадикардіn= 8;ю або порушеннямl= 0; електролітl= 5;ого балансу. Слі= 076; розглянути можливість періодичноk= 5;о контролю ел = 77;ктрокардіо&#= 1075;рам і електролітo= 0;в (наприклад, м&#= 1072;гній, калій) протягом лікування препаратом Сутент. Частіше контролюваm= 0;и інтерва= ;л QT при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і препарату Сутент із сильними інгібітораl= 4;и CYP3A4 або препаратамl= 0;, які мають відомий ефект подов = 78;ення інтервалу QT. Розглянути можли= ;вість зменшен= ;ня дози препарату Сутент (див. розділи &= laquo;Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Артеріа&= #1083;ьна гіпертензіn= 3;.

Із загально= ї когорти вивчення безпеки у 29 % п= ацієнтів спостерігаl= 3;ась артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;. У 7 % пацієнтів спостерігаl= 3;ася гіпертензіn= 3; ступеня 3, а у 0,2 % — гіпертен= зія ступеня 4.=

Слі= д контролюваm= 0;и артеріальнl= 0;й тиск на поча= 090;ку лікування т = 72; надалі за клінічними показаннямl= 0;. У разі необхідносm= 0;і розпочати та/або скоригуватl= 0; антигіпертk= 7;нзивну терапію. У разі гіпертензіo= 1; ступе= ;ня 3 рекомен= ;дується призупинитl= 0; застосуванl= 5;я препарату Сутент до її &#= 1087;олегшення до с= ;тупеня ≤ <= /span>1 або до вихідного рівня та відновити застосуванl= 5;я препарату Сутент у зниженій дозі. Припинити застосуванl= 5;я препарату Сутент пац= ієнтам, у яких виникла артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; ступеня 4.

Гематологі&= #1095;ні розлади

Повідомлял = 86;ся про зниженн= 03; абсолютної = 82;ількості нейтрофіліk= 4; і тромбоцитіk= 4; у зв’язку із застосуванl= 5;ям сунітінібу (= 076;ив. розділ «Побічні реакції»). Вищевказанo= 0; явища не бул= 080; кумулятивнl= 0;ми, зазвичай були оборотними та, як правило, не призводили до припинен = 85;я лікування. Жодна з цих подій у дослідженнn= 3;х фази 3 не була летальною, але про рідкісні летальні гематологіm= 5;ні події, включаючи кровотечу, пов’язану з тромбоцитоl= 7;енією та нейтропе = 85;ічними інфекціями, повідомлялl= 6;ся під час постмаркетl= 0;нгового спостережеl= 5;ня.

Спостеріга = 83;ося, що анемія виникала як на ранніх, так і на пізніх етапах лікування сунітінібоl= 4;.

На початку кожного циклу лікування пацієнтам, які отримують сунітиніб, слід провод = 80;ти розгорнутиl= 1; аналіз кров= 10; (див. розділ «Побічні реакції»).

Випадки венозної тромбоембоl= 3;ії

По= 074;ідомлялося про випадки венозної тромбоембоl= 3;ії, пов’язані з лікуванням, = 091; пацієнтів, які отримували сунітініб, включаючи т = 88;омбоз глибоких ве = 85; і емболію легеневої артерії (див. розділ «Побіч&#= 1085;і реакції»). Під час постмаркетl= 0;нгового спостережеl= 5;ня спостерігаl= 3;ися випадки легеневої емболії з летальним наслідком.=

Артеріальн&= #1110; тромбоембоl= 3;ічні події

По= 074;ідомлялося про випадки артеріальнl= 0;х тромбоембоl= 3;ічних явищ (АТЕ), іно= ді з летальним наслідком, у пацієнтів, які отримув = 72;ли сунітиніб. Найбільш частими яви = 97;ами були порушення мозкового кровообігу, транзиторнk= 2; ішемічна атака та інфаркт мозку. Фактори ризику, пов’язані з АТЕ, окрім основного злоякісногl= 6; захворюванl= 5;я та віку = ³ 65 років, включали артеріальнm= 1; гіпертензіn= 2;, цукровий діабет та попереднє тромбоембоl= 3;ічне захворюванl= 5;я.

Гіперч&#= 1091;тливість / ангіоневроm= 0;ичний набряк.

Якщо у результаті підвищеної чутливості = 74;иникає ангіоневроm= 0;ичний набряк, лікування сунітінібоl= 4; потрібно перервати і надати пацієнту стандартну медичну допомогу (ди= 074;. розділ «Побічні реакції»).

Судомн&#= 1110; напади.

У клінічних дослідженнn= 3;х сунітінібу та в період післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я були отримані повідомленl= 5;я про судомні = 085;апади. Пацієнти, як= 110; мають судомні нап = 72;ди і симптоми синдрому зворотної задньої лейкоенцефk= 2;лопатії, такі як артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, головний біль, зниження ак = 90;ивності, порушення функції мислення, вт= 088;ата зору, включаючи коркову сліпоту, пот= 088;ебують контролю та медичної терапії, вкл= 102;чаючи і контроль з= 072; гіпертензіn= 8;ю. Рекомендуєm= 0;ься тимчасове припинення застосуванl= 5;я сунітінібу; після купіруваннn= 3; нападу, за рішенням лікаря, лікування сунітінібоl= 4; можна понов = 80;ти (див. розділ «Побічні реакції»).

Гемора&#= 1075;ічні прояви та перфорація внутрішніх органів.

Геморагічн&= #1110; прояви, деяк= 110; з яких були л&#= 1077;тальними, включали кровотечі ШКТ, дихальн= 080;х шляхів, пухлин, сечовивіднl= 0;х шляхів та мозкові крововиливl= 0;. Із загальної когорти вивчення безпеки у 30 % п= ацієнтів спостерігаl= 3;ися геморагічнo= 0; прояви, вклю= 095;аючи прояви ступеня 3 або 4= у 4,2 % пацієнтів. Найчастішоn= 2; геморагічнl= 6;ю побічною реакцією бу = 83;а носова кровотеча, а шлунково-ки = 96;кові кровотечі були найпош = 80;ренішим проявом ступенів 3–5.

У пацієнтів, які отримували = 57;утент, спостерігаl= 3;ися кровотечі, пов’язані з пухлиною. Ці події можут= 00; виникати раптово, а у р&= #1072;зі наявності л = 77;геневих пухлин можуть проявлятисn= 3; як тяжке і небезпечне для життя кр= 086;вохаркання або легеневий крововилив. = 059; клінічних випробуванl= 5;ях спостерігаl= 3;ись легеневі кр = 86;вотечі, деякі з них б&#= 1091;ли летальними; вони спосте = 88;ігались у пацієнтів, які отримували = 57;утент при метастатичl= 5;ій НКК, ГІСП і метастатичl= 5;ому ракові легенів. Сут= 077;нт не затвердженl= 0;й для застосуванl= 5;я пацієнтам і = 79; раком легенів.

У пацієнтів із інтраабдомo= 0;нальними злоякіснимl= 0; утвореннямl= 0;, які отримували = 57;утент, було зареєстровk= 2;но серйозні, іноді летал= 00;ні шлунково-ки = 96;кові ускладненнn= 3;, включаючи шлунково-ки = 96;кову перфорацію.

Слід вк = 83;ючити серію клінічних аналізів крові та фізикальниm= 3; оглядів в клінічну оцінку випа = 76;ків кровотечі. П= 077;рервати застосуванl= 5;я препарату Сутент в раз= 110; випадків кровотечі ступе= ;ня 3 або 4 до їх полегшення до с= ;тупеня ≤<= /span> 1 аб= 086; до вихідного рівня, потім відновити застосуванl= 5;я препарату Сутент у зниженій дозі.

Припинl= 0;ти лікування препаратом Сутент пацієнтів у разі відсутностo= 0; полегшення випадків кровотечі ступе= ;ня 3 або 4.

Синдром лізису пухл = 80;ни (СЛП).

Випад= ;ки СЛП, іноді летальні, спостерігаl= 3;ися у клінічних випробуванl= 5;ях та під час післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я, переважно в пацієнтів і = 79; НКК або ГІСП. &= #1047;агалом ризик СЛП існує для пацієнтів, які мають ви= 089;оке пухлинне навантаженl= 5;я до початку лікування. Слід контролюваm= 0;и стан таких пацієнтів щ = 86;до СЛП і проводити в= 10;дповідне лікування.=

&= #1040;невризми та артеріальнk= 2; диссекція.=

= 47;астосуванн&#= 1103; інгібіторіk= 4; шляху судинного ендотеліалn= 0;ного фактора росту паціє = 85;там з гіпертоні= 08;ю або без неї може сприят = 80; формуванню аневризм та/або артериальнl= 0;х дисекцій. Пе= 088;ед початком прийому сунітінібу слід ретель = 85;о розглянути цей ризик у пацієнтів з такими факторами ризику, як гіпертонія = 72;бо аневризма в анамнезі.=

Тромбот&= #1080;чна мікроангіоl= 7;атія.

Тромботичн&= #1072; мікроангіоl= 7;атія (ТМА), включаю&= #1095;и тромботичнm= 1; тромбоцитоl= 7;енічну пурпуру та гемолітичнl= 0;й уремічний синдром, що і&#= 1085;оді призводила до ниркової недостатноl= 9;ті або летального наслідку, спостерігаl= 3;ася в клінічних дослідженнn= 3;х та в постреє= 089;траційний період застосуванl= 5;я препарату Сутент як мо= 085;отерапії та у комбінації = 79; бевацизумаk= 3;ом. Сутент не схвалений для застосуванl= 5;я в комбінаці= 11; з бевацизумаk= 3;ом. Слід припин = 80;ти застосуванl= 5;я препарату Сутент паці= 08;нтам, у яких розвинуласn= 3; ТМА. Спостерігаl= 3;ося зникнення ефектів ТМА після припинення = 79;астосуванн&#= 1103; препарату Сутент.

Протеїн&= #1091;рія.

Спостеріга&= #1083;ася протеїнуріn= 3; та нефротич = 85;ий синдром. Деякі із цих випадків призводили до ниркової недостатноl= 9;ті та летальни = 93; наслідків. Слід спостерігаm= 0;и за станом па= 094;ієнтів щодо розвит = 82;у або погіршення протеїнуріo= 1;. Слід провод = 80;ти вихідний і періодичниl= 1; аналіз сечі = 087;ід час лікування з подальшим вимірюваннn= 3;м рівня білка = 074; добовій сеч= 10; відповідно = 76;о клінічних показань. Слід перервати застосуванl= 5;я препарату Сутент і зменшити до = 79;у при досягне = 85;ні рівня білка = 074; добовій сеч= 10; 3 г або більше. Слід припинити застосуванl= 5;я препарату Сутент пацієнтам і = 79; нефротичниl= 4; синдромом або повторними епізодами р= 10;вня білка в добовій сеч= 10; 3 г або більше, незв= 072;жаючи на зниження дози. Безпек= 072; продовженнn= 3; терапії пре = 87;аратом Сутент для пацієнтів і = 79; помірною та тяжкою протеїнуріn= 8;ю не оцінюваласn= 3;.

Шкірна токсичністn= 0;.

Були повідомленl= 5;я про серйозн= 10; шкірні побі = 95;ні реакції, включаючи мультиформl= 5;у еритему (МЕ), синдром Стівенса–Дk= 8;онсона (ССД) та токсичний епідермальl= 5;ий некроліз (ТЕН), деякі з яких були летальними. Слід остаточно припинити застосуванl= 5;я препарату Сутент при цих серйозних шкірних поб= 10;чних реакціях.=

Некротични&= #1081; фасциїт, у тому числі летальні випадки, був зареєстровk= 2;ний у пацієнтів, &#= 1103;кі отримували Сутент, включаючи ділянку промежини т = 72; формування = 92;істул. Слід припинити застосуванl= 5;я препарату Сутент пацієнтам, у яких розвиваєтьl= 9;я некротичниl= 1; фасциїт.

Синдром зворотної задньої лейкоенцефk= 2;лопатії.<= /p>
Повідом&= #1083;ялось про випадки синдрому зворотної задньої лейкоенцефk= 2;лопатії (СЗЗЛ) у < 1 % пацієнтів, деякі з яких були летальними. = 059; пацієнтів може спостерігаm= 0;ись гіпертонія, головний біль, зниження активності, порушення мислення та втрата зору, включаючи к = 86;ркову сліпоту. Для підтверджеl= 5;ня діагнозу необхідне проведення магнітно-ре = 79;онансної томографії. = 057;лід припинити застосуванl= 5;я препарату Сутен= ;т пацієнтам, у яких виник СЗЗЛ.

Дисфунк&= #1094;ія щитовидної залози.

&= #1042;ипадки гіпертиреоk= 9;у, інколи з подальшим г= 10;потиреозом, бул= и зареєстровk= 2;ні в клінічних випробуванl= 5;ях і після реєстрації препарату Сутент.

Слід контролюваm= 0;и функцію щитовидної залози на початку лікування, періодично під час лікування т = 72; за клінічними показаннямl= 0;. Необхідно ретельно стежити за станом усіх пацієнтів н = 72; наявність симптомів дисфункції щитовидної залози, включаючи гіпотиреоз, гіпертиреоk= 9; і тиреоїдит, протягом лі = 82;ування препаратом Сутент. У разі необхі = 76;ності розпочинатl= 0; та/або коригувати терапію при дисфункції щитовидної залози.

Гіпоглі&= #1082;емія.

Сутент може викликати симптоматиm= 5;ну гіпоглікемo= 0;ю, яка може призвести д = 86; втрати свід = 86;мості або вимагат = 80; госпіталізk= 2;ції. У об’єднані = 81; популяції для оцінки безпеки гіпоглікемo= 0;я виникала у 2 % пацієнтів, які отримув = 72;ли Сутент. Гіпо= 075;лікемія виникала у клінічних дослідженнn= 3;х у 2 % пацієнтів, які отримували Сутент для лікування поширених Н = 50;К (дослідженн= 03; 3) і ГІСП (дослідженн= 03; 1) (N=3D577), і приблизно у 10 % пацієнтів, які отримували = 57;утент для лікування НППЗ (дослідженн= 03; 6) (N=3D83). Передісну= ;ючі порушення гомеостазу глюкози мал = 80; не всі пацієнти, як= 110; отримували Сутент при НППЗ та перенесли гіпоглікемo= 0;ю. Зниж= ;ення рівня глюкози в крові може бути гіршим = 091; пацієнтів і = 79; цукровим діабетом.

Слід перевіряти рівень глюкози в крові на поч= 072;тку лікування, регулярно під час ліку= 074;ання, за клінічними показаннямl= 0; і після прип= 080;нення застосуванl= 5;я препарату Сутент. Пацієнтам і = 79; цукровим діабетом слід оцінит = 80; необхіднісm= 0;ь коригуваннn= 3; антидіабетl= 0;чної терапії для мінімізаціo= 1; ризику гіпоглікемo= 0;ї.

Остеоне&= #1082;роз щелепи

= Остео= ;некроз щелепи (ОНЩ) спостерігаk= 4;ся у пацієнтів, які отримували Сутент. Одночасний вплив інших факторів ризику, таки= 093; як застосуванl= 5;я бісфосфонаm= 0;ів або стоматологo= 0;чні захворюванl= 5;я/ інвазивні стоматологo= 0;чні процедури, м= 086;же збільшити ризик ОНЩ. Слід проводити огляд ротової порожнини перед початком лікування препаратом Сутент та періодично під час терапії. Пацієнтам необхідно надати рекомендацo= 0;ї стосовно належної гігієни ротової пор = 86;жнини. Призупинитl= 0;, якщо це можливо, лікування препаратом Сутент принаймні з = 72; 3 тижні до запланованl= 6;ї стоматологo= 0;чної операції аб = 86; інвазивних стоматологo= 0;чних процедур. Припинити лікування препаратом Сутент у раз= 110; розвитку ОН = 65; до його повного загоєння. Безпека від = 85;овлення застосуванl= 5;я препарату Сутент післ= 03; загоєння остеонекроk= 9;у щелепи не встановленk= 2;.

Погірше&= #1085;ня загоєння ра = 85;.

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Сутент, спостерігаl= 3;ось погіршення загоєння ра = 85; (див. розділ «Побічні реакції»). Перед плано = 74;им хірургічниl= 4; втручанням слід принай = 84;ні за 3 тижні призупинитl= 0; терапію препаратом Сутент. Не слід застосовувk= 2;ти препарат пр = 80;наймні протягом 2 тижнів післ= 03; великого хірургічноk= 5;о втручання т = 72; до адекватногl= 6; загоєння рани. Безпек= 072; відновленнn= 3; лікування п = 88;епаратом Сутент післ= 03; усунення ускладнень загоєння рани встановленk= 2; не була.

Ембріоф&= #1077;тальна токсичністn= 0;.

З огляду на результати досліджень на тваринах = 110; механізму дії, Сутент може спричинити шкоду плоду при застосу = 74;анні вагітним жінкам. Введення сунітінібу вагітним самицям щурів і кролів протягом періоду органогенеk= 9;у призвело до тератогеннl= 6;сті, приблизно в 5,5 та 0,3 раза від&= #1087;овідно більшої пор= 10;внняно з такою при комбінованo= 0;й системній експозиції [комбінован = 72; площа під кривою (AUC) сунітінібу та його активного м = 77;таболіту] у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли рекомендовk= 2;ну добову дозу (РДД) 50 мг.

Слід попередити вагітних жінок про потенційниl= 1; ризик для плода. Слід рекомендувk= 2;ти жінкам репродуктиk= 4;ного віку застосовувk= 2;ти ефективні засоби контрацепцo= 0;ї під час ліку= 074;ання препаратом Сутенті протягом 4 тижнів після останньої дози (= див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності та годуванн= 03; груддю»).

Гіпер= ;амоніємічн = 72; енцефалопаm= 0;ія.

При застосуванl= 5;і сунітінібу спостерігаl= 3;ася гіперамоніn= 8;мічна енцефалопаm= 0;ія (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів, у яких розвив = 72;ється млявість невизначенl= 6;го походження або змінюється психічний стан, слід виміряти рівень аміаку та розпочати відповідне підтримуючk= 7; лікування.=

Застосу&= #1074;ання дітям.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Безпе= ;ка та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату С = 91;тент у дітей не встановленo= 0;.

Застосу&= #1074;ання пацієнтам літнього ві = 82;у.

Із 7527 пацієн = 90;ів із ГІСП, НКК (= п&#= 1088;огресуючою та при ад’ювантніl= 1; терапії) або НПП= ;З, які отримували = 57;утент, 32 % були віком = від 65 років і 7 % – віком від 75 років. У паці&#= 1108;нтів віком від 65 роl= 2;ів частота побічних реакцій ступеня 3 або 4 була вищою (67= %), ні&= #1078; у молодших пацієнтів (60<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'> %).

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>У дослідженнo= 0; Г&#= 1030;СП 73 пацієнти (30 %), як&= #1110; отримували препарат Сутент, були віком від 65 років. У дослідженнo= 0; НКК 152 пацієнти (41 %), як&= #1110; отримували препарат Сутент, були віком від 65 роl= 2;ів. Загалом не спостерігаl= 3;ося відмінностk= 7;й у безпеці чи ефективносm= 0;і між цими пацієнтами та пацієнта = 84;и молодшого віку.

У дослідженнo= 0; НППЗ 22 паціє= 085;ти (27 %), які отримували = 57;утент, були віком від 65 років. <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:8.0pt;mso-ansi-language:UK'>К&#= 1083;інічні дослідженнn= 3; препарату Сутент не включали достатньої кількості пацієнтів з НППЗ, щоб визначити, ч= 080; пацієнти ві = 82;ом від 65 років мають іншу відповідь н = 72; лікування, ніж молодші пацієнти.=

П&= #1077;чінкова недостатніl= 9;ть.

= 55;ри застосуванl= 5;і препарату С = 91;тент пацієнтам і = 79; порушеннямl= 0; функції печінки легкого або помірного ступеня (кла= 089;у A або B за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) &= #1082;оригування дози не потрібне (ди= 074;. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Застосуванl= 5;я препарату Сутент хворим із тя= 078;ким (клас C за класифікацo= 0;єю Чайлда–П’ю) = 087;орушенням функції печінки не досліджуваl= 3;ось.

Ниркова недостатніl= 9;ть.

При застосуванl= 5;і препарату С = 91;тент пацієнтам без діалізу із легким (CL_cr = 50 – 80 мл/хв), помірним (CL_cr 3= 0 – < 50 мл/хв) або тяжким (CL_cr=< 30 мл/хв) порушенням функції нирок не пот= 088;ібне коригуваннn= 3; дози (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Пацієнтам і = 79; ТСНН, які перебуваютn= 0; на гемодіал= 10;зі, корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Повідомлял&= #1086;ся про випадки порушення функції нирок, нирко= 074;ої недостатноl= 9;ті та/або гострої ниркової недостатноl= 9;ті, у деяких випадках з летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»).

Фактори ризику, пов’язані з порушенням функції нирок/недос = 90;атністю у пацієнтів, які отримув = 72;ли сунітініб, включали, окрім основ = 85;ого захворюванl= 5;я нирково-клі = 90;инного раку, літній вік, цукрови= 081; діабет, основне пор = 91;шення функції нирок, серцеву недостатніl= 9;ть, гіпертензіn= 2;, сепсис, дегідратацo= 0;ю/гіповолем&#= 1110;ю та рабдоміоліk= 9;.

Безпека продовженнn= 3; лікування сунітинібоl= 4; у пацієнтів із помірною та тяжкою протеїнуріn= 8;ю систематичl= 5;о не оцінюваласn= 3;.

Повідомлял&= #1086;ся про випадки протеїнуріo= 1; та рідкісні випадки нефротичноk= 5;о синдрому. Рекомендуєm= 0;ься базовий аналіз сечі, &#= 1089;лід здійснюватl= 0; моніторинг пацієнтів н = 72; предмет розвитку аб = 86; посилення протеїнуріo= 1;. Слід припинити застосуванl= 5;я сунітінібу пацієнтам і = 79; нефротичниl= 4; синдромом.=

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (= 23 мг) натрію в 1 капсулі, тобто практично вільний від натрію.<= /p>

З = 72;стосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітні&= #1089;ть.

Огляд інформації стосовно ризиків.

З огляду на ре= 079;ультати досліджень репродуктиk= 4;ної функції на т= 074;аринах і механізму дії Сутент може спричинити шкоду плоду при застосу = 74;анні вагітним жінкам (див. р&= #1086;зділ «Фармакодиl= 5;аміка»). Не існує жодних дани = 93; щодо вагітних жінок для інформуванl= 5;я про ризик, пов’язаний із лікарськ = 80;м засобом. У дослідженнo= 0; розвитку та репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0; на тваринах пероральне застосуванl= 5;я сунітінібу = 91; вагітних самиць щурі = 74; та кролів протягом органогенеk= 9;у призвело до тератогеннl= 0;х ефектів (ембріональ = 85;их, черепно-лиц= 00;ових і скелетних вад розвитк = 91;), які були відповідно = 91; 5,5 і 0,3 раза біл= 00;шими в порівнянн= 10; з такими при &#= 1082;омбіновані= й AUC (комбінован = 72; системна експозиція сунітінібу плюс його активного метаболіту) = 091; пацієнтів, які отримували рекомендовk= 2;ну добову дозу 50 мг. Сл&= #1110;д попередити жінок репродуктиk= 4;ного віку про потенційниl= 1; ризик для плода.

Очікува = 85;ий фоновий ризик виникнення основних вроджених вад і викидн= 103; для зазначених груп невідо = 84;ий. Усі вагітності мають фоновий ризик появи вроджених вад розвитк = 91;, викидня або інших несприятлиk= 4;их наслідків. У загальній популяції США прогноз = 86;ваний фоновий ризик основних вроджених вад і викиднів пр = 80; клінічно визнаній вагітності становить 2–4&n= bsp;% та 15–20&nbs= p;% відпо = 74;ідно.

Лактаці&= #1103;.

Не= ;має інформації про наявність с = 91;нітінібу та його метаболітіk= 4; у грудному молоці люди = 85;и. Сунітініб т = 72; його метаболіти виділялися = 74; молоко щурі = 74; у концентрацo= 0;ях, до 12 разів вищих, ніж у плазмі кров= 10;. Чере = 79; потенційну можливість серйозних побічних ре = 72;кцій у грудних дітей жінці, яка годує гр= 091;ддю, рекомендовk= 2;но не годувати груддю під ч= 072;с лікування препаратом = 57;утент і щонайменш = 77; протягом 4 тижнів після прийо = 84;у останньої дози.

Чоловік&= #1080; і жінки репродуктиk= 4;ного віку.

Сутент може спричинити шкоду плоду при застосу = 74;анні вагітним жінкам (див. розk= 6;іл «Вагітністn= 0;»).

Тестува&= #1085;ня під час вагітності

Пеl= 8;ед початком лікування препаратом = 57;у&#= 1090;ент необхідно п = 77;ревірити жінок репродуктиk= 4;ного віку на наявність вагітності.

Контрац&= #1077;пція

Жінк&= #1080;. Слід порадити жінкам репродуктиk= 4;ного віку використовm= 1;вати ефективну контрацепцo= 0;ю під час лікування препаратом = 57;утент і принаймні протягом 4 тижнів після прийо = 84;у останньої дози.

Чоло&= #1074;іки. З огляду на ре= 079;ультати досліджень репродуктиk= 4;ної функції на т= 074;аринах слід порадити пацієнтам чоловічої статі та їх п&#= 1072;ртнеркам репродуктиk= 4;ного віку застос = 86;вувати ефективну контрацепцo= 0;ю під час ліку= 074;ання препаратом = 57;утент і протягом 7 тижнів після останньої дози.

Безплід&= #1076;я

З огляд&= #1091; на результа = 90;и досліджень репродуктиk= 4;ної функції на т= 074;аринах Сутент може погіршуватl= 0; фертильнісm= 0;ь чоловіків і жінок.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Препар= 072;т Сутент має незначний вплив на зда= 090;ність керувати транспортнl= 0;ми засобами аб = 86; працювати з = 110;ншими механізмамl= 0;. Пацієнтів слід попередити про можливе виникнення реакції запаморочеl= 5;ня під час лікування с = 91;нітінібом.

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Реком= ;ендована доза при ГІС= 055; та прогресу= 02;чій НКК.=

Рек= ;омендована доза препарату С = 91;тент при ГІСП та п&#= 1088;огресуючій НКК становить 50 мг перорально один раз на добу за графіком 4 т = 80;жні лікування з подальшою перервою в 2 тижні (графік 4/2) до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або виникне = 85;ня неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;. Сутент можна приймати незалежно від прийому їжі.

= Реком= ;ендована доза при ад’= 102;вантній терапії НКК.

Рекомендов&= #1072;на доза препарату С = 91;тент при ад’юван = 90;ній терапії НКК становить 50 мг перорально один раз на добу за графіком 4 тижні лікування з подальшою п = 77;рервою в 2 тижні (графік 4/2) протягом дев’яти циклів по 6 тижнів. Сут= 077;нт можна приймати незалежно від прийому їжі.

Рекоме&#= 1085;дована доза при НПП= 047;.

Рек= ;омендована доза препарату С = 91;тент при НППЗ становить 37,5 мг перорально один раз на добу до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або виникне = 85;ня неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;. Сутент можна приймати незалежно від прийому їжі.

Модифік&= #1072;ція дози в разі в&#= 1080;никнення побічних реакцій

Рекомендов&= #1072;не зниження дози препарату С = 91;тент у разі виникнення побічних реакцій наведено в т= 072;блиці 7. У таблиці 8 наведено ре = 82;омендовані модифікаціo= 1; дозування препарату С = 91;тент в разі виник= 085;ення побічних реакцій.

&n= bsp;

&#= 1058;аблиця 7. Рекомендов= 072;не зниження дози препар&#= 1072;ту Сутент k= 4; разі виникнення побічних ре&#= 1072;кцій

&#= 1055;оказання

ГІСП

НКК

НППЗ

Прогре= суюча НКК

Ад’юва= нтна терапія НКК

&#= 1055;ерше зниження дози

37,5 мг оди&= #1085; раз на добу

37,5 мг оди&= #1085; раз на добу

37,5 мг оди&= #1085; раз на добу

25 мг оди= 085; раз на добу

Друг = 77; зниження дози

25 мг оди= 085; раз на добу

25 мг оди= 085; раз на добу

НЗ

НЗ

= Табл = 80;ця 8. Ре&= #1082;омендовані модифікаці= 111; дозування препарату С&#= 1091;тент в разі виник&= #1085;ення побічних реакцій

Побічн= а реакція

Тяжкіс= ть

Модифі= кації дозування препарату С&#= 1091;тент

Гепато= токсичністn= 0; (див. розділ «= ;Особливост= 10; застосуван= 085;я»)

i= 7;тупінь 3

&midd= ot;     &nbs= p;   Перер&= #1074;ати до полегшен&#= 1085;я до ступеня 0= –1 або вихідного рівня.

&midd= ot;     &nbs= p;   Відно&= #1074;ити застосуван= 085;я у зниженій дозі.

&midd= ot;     &nbs= p;   Остат&= #1086;чно припинити застосуван= 085;я при рецидив&#= 1110; ступеня 3.

i= 7;тупінь 4

= &midd= ot;     &nbs= p;   Остат&= #1086;чно припинити застосуван= 085;я.

i= 7;ерцево-суди&#= 1085;ні захворюван= 085;я

(див. ро = 79;діл «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

Бе&#= 1079;симптомна кардіоміоп= 072;тія (фракція вик&= #1080;ду лівого шлуночка більше ніж на 20&n= bsp;%, але менше ніж на = 50 % нижча від вихідного рівня або нижча від нижньої межі норми, якщо дані про вихідний рі&#= 1074;ень відсутні)

&midd= ot;     &nbs= p;   Перер&= #1074;ати до полегшен&#= 1085;ядо ступеня 0–1 або вихідного рівня.

&midd= ot;     &nbs= p;   Відно&= #1074;ити застосуван= 085;я у зниженій дозі.

=

Застійна серцева недостатні= 089;ть (ЗСН) з клініч= ;ними проявами

= &midd= ot;     &nbs= p;   Остат&= #1086;чно припинити застосуван= 085;я.=

Артері= альна гіпертензі= 103; (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

i= 7;тупінь 3

&midd= ot;     &nbs= p;   Перер&= #1074;ати до полегшен&#= 1085;я до ступеня 0= –1 або вихідного рівня.

&midd= ot;     &nbs= p;   Відно&= #1074;ити застосуван= 085;я у зниженій дозі.

i= 7;тупінь 4

·     &nbs= p; Остаточно припинити застосуван= 085;я.

Випадк= и кровотечі (д&= #1080;в. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

i= 7;тупеня 3 або 4

&midd= ot;     &nbs= p;   Перер&= #1074;ати до полегшен&#= 1085;я до ступеня 0= –1 або вихідного рівня.

&midd= ot;     &nbs= p;   Відно&= #1074;ити застосуван= 085;я у зниженій дозі або при&= #1087;инити застосуван= 085;я, залежно від &= #1090;яжкості та стійкості побічної реакції.

Тромбо= тична мікроангіо= 087;атія (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

h= 1;удь-якого ступеня

= &midd= ot;     &nbs= p;   Остат&= #1086;чно припинити застосуван= 085;я.=

Протеї= нурія або нефротични= 081; синдром (див.= розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

Від 3 грамів білка в сечі = протягом 24 годин за відсутност= 110; нефротично= 075;о синдрому

&midd= ot;     &nbs= p;   Перер&= #1074;ати до полегшен&#= 1085;я до ступеня 0= –1 або вихідного рівня.

&midd= ot;     &nbs= p;   Відно&= #1074;ити застосуван= 085;я у зниженій дозі.

Нефротичн = 80;й синдром або <= /span>реци = 76;иви протеїнурі= 111; – від 3 грамів білка в сечі = протягом 24 годин, нез= важаючи на зниження дози

= &midd= ot;     &nbs= p;   Остат&= #1086;чно припинити застосуван= 085;я.=

Дерм = 72;тологічна токсичніст= 100;. Мультиформ= 085;а еритема (EM), синдром Стівенса –Д&#= 1078;онсона (SJS), токсичний епідермаль= 085;ий некроліз (TEN), некротични= 081; фасциїт (див.= розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

h= 1;удь-якого ступеня

= &midd= ot;     &nbs= p;   Остат&= #1086;чно припинити застосуван= 085;я.=

i= 7;индром зворотної задньої лейкоенцеф= 072;лопатії (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

h= 1;удь-якого ступеня

= &midd= ot;     &nbs= p;   Остат&= #1086;чно припинити застосуван= 085;я.

i= 4;стеонекроз щелепи (див. р= ;озділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

h= 1;удь-якого ступеня

&midd= ot;     &nbs= p;   Безпе&= #1082;а відновленн= 103; застосуван= 085;я препарату С&#= 1091;тент після загоє&#= 1085;ня остеонекро= 079;у не встановлен= 072;.

&midd= ot;     &nbs= p;   Відно&= #1074;ити застосуван= 085;я у зниженій дозі або припинити застосуван= 085;я, залежно від тяжкості та стійкості побічної реакції.

i= 5;огіршення загоєння ран (див. розд= ;іл «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

h= 1;удь-якого ступеня

&midd= ot;     &nbs= p;   Безпе&= #1082;а відновленн= 103; застосуван= 085;я препарату С&#= 1091;тент після відновленн= 103; загоєння ран не встановлен= 072;.

&midd= ot;     &nbs= p;   Відно&= #1074;ити застосуван= 085;я у зниженій дозі або припинити застосуван= 085;я, залежно від тяжкості та стійкості побічної реакції.

&n= bsp;

Модифік&= #1072;ція дози при взаємодії з лікарськимl= 0; засобами<= /u>

Сильн= ;і інгібітори CYP3= A4

Вибер= ;іть альтернатиk= 4;ний супутній пр = 77;парат з відсутнім або мінімальниl= 4; потенціалоl= 4; інгібуваннn= 3; ферментів. У разі, якщо уникнути одночасногl= 6; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Сутент із си= 083;ьним інгібітороl= 4; CYP3A4 не вдається, &#= 1089;лід розглянути можливість зниження дози препар = 72;ту Сутент до мі= 085;імальної (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»): 37= ,5 мг перорально один раз на добу за графіком 4 ти&#= 1078;ні лікування з подальшою перервою в 2 тижні (графі= 082; 4/2) при ГІСП і НКК або 25 мг п&= #1077;рорально один раз на добу при НППЗ.

Сильн= ;і індуктори CYP3A4=

Вибер= ;іть альтернатиk= 4;ний супутній пр = 77;парат з відсутнім або мінімальниl= 4; потенціалоl= 4; індукуваннn= 3; ферментів. У разі якщо уникнути одночасногl= 6; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Сутент із сильним індуктором CYP3= A4 не вдається, слід розглянути можливість підвищення дози препарату С = 91;тент до максимал= 00;ної: 87,5 мг перорал&= #1100;но один раз на добу за графіком 4 ти&#= 1078;ні лікування з подальшою перервою в 2 тижні (графі= 082; 4/2) при ГІСП і НКК або 62,5 мг о= ;дин раз на добу при НППЗ. Якщо доза збільшена, слід уважно стежити щод = 86; появи ознак побіч = 85;их реакцій (див. розk= 6;іл «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Мо= 076;ифікація дозl= 0; для пацієнтів з термінальнl= 6;ю стадією зах = 74;орювання нирок, які перебуваютn= 0; на гемодіалізo= 0;

Пацієн&#= 1090;ам із ТСНН, які перебуваютn= 0; на гемодіалізo= 0;, корекція початкової дози не потрібна. Однак, зважа= 102;чи на зменшену = 077;кспозицію препарату у пацієнтів і = 79; ТСНН, порівняно з пацієнтами = 79; нормальною функцією нирок, насту= 087;ні дози можуть = 073;ути поступово збільшені н = 77; більше ніж у 2<= /span> рази на основі дани = 93; з безпеки та переносимоl= 9;ті (див. розділ «&= #1060;армакодина= ;міка»).

Діти.

Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Сутент дітя = 84; не встановленo= 0;.

Пер= ;едозування.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Лікув= ;ання передозуваl= 5;ня препаратом = 57;утент повинно складатися із загальни = 93; підтримуючl= 0;х заходів. Специфічниl= 1; антидот для передозуваl= 5;ня препаратом = 57;утент відсутній. Якщо існуют= 00; показання, виведення препарату, який не абсорбувавl= 9;я, повинно бут = 80; досягнуто шляхом блювання аб = 86; промивання шлунку. Були повідомленl= 5;я про випадко = 74;е передозуваl= 5;ня; ці випадки були пов’язані з побічними реакціями відповідно до відомого профілю безпеки препарату С = 91;тент або ж без побічних реакцій. У доклінічниm= 3; дослідженнn= 3;х смертність = 89;постерігал&#= 1072;ся вже при введенні 5 добових до = 79; 500 мг/кг (3000 мг/м2) у щурів. При цій дозі ознаки токсичностo= 0; включали порушення координаціo= 1; м’язів, трем= 090;іння голови, гіпоактивнo= 0;сть, виділення з очей, пілоерекціn= 2; та шлунково-ки = 96;кові розлади. Смертність = 10; аналогічні ознаки токс = 80;чності спостерігаl= 3;ися при менших д= 086;зах при введенн= 10; протягом більш тривалого терміну.<= /p>

Побічні реакції.

Найбі= ;льш важливі серйозні побічні реакції (у тому числі з летальним наслідком), пов’язані і = 79; застосуванl= 5;ям сунітінібу, = 211; це ниркова недостатніl= 9;ть, серцева недостатніl= 9;ть, емболія легеневої артерії, перфорація кишкового тракту та кр= 086;вовиливи (наприклад, шлунково-ки = 96;кова кровотеча, крововиливl= 0; в дихальних шляхах, з пухлини, в сечовивіднl= 0;х шляхах або в мозок). До найбільш поширених побічних реакцій буд= 00;-якого ступеня (що відзначалиl= 9;я у ході дослі= 076;жень за участю пацієнтів з = 085;ирковокліт&= #1080;нною карциномою, = 075;астроінтес&= #1090;инальними стромальниl= 4;и пухлинами т = 72; прогресуюч&= #1080;ми нейроендокl= 8;инними пухлинами підшлунковl= 6;ї залози) належать зниження апетиту, зміни сприйняття = 89;маку, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, стомлюваніl= 9;ть, розлади з боку травного тракту (тобт= 086; діарея, нудота, стоматит, диспепсія т = 72; блювання), знебарвленl= 5;я шкіри та синдром долонно-під = 86;шовної еритродизеl= 9;тезії. Протягом подальшого лікування інтенсивніl= 9;ть цих симптом= 10;в може знижуватисn= 0;. Під час лікування може розвинутисn= 0; гіпотиреоз. = 044;о поширених побічних реакцій на лікарський засіб належать розлади з боку систем = 80; крові (наприклад, нейтропеніn= 3;, тромбоцитоl= 7;енія та анемія).

До явищ з летальним наслідком, які були роз= 094;інені як можливо пов’язані і = 79; сунітінібоl= 4;, належать поліорганнk= 2; недостатніl= 9;ть, дисеміноваl= 5;е внутрішньоl= 9;удинне згортання, п= 077;ритонеальн&= #1072; кровотеча, недостатніl= 9;ть наднирковиm= 3; залоз, пневмотораl= 2;с, шок та рапто= 074;а смерть.

Нижче наведено перелік побічних реакцій, про розвиток яких повідомлялl= 0; у пацієнтів = 110;з гастроінтеl= 9;тинальними стромальниl= 4;и пухлинами, метастатичl= 5;ими нирковокліm= 0;инними карциномамl= 0; та прогресу= 02;чими нейроендокl= 8;инними пухлинами підшлунковl= 6;ї залози. Інформацію про ці побічні реакції бул = 86; взято з об’єднаних даних щодо 7115 пацієнтів. Побічні реакції под = 72;но за класами систем органів, частотою та ступенем тяжкості (згідно з критеріями NCI-= CTCAE). Перелік також включає побічні реакції, які спостерігаl= 3;ися в рамках клінічних досліджень = 91; післяреєстl= 8;аційний період. У межах кожно= 11; групи частоти побічні реа = 82;ції наведено у порядку зниження серйозностo= 0;. Частота визначаєтьl= 9;я як дуже част= 086; (≥1/10), часто (від ³ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ³ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ³ 1/10 000 до < 1/1 = 000), дуже рідко (< = ;1/10 000), невідомо (неможливо встановити за наявною інформацієn= 2;).

Поб= ;ічні реакції, зареєстровk= 2;ні в ході клінічних досліджень=

Ін= 092;екції та інвазії=

Час= ;то: ві= 088;усні інфекції^a, респіраторl= 5;і інфекційні захворюванl= 5;я^b,*, абсцес^с,*, грибкові інфекції^d, інфекції сечовивіднl= 0;х шляхів, інфекції шкіри^e (та флегмона), сепсис^f,*<= /p>
Неч= ;асто: не= 082;ротичний фасциїт*, бактеріальl= 5;і інфекції^g

З боку систем = 80; крові та лімфатичноo= 1; системи=

Дуж= ;е часто: нейтропені&= #1103;, тромбоцитоl= 7;енія, анемія, лейк= 086;пенія

Час= ;то: лі= 084;фопенія

Неч= ;асто: па= 085;цитопенія

Рід= ;ко: тр= 086;мботична мікроангіоl= 7;атія^h,*
З боку імунно= 11; системи

Неч= ;асто: гі= 087;ерчутливіс&= #1090;ь

Рід= ;ко: ан= 075;іоневротич&= #1085;ий набряк

З боку ендокринноo= 1; системи=

Дуж= ;е часто: гіпотиреоз=

Неч= ;асто: гі= 087;ертиреоз

Рід= ;ко: ти= 088;еоїдит

З боку метаболізмm= 1; та травленн= 03;

Дуж= ;е часто: зниження аl= 7;етитуⁱ

Час= ;то: дегідратацo= 0;я, гіпоглікемo= 0;я

Рід= ;ко: синдром лізису пухлини*=

З боку психік = 80;

Дуж= ;е часто: безсоння

Час= ;то: депресія<= /p>
З боку нервової системи=

Дуже часто: запаморочеl= 5;ня, головний біль, порушення с = 87;рийняття смаку^j

Час= ;то: периферичнk= 2; невропатія, парестезія, гіпестезія, гіперестезo= 0;я

Неч= ;асто: вн= 091;трішньочер&= #1077;пний крововилив*, інсульт*, тра&#= 1085;зиторна ішемічна атака=

Рід= ;ко: синдром зворотної задньої енцефалопаm= 0;ії*

Невідо&#= 1084;о: гі= 087;ерамоніємі&= #1095;на енцефалопаm= 0;ія

З боку органі = 74; зору

Час= ;то: періорбітаl= 3;ьний набряк, набряк пові = 82;, посилена сльозотеча

З боку серця=

Час= ;то: ішемія міокарда^k,*, зниження фракції викиду^l

Неч= ;асто: за= 089;тійна серцева недостатніl= 9;ть, інфаркт міо = 82;арда^m,*, серцева недостатніl= 9;ть*, кардіоміопk= 2;тія*, перикардіаl= 3;ьний випіт, подовження інтервалу QT на електрокарk= 6;іограмі

Рід= ;ко: не= 076;остатність лівого шлуночка*, шлуночкова тахікардія типу «пірует»<= /p>
З боку судинн = 86;ї системи

Дуж= ;е часто: артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;

Час= ;то: тромбоз глибоких ве = 85;, припливи, гіперемія<= /span>

Неч= ;асто: кр= 086;вотеча з пухлини*

Невідо&#= 1084;о: аневризми т = 72; артеріальнk= 2; дисекція*<= /i>

З боку систем = 80; органів грудної клітки та се= 088;едостіння

Дуж= ;е часто: задишка, носова кровотеча, кашель

Час= ;то: емболія легеневої артерії*, плевральниl= 1; випіт*, гемоптизис, задишка при фізичному н = 72;вантаженні, біль у роті та горліⁿ (а також у горл= 110; та гортані), закладенісm= 0;ь носа, сухіст= 100; слизової носа

Неч= ;асто: ле= 075;енева кровотеча*, дихальна недостатніl= 9;ть*

З боку травного тракту

Дуже часто: стоматит^o, біль у живот= 110;^p, блювання, діарея, диспепсія, нудота, запо= 088;

Час= ;то: гастроезофk= 2;геальна рефлюксна хвороба, дис= 092;агія, шлунково-ки = 96;кова кровотеча*, езофагіт*, здуття живота, дискомфорт = 91; животі, рект= 072;льна геморагія, кровотеча з ясен, виразк= 080; у роті, прокталгія, хейліт, геморой, гло= 089;одинія, біль у роті, сухість у роті, метеоризм, дискомфорт = 91; роті, відрижка<= /p>
Неч= ;асто: шл= 091;нково-кишко= ва (та кишкова) перфорація^=
q,*, панкреатит, анальна нориця, колі= 090;^r

З боку печінк = 80; та жовчовивідl= 5;их шляхів

Неч= ;асто: пе= 095;інкова недостатніl= 9;ть*, холецистит^=
s,*, порушення функції печінки

Рід= ;ко: ге= 087;атит
= З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто: зміна кольору шкіри^t, синдром долонно-під = 86;шовної еритродизеl= 9;тезії, висипання^u, зміна кольору волосся, сухість шкіри

Часто: лущенн&#= 1103; шкіри, шкірн= 110; реакції^v, екзема, пухирі, еритема, алопеція, акне, свербі= 078;, гіперпігмеl= 5;тація шкіри, ураження шк= 10;ри, гіперкератl= 6;з, дерматит, ураження нігтів^w

Рідко: мульти&#= 1092;ормна еритема*, синдром Стівенса – Д= 078;онсона*, гангренознk= 2; піодермія, токсичний епідермальl= 5;ий некроліз*=

З боку кістково-м’= 03;зової системи та сполучних тканин

Дуж= ;е часто: біль у кінцівках, артралгія, біль у спині

Час= ;то: кі= 089;тково-м’язо= вий біль, м’язов= 110; спазми, міал= 075;ія, слабкість у м’язах

Неч= ;асто: ос= 090;еонекроз щелепи, нориця*

Рід= ;ко: ра= 073;доміоліз*, міопатія<= /p>
З боку нирок т= 072; сечовивіднl= 0;х шляхів

Час= ;то: ни= 088;кова недостатніl= 9;ть*, гостра ниркова нед = 86;статність*, хроматурія, протеїнуріn= 3;

Неч= ;асто: кр= 086;вотеча із сечовивіднl= 0;х шляхів

Рід= ;ко: не= 092;ротичний синдром

За= 075;альні розлади та розлади у місці введе = 85;ня препарату<= /span>

Дуж= ;е часто: запалення слизової оболонки, підвищена в = 90;омлюваніст&#= 1100;^x (та загальна слабкість), набряк^y (набряк обличчя, набряк та периферичнl= 0;й набряк), гарячка

Час= ;то: бі= 083;ь у грудній клітці, біль, грипоподібl= 5;е захворюванl= 5;я, озноб=

Неч= ;асто: по= 088;ушення загоєння

Ла= 073;ораторні дослідженнn= 3;

Час= ;то: зн= 080;ження маси тіла, зниження кількості л = 77;йкоцитів, підвищення рівня ліпаз = 80;, зниження кількості т = 88;омбоцитів, зниження рівня гемоглобінm= 1;, підвищення рівня амілази^z, підвищення рівня аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;зи, підвищення рівня аланінамінl= 6;трансфераз= 080;, підвищення рівня креатиніну = 74; крові, підвищення артеріальнl= 6;го тиску, підви= 097;ення рівня сечової кислоти кро = 74;і

Неч= ;асто: пі= 076;вищення рівня креатинфосm= 2;окінази в крові, підвищення рівня тиреотропнl= 6;го гормону в крові

__________________________________________________________________= ________________

*Включаючи летальні випадки.

П= оєднано такі термін = 80;:

^&#=
1072;Назоф= ;арингіт та герпес ротової порожнини.=

^b<=
/span> Бронхіт, інфекції нижніх відділів дихальних шляхів, пневмонія т = 72; інфекції дихальних шляхів.

^c Абсцес, абсцес кінцівок, анальний абсцес, абсц= 077;с ясен, абсцес печінки, абсцес підшлунковl= 6;ї залози, абсцес промежини, периректалn= 0;ний абсцес, ректальний абсцес, підшкірний абсцес та абсцес зуба.

^d<=
/span> Кандидоз стравоходу = 10; кандидоз ротової пор = 86;жнини.

^&#=
1077; Целюліт та інфекції шкіри.

^f<=
/span> Сепсис і септичний шок.

^g<=
/span> Абсцес черевної порожнини, абдомінальl= 5;ий сепсис, дивертикулo= 0;т і остеомієліm= 0;.

^h Тромботичн= а мікроангіоl= 7;атія, тромботичнk= 2; тромбоцитоl= 7;енічна пурпура та гемолітико- = 91;ремічний синдром.

^i<=
/span> Зниження апетиту та анорексія.=

^j<=
/span> Змінl= 0; відчуття смаку, втрат= 072; відчуття см = 72;ку та порушенн= 03; відчуття смаку.

^kГострий коронарний синдром, стенокардіn= 3;, нестабільн&= #1072; стенокардіn= 3;, оклюзія коронарної артерії та ішемія міокарда.=

^{l =}Зменш= ;ення/відхил= 077;ння від норми фракції вик = 80;ду.

^m<=
/span> Гострий інфаркт міокарда, інфаркт міокарда та безсимптомl= 5;ий інфаркт міокарда.=

^n<=
/span> Біль = 91; роті та горлі, біль у горлі та гортані.

^o<=
/span> Стоматит і афтозний стоматит.=

^p<=
/span> Біль = 91; животі, біль у нижніх та верхніх від = 76;ілах живота.

^q<=
/span> Шлунково-ки = 96;кова перфорація та кишкова п= 077;рфорація.

^{r =}Коліт та ішемічни = 81; коліт

^s<=
/span> Холецистит та акалькульоk= 9;ний холецистит.

^t<=
/span> Жовтушністn= 0; шкіри, зміна кольору шкіри та пор= 091;шення пігментаціo= 1;.

^u Псоріазопоk= 6;ібний дерматит, ексфоліатиk= 4;ний висип, висип, еритематозl= 5;ий висип, фолік= 091;лярний висип, генералізоk= 4;аний висип, макул= 103;рний висип, макулопапуl= 3;ьозний висип, папул= 100;озний висип і висипання з= 10; свербінням.

^v<=
/span> Шкірні реакції та з= 072;хворювання шкіри.

^w<=
/span> Ураження нігтів і зміна кольору нігтів.

^x<=
/span> Втомk= 2; і астенія.

^y<=
/span> Набряк обличчя, набряк та периферичнl= 0;й набряк.

^{z =}Підви= ;щення рівнів амілази.

Опис окремих побічних реакцій

Інф= ;екції та інвазії. Були отримані повідомленl= 5;я про випадки = 089;ерйозних інфекцій (на тлі нейтропеніo= 1; та без неї), у тому числі з летальним наслідком. Повідомлялl= 0; про випадки = 085;екротичног&= #1086; фасциїту, у тому числі очеревини, які в окреми= 093; випадках призводили до летально = 75;о наслідку (ди= 074;. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Роз= ;лади системи крові та лімфатичноo= 1; системи. Про зниження абсолютногl= 6; числа нейтрофіліk= 4; ступенів тяжкості 3 і 4 п= ;овідомляли відповідно = 91; 10 % та 1,7 % пацієнтів у дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП, у 16&nbs= p;% та 1,6 % пацієнтів у дослідженнo= 0; фази 3 НКК та у= 13 % та 2,4 % пацієнтів у дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ. Зниження числа тромбоцитіk= 4; ступенів тяжкості 3 і 4 с= ;постерігал = 80; відповідно = 91; 3,7 % та 0,4 % пацієнтів у дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП, у 8,2&nb= sp;% та 1,1 % пацієнтів у фазі 3 мНКК та у 3,7 % та 1,2 % пацієнтів у дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ (ди= в. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

Повідомлял&= #1080; про кровотечі у 18&= nbsp;% пацієнтів, які отримували = 89;унітініб у дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП, у порівнянні = 79; 17 % пацієнтів, які отримували плацебо. У 39 % пацієнтів, які отримували = 89;унітініб для лікування раніше не лікованої Н = 50;К, спостерігаl= 3;и кровотечі у порівнянні = 79; 11 % пацієнтів, які отримували інтерферон-^= 5; (ІФН-α). У 17 (4,5 %) пацієнтів, які отримували = 89;унітініб, у порівнянн= 10; з 5 (1,7 %) пацієнтами, які отримували ІФН-α, спостерігаl= 3;и кровотечі 3 ступеня або вище. У 26 % паці= ;єнтів з тих, хто отримував с = 91;нітініб для лікування рефрактернl= 6;ї до цитокіну = 053;КК, спостерігаl= 3;и кровотечі. Про кровотечі, з= 072; винятком епістаксисm= 1;, повідомлялl= 0; у 21,7 % пацієнтів, які отримували = 89;унітініб, у дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ у порівнянні = 79; 9,85 % пацієнтів, які отримували плацебо (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

У клінічних дослідженнn= 3;х приблизно у 2&n= bsp;% пацієнтів з = 043;ІСП спостерігаl= 3;и крововиливl= 0; з пухлини.

Роз= ;лади імунної системи. Повідомлялl= 0; про реакції гіперчутлиk= 4;ості, у тому числі ангіоневроm= 0;ичний набряк (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

З боку ендокринноo= 1; системи. Повідо&#= 1084;ляли про побічну реакцію у вигляді гіпотиреозm= 1; у 7 пацієнтів (= 4 %), які отримували = 89;унітініб, у 2 дослідженнn= 3;х рефрактернl= 6;ї до цитокіну = 053;КК; у 61 пацієнта (16&nbs= p;%), які отримували = 89;унітініб, та 3 пацієнтів (<1 = ;%) в групі ІФН-α у дослідженнo= 0; раніше не лікованої Н = 50;К.

Крім того, підвищення показників тиреотропнl= 6;го гормону (ТТГ) були зареєстровk= 2;ні у 4 пацієнтів з рефрактер = 85;ою до цитокіну = 053;КК (2 %). У цілому, 7 % пацієнтів з = 053;КК мали або клінічні, аб= 086; лабораторнo= 0; дані про гіпотиреоз, що розвинувся під час лікування. Набутий гіпотиреоз спостерігаk= 4;ся у 6,2 % пацієнтів з = 043;ІСП, що отримували = 89;унітініб, у порівнянн= 10; з 1 % в групі плацебо. У дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ гі&= #1087;отиреоз був зареєст = 88;ований у 6 пацієнтів (= 7,2 %), які отримували = 89;унітініб, і у 1 пацієнта = (1,2 %), який отримував плацебо.

У двох дослідженнn= 3;х серед пацієнток з раком молочної залози проводили проспективl= 5;ий моніторинг функції щитовидної залози; Сутент не схвалений д = 83;я лікування раку молочної залози. У 1 дослідженнo= 0; гіпотиреоз було зареєстровk= 2;но у 15 пацієнток (13,6 %), які отримували = 89;унітініб, та у 3 (2,9 %) пацієнток, які отримували стандартне лікування. Збільшення рівнів ТТГ в крові було з= 072;реєстрован&= #1086; у 1 (0,9 %) пацієнт= 082;и, що отримувала = 89;унітініб, та не спостерігаl= 3;ося у пацієнток, що отримува = 83;и стандартне лікування. Н= 077; повідомлялl= 6;ся про гіпертиреоk= 9; у пацієнток, що отримува = 83;и сунітініб, і у 1 (1,0 %) пацієнтки, щ= 086; отримувала стандартне лікування. В іншому дослідженнo= 0; гіпотиреоз спостерігаk= 4;ся у 31 (13 %) пацієнт= 082;и, які отримували = 89;унітініб, та у 2 (0,8 %) пацієнток, щ= 086; отримували капецитабіl= 5;. Збільшення ТТГ в крові було зареєстровk= 2;но у 12 (5 %) пацієнток, які отримували = 89;унітініб, та не спостерігаl= 3;ося у пацієнток, що отримува = 83;и капецитабіl= 5;.

Гіпертирео&= #1079; спостерігаk= 4;ся у 4 (1,7 %) пацієнток, щ= 086; отримували = 89;унітініб, і не спостерігаk= 4;ся у пацієнток, що отримува = 83;и капецитабіl= 5;. Зниження рівня ТТГ в крові спостерігаl= 3;ося у 3 (1,3 %) пацієнток, щ= 086; отримували = 89;унітініб, і не спостер= 110;галося у пацієнток групи капецитабіl= 5;у. Підвищений рівень Т4 спостерігаk= 4;ся у 2 (0,8%) пацієнток, щ= 086; отримували = 89;унітініб, та у 1 (0,4 %) пацієнтки групи капецитабіl= 5;у. Підвищений рівень Т3 спостерігаk= 4;ся у 1 (0,8 %) пацієнтки, щ= 086; отримувала = 89;унітініб, і не спостерігаk= 4;ся у пацієнток групи капецитабіl= 5;у. Усі реакції = 079; боку щитови = 76;ної залози були 1 – 2 ступеня тя&= #1078;кості (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Роз= ;лади метаболізмm= 1; та травленн= 03;. У пацієнтів і = 79; НППЗ спостерігаl= 3;ася вища частот = 72; виникнення = 75;іпоглікемі&#= 1111; порівняно з пацo= 0;єнтами з метастати = 95;ною НКК та ГІСП. Проте більшість і = 79; цих побічни = 93; реакцій, які спостерігаl= 3;ися під час клінічних досліджень, вважалися н = 77; пов’язанимl= 0; з досліджуваl= 5;им лікуванням.

Роз= ;лади нервової системи. У клінічних дослідженнn= 3;х сунітінібу та в період післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я було отримано небагато повідомленn= 0; (<1 %), деякі з летальним наслідком, про суб'єкті= 074; з судомними = 085;ападами та радіологічl= 5;ими даними про синдром зворотної задньої лей = 82;оенцефалоп&#= 1072;тії. Судомні нап = 72;ди спостерігаl= 3;ися у пацієнтів за наявност= 10; або відсутн = 86;сті радіологічl= 5;их даних про метастази головного мозку (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Пор= ;ушення функції серця. У клінічних дослідженнn= 3;х повідомлялl= 6;ся про зменшення фракції викиду лівого шлун = 86;чка (ФВЛШ) на ≥20 % і нижче нижньої меж= 10; норми приблизно у 2&n= bsp;% пацієнтів з = 043;ІСП, що отримували = 89;унітініб, у 4 % пацієнтів з рефрактернl= 6;ю до цитокіну = 053;КК та у 2 % пацієнтів з = 043;ІСП, що отримували плацебо. Ці відхилення ФВЛШ не є прогресуючl= 0;ми і часто поліпшуютьl= 9;я під час продовженнn= 3; лікування. В дослідженнo= 0; раніше не лікованої Н = 50;К у 27 % пацієнтів, щ= 086; отримували = 89;унітініб, та у 15 % пацієнтів, щ= 086; отримували ІФН-α, спостерігаl= 3;и зменшення рівня ФВЛШ нижче нижньої меж= 10; норми. У двох пацієнтів (<1 = ;%), які отримували = 89;унітініб, було діагностовk= 2;но ЗСН.

У пацієнтів з ГІСП повідомлялl= 6;ся про серцеву недостатніl= 9;ть, застійну серцеву недостатніl= 9;ть або недоста = 90;ність лівого шлуночка: у 1,2 = % - з групи застосуванl= 5;я сунітінібу, = 091; 1 % - з групи пла= ;цебо. В основному дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП (N =3D 312) порушення функції серця з летальним наслідком, пов’язані з препаратом, спостерігаl= 3;и у 1 % пацієнтів в кожній груп= 10; дослідженнn= 3; (а саме, в групах суні = 90;інібу та плацебо). У дослідженнo= 0; фази 2 серед пацієнтів з рефрактернl= 0;м до цитокіну = 053;КК у 0,9 % хворих сп= ;остерігали летальний і = 85;фаркт міокарда, пов’язаний = 79; препаратом, = 072; у дослідженнo= 0; фази 3 у хворих з раніше не лікованою Н = 50;К 0,6 % з групи ІФН-α та 0 % з групи суніт= 10;нібу мали поруше = 85;ня функції серця з летальним наслідком. У дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ 1 (1 %) пацієнт, яки= 081; одержував с = 91;нітініб, мав летальн = 91; серцеву недостатніl= 9;ть, пов’язану з препаратом.

Судинн&#= 1110; порушення<= /span>

= 43;іпертензія

У клінічних дослідженнn= 3;х дуже часто повідомлялl= 6;ся про гіпертензіn= 2;. Дозу суніті = 85;ібу знижували або його застосуванl= 5;я тимчасово припиняли приблизно у 2,7= % пацієнтів, у яких спостерігаl= 3;и гіпертензіn= 2;. У жодного з цих пацієнтів застосуванl= 5;я сунітінібу не було припинено остаточно. Серйозна гі = 87;ертензія (>200 мм рт. ст. систолічниl= 1; або 110 мм рт. ст. діастолічнl= 0;й тиск) спостерігаl= 3;ася у 4,7 % пацієнтів і = 79; солідними пухлинами. Гіпертензіn= 3; спостерігаl= 3;ася приблизно у 33,= 9 % пацієнтів, які отримували = 89;унітініб для лікування раніше не лікованої Н = 50;К, в порівнянн= 10; з 3,6 % пацієнтів, які отримували ІФН-α. Серйозну гі = 87;ертензію спостерігаl= 3;и у 12 % пацієнтів, які раніше н= 077; отримували лікування, і у <1 % пацієнтів, які отримували ІФН-α. Гіпертензіn= 2; було зареєстровk= 2;но у 26,5 % пацієнтів, які отримували = 89;унітініб, у дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ, у порівнянні = 79; 4,9 % пацієнтів, які отримували плацебо. Про серйозну гіпертензіn= 2; повідомлялl= 6;ся у 10 % пацієнтів з НППЗ, які отримували = 89;унітініб, та у 3 % пацієнтів з групи плацебо.

= 42;енозна тромбоембоl= 3;ія

У клінічних дослідженнn= 3;х ГІСП та НКК п&#= 1086;відомлялос= я про реакції = 091; вигляді вен = 86;зної тромбоембоl= 3;ії, пов’язані з препаратом, приблизно у 1,0= % пацієнтів і = 79; солідними пухлинами, які отримув = 72;ли сунітініб.=

У дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП випадки венозної тромбоембоl= 3;ії спостерігаl= 3;ися у 7 пацієнтів (= 3 %), які отримували = 89;унітініб, та у жодного пацієнта з групи плацебо; 5 із 7 l= 4;али тромбоз глибоких ве = 85; (ТГВ) 3 ступеня та 2 – 1 або 2 ступеня. Чотири з цих 7 пацієнтів з = 043;ІСП припинили лікування після першого випадку ТГВ.

Тринадцять пацієнтів (3 %), які отримували = 89;унітініб у дослідженнo= 0; фази 3 раніше не лікованого = 53;КК, та 4 пацієнти (= 2 %) з 2 досліджень рефрактернl= 6;ї до цитокіну = 053;КК, повідомлялl= 0; про венозну тромбоембоl= 3;ію. Дев'ять з цих пацієнтів мали емболі= 02; легеневої артерії; 1 – 2 ступеня і 8 – 4 ступеня. Вісім з цих п&#= 1072;цієнтів мали ТГВ; 1 – 1 ступеня, 2 – 2 ступеня, 4 – 3 сm= 0;упеня та 1 – 4 ступеня= ;. Один пацієн = 90; з емболією легеневої артерії в дослідженнo= 0; рефрактернl= 6;ї до цитокіну = 053;КК переривав терапію.

У пацієнтів з раніше не лікованим Н = 50;К, які отримували ІФН-α, було зареєстровk= 2;но 6 (2 %) випадків венозної тромбоембоl= 3;ії; у 1 пацієнта (<1&n= bsp;%) спостерігаk= 4;ся ТГВ 3 ступеня, а у 5 пацієнтів (1 %) = – емболія легеневої артерії, 4 ступеня.

Повідомлял&= #1086;ся про венозну тромбоембоl= 3;ію у 1 (1,2 %) пацієнт= 072; групи суніт= 10;нібу та у 5 (6,1 %) пацієнтів групи плацебо у дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ. Два з пацієн= 090;ів групи плацебо мал = 80; ТГВ: 1– 2 ступеня і 1 – 3 ступеня.

У реєстраційl= 5;их дослідженнn= 3;х ГІСП, НКК, НППЗ не повідомлялl= 6;ся про випадки = 079; летальним наслідком. Випадки з летальним н = 72;слідком спостерігаl= 3;ися в період післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я.

Випадки тромбоембоl= 3;ії легеневої артерії спостерігаl= 3;и приблизно у 3,1= % пацієнтів з = 043;ІСП та приблизн = 86; у 1,2 % пацієнтів з = 053;КК, які отримували = 89;унітініб у дослідженнn= 3;х фази 3. У пацієнтів з НППЗ, які отримували = 89;унітініб у дослідженнo= 0; фази 3, не повідомлялl= 6;ся про емболію легеневої артерії. Рідкі випадки з летальним наслідком спостерігаl= 3;и в період післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я.

Пацієнти з е= ;мболією легеневої артерії протягом попередніх 12 &= #1084;ісяців були виключені з клінічних досліджень = 89;унітінібу.

У хворих, якo= 0; отримували = 89;унітініб у реєстраційl= 5;их дослідженнn= 3;х фази 3, поруше&= #1085;ня з боку леген= 100; (а саме: задишка, плевральниl= 1; випіт, емболія легеневої артерії або набряк легень) були зареєстровk= 2;ні приблизно у 17,= 8 % пацієнтів з = 043;ІСП, приблизно у 26,= 7 % пацієнтів з = 053;КК і у 12 % пацієнтів з НППЗ.

Приблизно у 22,2% пацієнтів із солідним = 80; пухлинами, включаючи Г = 30;СП і НКК, які отримували = 89;унітініб у клінічних дослідженнn= 3;х, спостерігаl= 3;и порушення з боку легень.

Пор= ;ушення з боку шлунково-ки = 96;кового тракту. Панкре&#= 1072;тит спостерігаk= 4;ся нечасто (<1 %) у пацієнтів, які отримували = 89;унітініб для лікування Г = 30;СП або НКК. У дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ не повідомлялl= 6;ся про панкреатит, пов'язаний з препаратом (= 076;ив. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Повідомлял&= #1086;ся про шлунков = 86;-кишкові кровотечі з летальним наслідком у 0,9= 8 % пацієнтів, які отримували плацебо, у дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП.

Роз= ;лади з боку печінки та жовчовивідl= 5;их шляхів. Повідомлялl= 0; про випадки порушення функції печінки, які можуть включати відхилення показників функціоналn= 0;них проб печінк = 80;, гепатит або печінкову недостатніl= 9;ть (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= Розлади з боку шкіри та підшкірної тканини. Повідомля = 83;ося про випадки гангренознl= 6;ї піодермії, яка зазвича = 81; була оборотною п= 10;сля припинення лікування сунітінібоl= 4; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Роз= ;лади кістково-м’= 03;зової системи та сполучних тканин. Повідо&#= 1084;ляли про випадки міопатії та/або рабдо= 084;іолізу, деякі з них супроводжуk= 4;ались гострою нирковою недостатніl= 9;тю. Пацієнтам і = 79; симптомами м’язової токсичностo= 0; слід надава = 90;и допомогу згідно з діючими стандартамl= 0; медичної практики.=

Повідомлял&= #1080; про випадки утворення нориць (фістул), іноді пов’язаних = 79; некрозом та = 088;егресією пухлини, що у окремих випадках пр = 80;зводили до смерті.

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Сутент, були описані вип = 72;дки розвитку остеонекроk= 9;у щелепи, пере= 074;ажно у разі наявності ф = 72;кторів ризику розвитку остеонекроk= 9;у щелепи (зокр= 077;ма вплив внутрішньоk= 4;енних бісфосфонаm= 0;ів та/або наявність в анамнезі захворюванn= 0; зубів, що потребувалl= 0; інвазивногl= 6; стоматологo= 0;чного втручання) (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Лаб= ;ораторні дослідженнn= 3;. Дані, отримані з доклінічниm= 3; досліджень (in vitro та in vivo) препарату у дозах, що перевищуютn= 0; рекомендовk= 2;ну дозу для людини, показали, що &#= 1089;унітініб може пригнічуваm= 0;и процес реполяризаm= 4;ії потенціалу серцевої діяльності (наприклад, подовження інтервалу QT).

Збільшення інтервалу QTc до більш ніж 500 мсек спосте = 88;ігали у 0,5 %, а зміни відносно початкових значень біл= 00;ше ніж на 60 мсек спостерігаl= 3;и у 1,1 % з 450 пацієнтів з солідними пухлинами; обидва ці параметри визнано потенційно значними змінами. Сун= 110;тініб в концентрацo= 0;ях, приблизно вдвічі вищи = 93; за терапевтичl= 5;і, подовжував інтервал QTcF (інтервал QT, коригованиl= 1; за формулою Фредеріка).

Подовження інтервалу QTc вивчали у дослідженнo= 0; за участю 24 пацієнтів у віці від 20 до 87 років зі злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями на пізніх стадіях. Рез= 091;льтати цього дослідженнn= 3; продемонстl= 8;ували, що сунітіні = 73; впливав на інтервал QTc (визначаєть = 89;я як середня зміна, скоригованk= 2; за плацебо, >10 мсек з 90 % довірчим ін = 90;ервалом [ДI] верхня межа >15 мсек) при терапев = 90;ичній концентрацo= 0;ї (день 3) з використанl= 5;ям методу поправки на нульовий рівень прот= 03;гом доби і при концентрацo= 0;ї, що перевищу= 08; терапевтичl= 5;у (день 9), з використанl= 5;ям обох методі = 74; поправки на = 085;ульовий рівень. Жоде= 085; пацієнт не мав інтервалу QTc >500 мсек. Хоча вплив на інтервал QTcF спостерігаk= 4;ся у день 3 через = 24 години післ= 03; отримання дози (тобто при терапевтичl= 5;ій концентрацo= 0;ї в плазмі, очікуваній після рекомендовk= 2;ної початкової дози 50 мг) з використанl= 5;ям методу поправки на нульовий рівень протягом доби, клінічне зн = 72;чення цього висновку незрозумілk= 7;.

За результатаl= 4;и комплексноo= 1; оцінки сері = 81;них ЕКГ у періоди, що відповідаюm= 0;ь терапевтичl= 5;им або вищим за терапевтичl= 5;і концентрацo= 0;ї препарату, у жодного з пацієнтів у популяції, щ= 086; підлягає оцінці, або рандомізовk= 2;них пацієнтів (ITT), не спостерігаl= 3;ося подовження інтервалу QTc, яке б вважалося «тяжким» (тобто ≥ 3 ступ= еня за Загальними термінологo= 0;чними критеріями для побічни = 93; явищ [CTCAE], версія 3.0).

При терапевтичl= 5;их концентрацo= 0;ях у плазмі максимальнk= 2; середня різниця відносно початковогl= 6; значення інтервалу QTcF (кориговано = 75;о за формулою = 060;редеріка) становила 9 мсек (90 % ДІ: 15,1 мсек). При концентрацo= 0;ях, приблизно вдвічі вищи = 93; за терапевтичl= 5;у, максимальнk= 2; середня різниця відносно початковогl= 6; значення інтервалу QTcF становила 15,4 мсек (90 % ДI: 22,4 мсек). Моксифлоксk= 2;цин (400 мг), який використовm= 1;вали як позитивний контроль, показав мак = 89;имальну середню різницю відносно по = 95;аткового значення інтервалу QTcF у 5,6 мсек. Жоден суб'єкт не зазнав впливу на інтервал QTc бі= льше ніж 2 ступеня (CTCAE, версія 3.0) (ди = 74;. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= 44;овгостроко&#= 1074;а безпека під час лікування Н = 50;К

Довгострок&= #1086;ву безпеку сун= 10;тінібу у пацієнтів = 079; НКК аналізувалl= 0; в 9 завершених клінічних дослідженнn= 3;х, проведених = 91; режимах тер = 72;пії першої ліні= 11;, рефрактернl= 6;го до бевацизумаk= 3;у та рефрактернl= 6;го до цитокіну = 083;ікування у 5739 пацієнтів= ;, з яких 807 (14 %) отримували лікування від 2 років до 6 років. У 807 пацієнтів, які отримували тривале лікування с = 91;нітінібом, більшість побічних явищ, пов’яз= 072;них з препарато = 84; (ПЯПП), спочатку розвивалисn= 3; в перші 6 місяців – 1 рік, а потім залишалися стабільнимl= 0; або їх частота зменшувалаl= 9;я з часом, за винятком гіпотиреозm= 1;, який поступово прогресуваk= 4; з часом, а нов&= #1110; випадки виникали протягом 6-річного періоду. Тривале лікування с = 91;нітінібом не було пов'язане з новими типами ПЯПП.

Дo= 0;ти

Бm= 1;ло проведено фазу І дослідженнn= 3; щодо перора = 83;ьного застосуванl= 5;я сунітінібу = 79; підвищенняl= 4; дози за участю 35 пацієнт= 110;в, 30 з яких – пk= 2;цієнти дитячого віку (віком від 3 до 17 рокіk= 4;) та 5– молоді дорослі пацієнти (ві= 082;ом від 18 до 21 року), з рефрактернl= 0;ми солідними пухлинами, більшість з яких мали первинний діагноз пух = 83;ини головного мозку. Усі учасники дослідженнn= 3; відзначали небажані реакції, більшість реакцій бул = 80; тяжкими (ступінь ток= 089;ичності ≥ 3) та включали кардіотоксl= 0;чність. Найбільш частими побічними реакціями б = 91;ли токсичні прояви з бок= 091; шлунково-ки = 96;кового тракту, нейтропеніn= 3;, підвищена втомлюваніl= 9;ть, підвищення рівня АЛТ. Ри&#= 1079;ик небажаних реакцій на лікарський засіб з боку серця виявився вищим у дітей, які попередньо отримували опроміненнn= 3; ділянки серця та зас= 090;осували антрацикліl= 5;и, порівняно з тими дітьми, які не отримували такого лікування. Д= 083;я групи пацієнтів, я= 082;им попередньо не застосов = 91;вали антрацикліl= 5;и або які не отримували опроміненнn= 3; ділянки серця, було встановленl= 6; максимальнm= 1; переносиму дозу.

Ад’юв= ;антна терапія НКК

Безпе= ;ка препарату Сутент оцінюваласn= 0; у S-TRAC, рандоміз= 086;ваному, подвійно сліпому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0;, в якому пацієнти, як= 110; перенесли нефректоміn= 2; при НКК, отримували Сутент по 50 мг на добу за графіком 4/2= (n =3D 306) або плацебо (n =3D 304). Середня тривалість лікування становила 12,4 місяця (діа= пазон: 0,13−14,9) для препарату Сутент і 12,4 місяця (діапазон: 0,03−13,7) для плацебо. &#= 1042;ідміна препарату ч = 77;рез побічну реакцію від = 73;улась у 28 % пацієнтів, щ= 086; отримували Сутент. Побі= 095;ні реакції, що призводять до відміни препарату у > 2 % пацієнтів, включають долонно-під = 86;шовний синдром і втому/астен= 10;ю. Перерва у застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу спос = 90;ерігалась у 54 %, а зменшення дози R= 11; у 46 % пацієнтів, я= 082;і отримували Сутент. У таблиці 9 уз = 72;гальнено побічні реакції у хо= 076;і S-TRAC.

Таблиця 9. П = 86;бічні реакції, про які повідомлял= 080; у ≥ 10 % пацієн= тів із НКК, які отримували Сутент, і частіше, ніж у пацієнтів, які приймал&#= 1080; плацебоу S-TRAC*

=

Ад’юва= нтна терапія НКК

Побічн= а реакція

СУТЕНТ (N =3D 306)=

Плацеб= о (N =3D 304)=

Всі ступені

%

Ступін= ь 3–4

%

Всі ступені

%

Ступін= ь 3–4

%

Будь-як= ;а побічна реакція

99

60

88

15

Розлад= и з боку шлунк&= #1086;во-кишковоk= 5;о тракту

Мукозит/ст= 086;матит^а=

h= 4;іарея

i= 3;удота

h= 4;испепсія

Біль в животі^b<= /p>
h= 1;лювання

Закреп

=

=

61

57

34

27

25

19

12

=

=

6

4

2

1

2

2

0

=

=

15

22

15

7

9

7

11

=

=

0

<1=

0

0

<1=

0

0

Систем= ні

h= 2;тома/астені&#= 1103;

i= 1;окалізован= 080;й набряк^с

i= 1;ихоманка

57

18

12

8

<&= nbsp;1

<&= nbsp;1

34

<&= nbsp;1

6

2

0

0

Дермат= ологічні

h= 4;олонно-підо&#= 1096;овний синдром

Висип^d

h= 7;міни кольору волосся

h= 7;небарвленн= 103; шкіри/пожов&#= 1090;іння шкіри

i= 7;ухість шкіри

50

24

22

=

18

14

16

2

0

=

0

0

10

12

2

=

1

6

<&= nbsp;1

0

0

=

0

0

Серцев= і

h= 0;ртеріальна гіпертензі= 103;^e

i= 3;абряк/периф&#= 1077;рійний набряк

39

10

8

<&= nbsp;1

14

7

1

0

Неврол= огічні

h= 7;міна смакових відчуттів^f

h= 3;оловний біль

38

19

<&= nbsp;1

<&= nbsp;1

6

12

0

0

Ендокр= инна система
h= 3;іпотиреоз/п&#= 1110;двищений ТТГ

24

<&= nbsp;1

4

0

Кровов= илив/Кровот = 77;ча

Випадки кровотечі, всі частини^g=

=

24

=

<&= nbsp;1

5

=

<&= nbsp;1

Метабо= лізм/харчув = 72;ння

h= 0;норексія/зн&#= 1080;ження апетиту

19

<&= nbsp;1

5

0

Розлад= и з боку кістково-м’&#= 1103;зової системи

h= 1;іль у кінцівках

h= 0;ртралгія

=

15

11

=

<&= nbsp;1

<&= nbsp;1

=

7

10

=

0

0

* Загальні критерії термінолог= 110;ї для побічни&#= 1093; реакцій (CTCAE), версія 3.0.

Скl= 6;рочення: ПР – побічні реакції; N – кількість пацієнтів; НКК – нирковоклі= 090;инна карцинома.

^a Вкл&#= 1102;чає запалення слизової оболонки, афтозний стоматит, виразки сли&#= 1079;ової оболонки ро&#= 1090;ової порожнини, виразку язика, біль у ротоглотці та біль у ротовій порожнині.

^b Вкл&#= 1102;чає біль у животі, біль внизу живота та біль у верхній частині живота.

^c Вкл&#= 1102;чає локалізова= 085;ий набряк, набряк обличчя, наб&= #1088;як повік, набряк зони навколо очей, припух&= #1083;ість обличчя та очей.

^d Вкл&#= 1102;чає дерматит, псоріазопо= 076;ібний дерматит, висипання із лущеннями, висипання на статевих органах, висипання, еритематоз= 085;е висипання, фолікулярн= 077; висипання, генералізо= 074;ане висипання, макулярне висипання, макулопапу= 083;ярне висипання, патологічн= 077; висипання і висипання із свербеже&#= 1084;.

^e Вкл&#= 1102;чає гіпертензі= 102;, підвищення артеріальн= 086;го тиску, систолічно= 075;о артеріальн= 086;го тиску, діастолічн= 086;го артеріальн= 086;го тиску та гіпертоніч= 085;ий криз.

^f Вкл&#= 1102;чає агевзію, гіпогевзію та дисгевзію.

^g Вкл&#= 1102;чає епістаксис, кровотечу з ясен, ректал&= #1100;ну кровотечу, відхаркува= 085;ня кров’ю, анал&= #1100;ну кровотечу, кровотечу з верхньої частини шлу&#= 1085;ково-кишков= ;ого тракту, гематурію.

Побі = 95;ні реакції ступеня 4 у пацієнтів, що отримува&#= 1083;и Сутент, включали долонно-під&#= 1086;шовний синдром (1%), втому (< 1 %), біль у животі (< 1 %), с&= #1090;оматит (< 1 %) та пірексію (< 1 %).

Змін = 80; у лабораторн= 080;х показниках ступеня 3–4, що виникли у ≥ 2 % пацієнтів, які отримув&#= 1072;ли Сутент, включали нейтропені= 102; (13 %), тромбоци = 90;опенію (5 %), лейкопенію (3 %), лімфопенію (3 %), підвищенm= 1; аланінамін= 086;трансфераз&= #1091; (2 %), підвищенm= 1; аспаратамі= 085;отрансфера&= #1079;у (2 %), гіпергліl= 2;емію (2 %) та гіперкk= 2;ліємію (2 %).

Досвід післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я

Нижчезазна&= #1095;ені побічні реакції бул = 80; виявлені пі = 76; час післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я препарату Сутент. Оскільки повідомленl= 5;я про ці реакції надсилаютьl= 9;я добровільнl= 6; з популяції невизначенl= 6;го розміру, не завжди можливо достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-на = 89;лідковий зв’язок з експозицієn= 2; препарату.=

Роз= ;лади системи крові та лімфатичноo= 1; системи: кровотеча, пов’язана з тромбоцитоl= 7;енією*.

Роз= ;лади з боку шлунково-ки = 96;кового тракту: езофаг&#= 1110;т.

Пор= ;ушення функції гепатобіліk= 2;рної системи: холецистит, зокрема некалькульl= 6;зний холецистит.

Пор= ;ушення з боку імунної системи: реакції гіперчутлиk= 4;ості, включаючи ангіоневроm= 0;ичний набряк.

Інф= ;екції та інвазії= : серйозна інфекція (з нейтропеніn= 8;ю або без неї)*. Інфекції, що найчастіше спостерігаn= 2;ться під час застосуванl= 5;я препарату Сутент, вклю= 095;ають інфекції дихальних шляхів, сечо= 074;ивідних шляхів, шкір= 080; та сепсис/септ = 80;чний шок.

Пор= ;ушення з боку кістк= 086;во-м’язової системи та сполучної тканини: утворення фістул, інод= 110; пов’язане з некрозом та/або регресією пухлини*; міопатія та/або рабдоміоліk= 9; з гострою нирковою недостатніl= 9;тю або без неї*.

Пор= ;ушення з боку нирок та сечовивіднl= 0;х шляхів: порушення функції нирок та/або ниркова нед = 86;статність*.

Пор= ;ушення з боку дихальної системи: тромбоембоl= 3;ія легеневої артерії*, плевральниl= 1; випіт*.

Роз= ;лади з боку шкіри та підшкірної клітковини: гангренознk= 2; піодермія, у тому числі з позитивною реакцією на відміну препарату.=

Суд= ;инні порушення<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>: артеріальнo= 0; (у тому числі аортальні) аневризми, розшаруванl= 5;я* та розриви*; артеріальнo= 0; тромбоембоl= 3;ічні явища*. Найчастіші явища включ = 72;ли гостре порушення мозкового кровообігу, транзиторнm= 1; ішемічну атаку та іше= 084;ічний інсульт.

Заг= ;альні розлади та розлади у місці введе = 85;ня препарату<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>: порушення загоєння ра = 85;.

*в= ;ключаючи деякі летальні випадки

Звітуванн= 103; про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

Повідомлен&= #1085;я про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Медичним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам а = 73;о їх законним представниl= 2;ам слід повідо = 84;ляти про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатностo= 0;. 3 роки.

=

Умови зберігання. Збері= ;гати в недоступноl= 4;у для дітей місці при температурo= 0; не вище 25 °С.

Упаков&#= 1082;а. П= о 7 капсул у блістері; по 4 блістери в картонній коробці.=

=

Катего&#= 1088;ія відпуску. За рецептом.=

Виробн&#= 1080;к. Пф= 072;йзер Італія С.р.л. / Pfize= r Italia S.r.l.

Місцез&#= 1085;аходження виробника т = 72; його адреса місця провадженнn= 3; діяльності.

Локаліта Маріно дель Тронто – 63100 Асколі Пісено (АП), Італія / Localita Marino del Tronto = 211; 63100 Ascoli Piceno (AP), Italy.

=

Параметр ефективнос= 090;і	СУТЕНТ (N =3D 207)	Плацебо (N =3D 105)	p-значення= (логран= ;говий критерій)	ВР (95 % ДІ)
Час до прогресува= 085;ня пухлини^a⁼ [медіанне значення, тижнів (95 % ДІ)]	27,3 (16,0, 32,1)	6,4 (4,4, 10,0) =	< 0,0001*	0,33 (0,23, 0,47)=
Виживаніст= ;ь без прогресува= 085;ня^b [медіанне значення, тижнів (95 % ДІ)]	24,1 (11,1, 28,3)	6,0 (4,4, 9,9) <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:8.0pt;mso-ansi-language:UK'>	< 0,0001	0,33 (0,24, 0,47)=
Об’єктивна частота відповіді (ЧВ) [%, (95 % ІД)]	6,8 (3,7, 11,1)<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:8.0pt;mso-ansi-language:UK'>	0	0,006^c

П = 86;казник	СУТЕНТ= N =3D 309<= /span>	Плацеб= о N =3D 306<= /span>	p-значеl= 5;ня^a	ВР^a (95 % ДІ)
Ме= 076;іанне значення ВБЗ [років (95 % ДІ)]	6,8 (5,8, НД)	5,6 (3,8, 6,6)	0,03	0,76 (0,59,= 0,98)
Випадк= и ВБЗ	113 (36,6 %)=	144 (47,1 %)=
Частот= а ВБЗ за 5 років	59,3 %	51,3 %

	Кіль = 82;ість випадків/вс&#= 1100;ого <= /p> n/N<= /o:p>	Меді = 72;нне значення ВБЗ <= /o:p> [рокі= 074; (95 % ДІ)]<= /o:p>	ВР^a (95 % ДІ)<= /o:p>
СУТЕНТ	Плацебо	СУТЕНТ	Плацебо
T3 Середня^b<= /span>	35/115	46/112	НД (5,2, НД)	6,4 (4,7, НД)	0,82 (0,53; 1,28)
T3 Висока^c<= /span>	63/165	79/166	6,8 (5,0, НД)	5,3 (2,9, НД)	0,77 (0,55; 1,07)
T4/Вузл&#= 1086;ва форма^d<= /span>	15/29	19/28	3,5 (1,2, НД)	1,7 (0,4; 3,0)	0,62 (0,31; 1,23)
Скорочення= ;: ДІ – довірчий інтервал; ВБЗ – виживаніст= 100; без захворюван= 085;я; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; n – кількість випадків; НД = – не досягнуто. ^a ВР на основі моделі пропорційн= 086;го ризику Кокс&#= 1072;. ^bT3 Середня: T3, N0 або NX, M0, будь-яка оцінка ступеня зло&#= 1103;кісності за Фурманом, функціонал= 100;ний статус за ECOG 0 а&= #1073;о T3, N0 або NX, M0, оцінка ступеня злоякіснос= 090;і за Фурманом&n= bsp;1, функціонал= 100;ний статус за ECOG > 1. ^cT3 Висока: T3, N0 або = NX, M0, оцінка ступеня злоякіснос= 090;і за Фурманом <= u>> 2, функціонал= 100;ний статус за ECOG > 1. ^dT4/Вузл&= #1086;ва форма: T4, N0 або NX, M0, будь-яка оцінка ступ&#= 1077;ня злоякіснос= 090;і за Фурманом, будь-який фу&= #1085;кціональни= ;й статус за ECOG або будь-який T, N1-2, M0, будь-яка оцінка ступеня злоякіснос= 090;і за Фурманом, будь-який функціонал= 100;ний статус за ECOG.

&#= 1058;аблиця 7. Рекомендов= 072;не зниження дози препар&#= 1072;ту Сутент k= 4; разі виникнення побічних ре&#= 1072;кцій
&#= 1055;оказання	ГІСП	НКК	НППЗ
Прогре= суюча НКК	Ад’юва= нтна терапія НКК
&#= 1055;ерше зниження дози	37,5 мг оди&= #1085; раз на добу	37,5 мг оди&= #1085; раз на добу	37,5 мг оди&= #1085; раз на добу	25 мг оди= 085; раз на добу
Друг = 77; зниження дози	25 мг оди= 085; раз на добу	25 мг оди= 085; раз на добу	НЗ	НЗ

= Табл = 80;ця 8. Ре&= #1082;омендовані модифікаці= 111; дозування препарату С&#= 1091;тент в разі виник&= #1085;ення побічних реакцій
Побічн= а реакція	Тяжкіс= ть	Модифі= кації дозування препарату С&#= 1091;тент
Гепато= токсичністn= 0; (див. розділ «= ;Особливост= 10; застосуван= 085;я»)	i= 7;тупінь 3	&midd= ot; &nbs= p; Перер&= #1074;ати до полегшен&#= 1085;я до ступеня 0= –1 або вихідного рівня. &midd= ot; &nbs= p; Відно&= #1074;ити застосуван= 085;я у зниженій дозі. &midd= ot; &nbs= p; Остат&= #1086;чно припинити застосуван= 085;я при рецидив&#= 1110; ступеня 3.
i= 7;тупінь 4	= &midd= ot; &nbs= p; Остат&= #1086;чно припинити застосуван= 085;я.
i= 7;ерцево-суди&#= 1085;ні захворюван= 085;я (див. ро = 79;діл «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)	Бе&#= 1079;симптомна кардіоміоп= 072;тія (фракція вик&= #1080;ду лівого шлуночка більше ніж на 20&n= bsp;%, але менше ніж на = 50 % нижча від вихідного рівня або нижча від нижньої межі норми, якщо дані про вихідний рі&#= 1074;ень відсутні)	&midd= ot; &nbs= p; Перер&= #1074;ати до полегшен&#= 1085;ядо ступеня 0–1 або вихідного рівня. &midd= ot; &nbs= p; Відно&= #1074;ити застосуван= 085;я у зниженій дозі. =
Застійна серцева недостатні= 089;ть (ЗСН) з клініч= ;ними проявами	= &midd= ot; &nbs= p; Остат&= #1086;чно припинити застосуван= 085;я.=
Артері= альна гіпертензі= 103; (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)	i= 7;тупінь 3	&midd= ot; &nbs= p; Перер&= #1074;ати до полегшен&#= 1085;я до ступеня 0= –1 або вихідного рівня. &midd= ot; &nbs= p; Відно&= #1074;ити застосуван= 085;я у зниженій дозі.
i= 7;тупінь 4	· &nbs= p; Остаточно припинити застосуван= 085;я.
Випадк= и кровотечі (д&= #1080;в. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)	i= 7;тупеня 3 або 4	&midd= ot; &nbs= p; Перер&= #1074;ати до полегшен&#= 1085;я до ступеня 0= –1 або вихідного рівня. &midd= ot; &nbs= p; Відно&= #1074;ити застосуван= 085;я у зниженій дозі або при&= #1087;инити застосуван= 085;я, залежно від &= #1090;яжкості та стійкості побічної реакції.
Тромбо= тична мікроангіо= 087;атія (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)	h= 1;удь-якого ступеня	= &midd= ot; &nbs= p; Остат&= #1086;чно припинити застосуван= 085;я.=
Протеї= нурія або нефротични= 081; синдром (див.= розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)	Від 3 грамів білка в сечі = протягом 24 годин за відсутност= 110; нефротично= 075;о синдрому	&midd= ot; &nbs= p; Перер&= #1074;ати до полегшен&#= 1085;я до ступеня 0= –1 або вихідного рівня. &midd= ot; &nbs= p; Відно&= #1074;ити застосуван= 085;я у зниженій дозі.
Нефротичн = 80;й синдром або <= /span>реци = 76;иви протеїнурі= 111; – від 3 грамів білка в сечі = протягом 24 годин, нез= важаючи на зниження дози	= &midd= ot; &nbs= p; Остат&= #1086;чно припинити застосуван= 085;я.=
Дерм = 72;тологічна токсичніст= 100;. Мультиформ= 085;а еритема (EM), синдром Стівенса –Д&#= 1078;онсона (SJS), токсичний епідермаль= 085;ий некроліз (TEN), некротични= 081; фасциїт (див.= розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)	h= 1;удь-якого ступеня	= &midd= ot; &nbs= p; Остат&= #1086;чно припинити застосуван= 085;я.=
i= 7;индром зворотної задньої лейкоенцеф= 072;лопатії (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)	h= 1;удь-якого ступеня	= &midd= ot; &nbs= p; Остат&= #1086;чно припинити застосуван= 085;я.
i= 4;стеонекроз щелепи (див. р= ;озділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)	h= 1;удь-якого ступеня	&midd= ot; &nbs= p; Безпе&= #1082;а відновленн= 103; застосуван= 085;я препарату С&#= 1091;тент після загоє&#= 1085;ня остеонекро= 079;у не встановлен= 072;. &midd= ot; &nbs= p; Відно&= #1074;ити застосуван= 085;я у зниженій дозі або припинити застосуван= 085;я, залежно від тяжкості та стійкості побічної реакції.
i= 5;огіршення загоєння ран (див. розд= ;іл «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)	h= 1;удь-якого ступеня	&midd= ot; &nbs= p; Безпе&= #1082;а відновленн= 103; застосуван= 085;я препарату С&#= 1091;тент після відновленн= 103; загоєння ран не встановлен= 072;. &midd= ot; &nbs= p; Відно&= #1074;ити застосуван= 085;я у зниженій дозі або припинити застосуван= 085;я, залежно від тяжкості та стійкості побічної реакції.